Nghiên cứu bào chế viên nén paracetamol và iburofen giải phóng nhanh

Một số khái niệm về thuốc viên giải phóng dược chất nhanh Dạng thuốc viên phân liều rắn rất được ưu chuộng do có nhiều ưu điểm trong việc sử dụng cũng như trong sản xuất.. Phương pháp bà

KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược sĩ KHOÁ 2001-2006

Người hướng dẫn : (ìlgẦiụẪÊt (Văti JẼOềtjg,

a>S^ M fĐ ìn kQ fiíu tg

Noi thực hiện : Bộ môn bào chế

Trường ĐH Dược Hà Nội Thời gian thực hiện : 8/2005 - 5/2006

HÀ NỘI, 5-2006

Em xin bày tỏ lòng kỉnh trọng và biết ơn sâu sắc tới:

PGS TS Nguyễn Văn Long

Người thầy đà tận tình hướng dẫn và giúp đd em trong suốt quá trình học tập và thực hiện đề tài.

Em xin chân thành cảm ơn DS Lê Đình Quang đã chỉ bảo và

động viên khích lệ em hoàn thành đề tài này.

Em xin cảm ơn ban giám hiệu trường Đại học Dược Hà Nội cùng toàn thể các thầy cô và các KTV của bộ môn bào chế đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho em trong suốt quá trình học tập tại bộ môn.

Em xin cảm ơn gia đình, những người thân và bạn bè đã động viên khích lệ và tạo mọi điều kiện để em học tập và hoàn thành đề tài.

HÀ NỘI, ngày 25/05/2005

Sinh viên

HÒ THỊ QỊỊỲNH HOA

NLĐTĐ : Nguyên liệu được tác động

NSAIDs : Non steroidal anti inflammatory drugs

MỤC LỤC

Trang

Đặt vấn đề 1

Phần 1: Tổng quan 2

1.1 Thuốc viên nén giải phóng dược chất nhanh 2

1.1.1 Một số khái niệm về thuốc viên giải phóng dược chất nhanh 2

1.1.2 Phưoỉng pháp bào chế viên nén giải phóng dược chất nhanh 2

1.2 Paracetamol và ibuprofen 8

1.2.1 Paracetamol 8

1.2.2 Ibuprofen 9

1.2.3 ư u điểm chế phẩm phối hợp paracetamol và ibuprofen trong viên nén giải phóng nhanh 11

1.3 M ột số nghiên cứu gần đây về paracetamol và ibuprofen 12

1.3.1 Paracetamol 12

1.3.2 Ibuprofen 13

1.3.3 Hỗn hợp paracetamol và ibuprofen 15

Phần 2: Thực nghiệm và kết q u ả 16

2.1 Nguyên vật liệu, thiết bị và phương pháp nghiên cứu 16

2.1.1 Nguyên vật liệu và thiết b ị 16

2.1.2 Phương pháp nghiên cứu 17

2.2 Kết quả nghiên cứu và nhận x é t 22

2.2.1 Khảo sát mối tưcmg quan giữa mật độ quang và nồng độ dung dịch 22 2.2.2 Khảo sát ảnh hưởng của tá dược tới khả năng hoà tan paracetamol và ibuprofen 24

2.2.3 Kết quả tính hiệu su ấ t 24

2.2.4 Nghiên cứu bào chế viên nén chứa hỗn hợp paracetamol và ibuprofen giải phóng nhanh 34

Kết luận và đề xu ất 41 Tài liệu tham khảo

ĐẬT VẤN ĐỂ •

Hiện nay, nhóm thuốc giảm đau chống viêm phi Steroid (NSAIDs) có nhu cầu sử dụng rất lớn Không chỉ là nhóm thuốc điều trị chúứi trong các bệnh viêm xưofng khớp mà NSAIDs còn được dùng để giảm các cơn đau nói chung từ nhẹ đến vừa Ibuprofen được xem là thuốc có hiệu quả điều trị tốt nhất trong nhóm thuốc NSAIDs [3] Tuy nhiên, cũng như các thuốc NSAIDs khác, khi dùng đơn độc và lâu dài, ibuprofen gây nhiều nguy cơ do tác dụng không mong muốn

Bên cạnh đó, paracetamol cũng được dùng rộng rãi làm thuốc hạ sốt, giảm đau bởi tác dụng hạ sốt mạnh (tưcmg đương aspirin) và rất ít gây tác dụng không mong muốn Tuy nhiên, tác dụng giảm đau của paracetamol kém hơn ibuprofen [3]

Việc phối hợp ibuprofen và paracetamol trong một dạng thuốc cho phép giảm liều mỗi chất, nhờ đó làm giảm tác dụng không mong muốn Đồng thời, do tính hiệp đồng tác dụng, vì vậy hiệu quả làm giảm đau, hạ sốt của chế phẩm tăng lên Tuy nhiên, do độ tan trong nước của 2 chất kém nên mức độ và tốc độ hoà tan cũng như tốc độ hấp thu thấp Hơn nữa, qua khảo sát thực tế chúng tôi nhận thấy: các chế phẩm chứa ibuprofen và paracetamol đang lưu hành hiện nay ngoài Alaxan, đa số có độ hoà tan thấp, vì vậy chưa đáp ứng được yêu cầu điều trị

Từ thực tế đó, chúng tôi đặt vấn đề "Nghiên cứu bào chế viên nén chứa paracetamol và ibuprofen giải phóng nhanh" với 2 mục tiêu:

ộ Cải thiện tốc độ và mức độ hoà tan paracetamol và ibuprofen nguyên liệu

ộ Bào chế viên nén chứa hỗn hợp paracetamol và ibuprofen giải phóng nhanh

Phần 1

TỔNG QUAM

1.1 THUỐC VIÊN GIẢI PHÓNG Dược CHÂT NHANH

1.1.1 Một số khái niệm về thuốc viên giải phóng dược chất nhanh

Dạng thuốc viên phân liều rắn rất được ưu chuộng do có nhiều ưu điểm trong việc sử dụng cũng như trong sản xuất Tuy nhiên, sinh khả dụng của thuốc viên thường kém ổn định do phải chịu tác động của nhiều yếu tố trong quá trình sản xuất (tạo hạt, dập viên, sự tác động của rất nhiều loại tá dược ) và ảnh hưởng của các yếu tố sinh lý (men tiêu hoá, pH, thức ăn ) Việc tạo ra viên giải phóng nhanh đã giải quyết được nhiều trở ngại lớn của dạng bào chế này trong đó đặc biệt là sinh khả dụng tăng lên rất nhiều so với dạng quy ước

Phương pháp bào chế thuốc viên giải phóng dược chất nhanh được các tác giả đề cập đến trên 2 khía cạnh: giảm thời gian rã và tăng tốc độ cũng như mức

độ hoà tan dược chất Khái niệm viên rã nhanh hay hoà tan nhanh được Allen định nghĩa là “viên đặt trong miệng và rã trong vòng 10-60 giây” Theo tác giả, viên rã nhanh trong miệng cũng đồng thời là viên hoà tan nhanh nên có thể đồng nhất 2 cách gọi viên rã nhanh hay viên hoà tan nhanh [28] Một số tác giả khác, khi nghiên cứu làm giảm thời gian rã của viên nhưng không hoặc ít tác động đến

độ tan của dược chất thì gọi viên rã nhanh là viên phân tán nhanh [4], khi tác động để làm tăng tốc độ giải phóng dược chất gọi là viên giải phóng nhanh

1.1.2 Phương pháp bào chê

l.ĩ.2 1 Phương pháp bào chế viên nén rã nhanh

Mục đích chế tạo viên nén rã nhanh trước hết để đẩy nhanh quá trình giải phóng của dược chất, từ đó tăng sinh khả dụng của thuốc Tuy nhiên việc chế tạo viên nén rã nhanh còn được ứng dụng làm viên rã nhanh trong miệng Loại viên này khi đưa vào miệng sẽ bị rã/hoà tan bởi nước bọt Sau đó có thể nuốt mà không cần nước, đáp ứng được nhu cầu của một số đối tượng Đặc biệt là người già, trẻ em, những người gặp khó khăn khi nuốt hay đơn giản là do thị hiếu của người tiêu dùng

Đối với viên rã trong miệng việc áp dụng thiết bị thử độ rã truyền thống sẽ kém chúih xác do không mô phỏng được cấu trúc in vivo của khoang miệng cũng như các điều kiện khác (thể tích nước bọt, cách thấm nước bọt vào viên ) Một

số nhà nghiên cứu đã xây dựng một mô hình mới về thử độ rã của viên nén rã trong miệng, cho phép mô phỏng điều kiện in vivo và đã tiến hành thực nghiệm

so sánh kết quả thử độ rã với thiết bị thử độ rã truyền thống và in vivo Kết quả cho thấy: phưcíng pháp thử mới có mối tương quan rất gần với điều kiện in vivo Trong khi đó phương pháp truyền thống cho kết quả không ổn định so với in vivo Với thiết bị mới này đã góp phần vào việc phát triển dạng viên nén rã nhanh đặc biệt là viên rã trong miệng [17],[39]

Để tạo ra viên rã nhanh có 2 phương pháp được sử dụng phổ biến hiện nay là: sử dụng các tá dược siêu rã và sử dụng hệ tạo bọt hoặc tá dược sủi bọt trong dạ dày

> Sử dụng các tá dược siêu rã

Trong bào chế truyền thống, việc thiết lập công thức của viên nén, tinh bột được xem là một thành phần không thể thiếu trong vai trò là tá dược rã Tuy nhiên, đối với thuốc viên giải phóng dược chất nhanh, chỉ sử dụng tinh bột sẽ không thể đạt được yêu cầu về thời gian rã Trong những năm gần đây, tá dược siêu rã đã xuất hiện và đang rất được ưa chuộng Gọi là tá dược siêu rã vì chúng được dùng với lượng thấp hofn nhiều so với tinh bột nhưng vẫn đạt được hiệu quả

rã rất tốt Đồng thời với lượng thấp của nhóm tá dược siêu rã này trong công thức

sẽ không làm ảnh hưởng đến độ trơn chảy cũng như khả năng chịu nén của khối bột dập viên [25]

Dựa vào cấu trúc hoá học, có thể chia tá dược siêu rã thành 3 nhóm:

- Tinh bột biến tính (Sodium Starch Glycolate-SSG), tên thương mại: Primojel, Explotab được điều chế bởi sự liên kết chéo và carboxymetyl hoá tinh bột Tiểu phân SSG có dạng hình cầu nên có khả năng trơn chảy rất tốt Đặc biệt khả nặng trưong nở trong nước của SSG rất mạnh, khoảng 300 lần SSG được ứng dụng trong kĩ thuật dập thẳng và xát hạt ướt [7], [25] Tuy nhiên khi tạo hạt ướt

và dập viên, khả năng hút nước và trương nở của SSG bị giảm đi [36]

- Cellulose biến tính (natri croscarmellose), tên thương mại: Primellose, Ac- Di-Sol ), là natri carboxymethyl cellulose được liên kết chéo.

Natri croscarmelose có nhiều điểm khác với SSG, đó là khả năng tan tốt trong nước, cấu trúc dạng sợi xoắn làm cho khả năng trơn chảy kém và cơ chế gây rã là

do khả năng hút nước mạnh và xâm nhập nước rất nhanh xuyên qua cấu trúc sợi của natri croscarmelose tạo ra rất nhiều vi mao quản, từ đó viên bị rã ra

Natri croscarmelose được ứng dụng trong kĩ thuật xát hạt ướt và dập thẳng, khả năng hút nước của natri croscarmelose không bị ảnh hưcmg bởi sự tạo hạt trong xát hạt ướt cũng như dập viên Tuy nhiên để cải thiện túih chất trơn chảy, cần xay nghiền natri croscarmelose ở nhiệt độ thấp để làm ngắn hơn các sợi polymer [7], [25], [36]

- Cross-linked polyvinyl pyrolidon (crosspovidon), tên thương mại: Polyplasdone XL, Kollidon CL : là liên kết chéo của các monomer N-vinyl-2- pyrolidon tạo thành các tiểu phân hình cầu có độ xốp cao chịu nén rất tốt và có khả năng trương nở mạnh Tuy nhiên khả năng trương nở của crosspovidon bị ảnh hưởng bởi kĩ thuật xát hạt Đối với xát hạt khô, sau khi dập viên, khả năng hút nước của viên chứa crosspovidon không thay đổi, nếu xát hạt ướt và dập viên khả năng hút nước bị giảm, dẫn tới giảm số lượng các vi mao quản, khả năng cải thiện độ rã viên giảm [7], [25], [36]

Ngoài 3 loại tá dược siêu rã trên, acid poly acrylic ở dạng vi tiểu phân thân nước siêu xốp (supperporous hydrogel microparticles-PSHM) cũng được xem là một loại tá dược siêu rã PSHM được tạo thành do liên kết chéo của natri acrylat với poly ethylene glycol diacrylat

Shicheng Yang đã nghiên cứu chế tạo và ứng dụng PSHM làm tá dược rã của viên nén chứa ketoprofen-một loại dược chất kém chịu nén và ít tan Kết quả cho thấy: PSHM có cấu trúc rất xốp, trương nở mạnh trong nước (300 lần) Khi đưa vào công thức viên nén rất dễ tạo hạt, viên có khả năng chịu nén cao,

thời gian rã giảm đáng kể [45]

Một số tác giả chứng minh rằng: khi sử dụng glycin, PEG-6-stearat, dạng vô định hình của một số đường như erythritol, manitol, xylitol, sucrose làm tá dược đã cải thiện độ rã rất tốt [16], [19], [33], [34], [49].

> Sử dụng hệ sủi bọt

Trong viên nén, hệ sủi bọt được xem là tá dược rã của viên làm cho viên rã nhanh trong vòng 5 phút Tá dược sủi bọt gồm có một thành phần acid (acid, anhydride, muối acid ) và một muối kiếm (muối natri, kali carbonat và bicarbonat ) Trong môi trường nước, hai thành phần này tham gia phản ứng hoá học, giải phóng CO2 phá vỡ cấu trúc viên

ư u điểm của viên sủi bọt là giải phóng dược chất nhanh, giảm kích ứng đối với một số dược chất và sinh khả dụng cao Tuy nhiên, viên sủi bọt gây khó khăn

và tốn kém trong quá trình bào chế và bảo quản do phải đảm bảo độ ẩm rất thấp trong tất cả các khâu Để khắc phục điều này, trong những năm gần đây các nhà nghiên cứu đã tìm ra một giải pháp: bỏ thành phần acid trong công thức viên sủi bọt Như thế sau khi viên nén được uống, acid dịch vị sẽ đóng vai trò là thành phần acid của hệ sủi bọt của viên Trên thị trường thế giới đã có một số chế phẩm đầu tiên của dạng bào chế này như Panadol Actiafast, Panadol zapp với dược chất

là paracetamol [6]

1.1.2.2 Phương pháp cải thiện độ tan của dược chất

Quá trình hoà tan dược chất là một bước quan trọng trong quá trình hấp thu dược chất Điều này đặc biệt đúng cho các loại dược chất ít tan Trong các nghiên cứu gần đây, các tác giả đã đưa ra một số phương pháp mới để cải thiện độ tan của dược chất Trong đó hệ phân tán rắn và hệ rắn lỏng được đặc biệt quan tâm

❖ Hệ phán tán rắn

Hệ phân tán rắn là một hỗn hợp đồng nhất ở thể rắn trong đó dược chất được phân tán trong chất mang hoặc cốt trơ về mặt vật lý [1]

Cơ chế làm tăng độ hoà tan của dược chất từ hệ phân tán rắn [5].

- Thay đổi trạng thái kết tinh của dược chất hoặc chuyển từ dạng kết tinh sang dạng vô định hình có khả năng hoà tan dược chất tốt hơn

- Giảm kích thước của tiểu phân dược chất.

- Tăng mức độ thấm môi trường hoà tan của dược chất do có mặt chất mang thân nước, đặc biệt là khi hệ chất mang có chất diện hoạt

- Làm giảm năng lượng của sự hoà tan

- Tạo phức dễ tan

^ Ph ương pháp điều chế hệ phân tán rắn

- Phương pháp đun chảy [13], [50]

- Phương pháp dung môi

Phương pháp dung môi được áp dụng khi tìm được một dung môi chung cho dược chất và chất mang Dược chất và chất mang được hoà tan trong một lượng tối thiểu dung môi, sau khi loại dung môi sẽ thu được đồng kết tủa của dược chất

và chất mang Nghiền và rây lấy các hạt có kích thước nhất định [10], [48]

Với phương pháp này khi sử dụng cyclodextrin làm chất mang đối với một

số dược chất làm cải thiện mức độ và tốc độ hoà tan rất tốt [29]

- Phương pháp nghiền [5]

❖ Tạo hạt rắn lỏng

Khái niệm hạt rắn lỏng được Spừeas mô tả: là dạng bột thuốc được tạo ra bằng cách trộn dược chất với tá dược lỏng tạo thành dung dịch hoặc hỗn dịch, thêm tá dược phù hợp để tạo thành khối bột khô không dúih, có khả năng trơn chảy tốt và chịu nén Viên nén “ rắn lỏng” là viên được chế từ hạt “rắn lỏng” [43]

Tá dược lỏng thường dùng cho phương pháp tạo hạt rắn lỏng là các dung môi thân nước như PG, PEG 300 [11],[44]

Hạt rắn lỏng được chế từ hỗn dịch làm tăng độ tan của dựơc chất bằng cách hoà tan một phần dược chất, phần dược chất không tan còn lại ở trạng thái hỗn dịch tạo ra các tiểu phân có kích thước rất mịn được bao bọc bởi tá dược lỏng nên dược chất không còn ở trạng thái kết tụ mà tách rời nhau Vì vậy, diện tích tiếp xúc của dược chất với môi trường hoà tan được tăng lên rất nhiều Đồng thời, dưới tác động của tá dược lỏng, bề mặt tiểu phân dược chất trở nên thân nước hơn, do đó dược chất trở nên dễ tan hơn

Đối với viên nén rắn lỏng được chế từ dung dịch của dược chất với tá dược lỏng, dược chất đã được hoà tan hoàn toàn trong tá dược lỏng thân nước nên sẽ được hấp thu ngay sau khi viên rã.

Ngoài ra, một số phương pháp khác như đông khô, đông tụ, thăng hoa cũng cải thiện được độ hoà tan các dược chất ít tan và được ứng dụng trong kĩ thuật bào chế các dạng thuốc

♦> Phương pháp đông khô

Đông khô là kĩ thuật làm khô do sự thăng hoa nước đá của các dung dịch

ở nhiệt độ thấp và áp suất giảm Sản phẩm đông khô thường xốp, thân nước và rất háo nước nên dễ hoà tan nhanh, đặc biệt khi ứng dụng kĩ thuật này cho các dược chất ít tan như hydroclorothiazid, ketoprofen vào dạng viên nén đã thu được viên nén rã nhanh, hoà tan nhanh nhờ đó sinh khả dụng được cải thiện rõ rệt [41], [40]

Để chế tạo viên nén xốp, hòa tan nhanh nhưng vẫn đảm bảo các tính chất cơ

lý khác như độ cứng, độ mài mòn người ta đã nghiên cứu ứng dụng kĩ thuật thăng hoa Trong phương pháp này, tá dược thăng hoa được thêm vào công thức dập viên Khi tá dược thăng hoa sẽ tạo ra cấu trúc xốp cho viên, do đó làm viên rã nhanh [1], [10]

Tên khác: Acetaminophen [30].

■ Tính chất vật lý

Paracetamol là bột kết tinh màu trắng, không màu, vị hơi đắng, nóng chảy ở

167° c đến 172° c Dung dịch bão hoà của paracetamol có pH trong khoảng 5,3

và 6,8 [47]

Paracetamol được xếp vào nhóm ni trong hệ phân loại sinh dược học, có túứi thấm kém nhưng độ tan tốt [31] Một gam paracetamol có thể tan trong 70 ml nước lạnh, 20 ml nước nóng, 7 ml ethanol, 13 ml aceton, 40 ml glycerin và 9 ml propylen glycol Paracetamol cũng tan được trong methanol, dimethylformamid, ethyl acetat và dung dịch kiềm nhưng rất ít tan trong ether và cloroform [47].Paracetamol kết tinh ở nhiều dạng nhưng chủ yếu là dạng lăng trụ và bản mỏng [30] Các dạng kết tinh khác nhau có đặc túih cơ lý khác nhau Trong đó, dạng bản mỏng có độ biến dạng đàn hồi cao hcfn so với dạng lăng trụ, vì vậy sẽ ít chịu nén hcfn trong quá trình dập viên và dễ vỡ thành mảnh hơn [6]

■ Tính chất hoá học và độ ổn định

Paracetamol thể hiện túih chất hoá học chủ yếu qua nhóm hydroxyd phenol (tứih acid yếu: tác dụng vói hydroxyd kim loại kiềm tạo muối phenolat, phản ứng với Fe^^) Ngoài ra, paracetamol còn thể hiện tích chất đặc trưng của nhóm chức amid là phản ứng thuỷ phân Vì vậy, paracetamol bền trong môi trường trung túih

nhưng dễ bị thuỷ phân bởi cả hai xúc tác acid và base, tạo sản phẩm 4- aminophenol có màu hồng Chất này dễ bị oxy hoá tạo thành p- benzoquinoneimin màu nâu [2 1].

Độ ổn định của paracemol chủ yếu liên quan đến phản ứng thuỷ phân xảy ra với tác nhân acid hoặc kiềm Tốc độ thuỷ phân paracetamol phụ thuộc vào pH, trong khoảng từ 5-7 phản ứng này xảy ra thấp nhất Ngoài ra, ánh sáng, nhiệt độ cao (>45*^) và các các chất oxy hoá cũng là tác nhân thúc đẩy phản ứng thuỷ phân của paracetamol [2 1]

■ Cơ chế tác dụng và tác dụng không mong muốn

Paracetamol có tác dụng giảm đau, hạ sốt, không có tác dụng chống viêm

Cơ chế giảm đau, hạ sốt là do ức chế tổng hợp các prostaglandin trên hệ thần kinh trung ương Thời gian bán thải của paracetamol là 1-3 h

Paracetamol có ít tác dụng không mong muốn Khi dùng ở liều cao-trên

10 g đối với người lớn, paracetamol có thể gây hoại tử gan và ống thận [3]

Hoặc : a-methyl-4 (2-methylpropyl) benzen acetic [30]

nhưng rất dễ tan trong các dung môi hữu cơ Một gam ibuprofen có thể tan trong 1,5 ml ethanol, 2 ml ether, 1 ml cloroform, 1,5 ml aceton và 2,5 ml propylen glycol Ibuprofen có thể tan tự do trong dicloromethan Ngoài ra, do bản chất là một acid yếu, ibuprofen có thể tan trong dung dịch hydroxyd kiềm và carbonat kiềm [47].

Cũng như paracetamol, ibuprofen cũng có nhiều dạng kết tinh Theo một nghiên cứu về ảnh hưởng của điều kiện kết tinh lên độ tan của ibuprofen cho thấy ibuprofen tạo ra bằng cách kết tinh lại trong ethanol có độ tan cao hơn hẳn so với trong cloroform và các tinh thể thu được bằng cách đun chảy sau đó để kết tinh ở nhiệt độ phòng [35]

■ Tính chất hoá học

Tính chất hoá học chủ yếu của ibuprofen là tính acid yếu (pKa=5,3): phản ứng với dung dịch kiềm tạo muối dễ tan Trong khoảng pH từ 5,0 đến 7,4 phản ứng này tăng khi pH tăng Độ tan của ibuprofen cao nhất ở pH=7,4, nhưng tính thấm của ibuprofen tốt nhất ở pH=6,8 [23]

■ Độ ổn định

Farmer đã tiến hành thử nghiệm lão hoá cấp tốc một số chế phẩm thuốc chứa ibuprofen kết quả cho thấy: trong hầu hết các trường hợp, ibuprofen đều bị phân huỷ dưới ảnh hưởng của các tác nhân: acid, base, oxy hoá, nhiệt độ, ánh sáng nhân tạo và ánh sáng mặt trời trong 12 tháng và 36 tháng Riêng với tác nhân làacid, ibuprofen dạng thuốc bột không bị phân huỷ Ánh sáng mặt trời làm tăng tốc độ phân huỷ dược chất nhiều nhất [42]

Ngoài ra trong điều kiện không có oxy, ibuprofen có thể bền vững ở 105°- 110” trong ít nhất 4 ngày [47]

■ Cơ chế tác dụng và tác dụng không mong muốn

Ibuprofen có tác dụng chống viêm, giảm đau, hạ sốt tốt Cơ chế giảm đau, hạ sốt tương tự paracetamol

So với các thuốc trong nhóm NSAIDs, ibuprofen được xem là thuốc có tính

an toàn cao Tác dụng không mong muốn của ibuprofen thường gặp là mẫn cảm, kích ứng dạ dày và tăng thòi gian chảy máu [3]

■ Dạng bào ch ế

Dạng bào chế phổ biến của ibuprofen là viên nén, bên cạnh đó còn có thuốc tiêm, viên sủi Gần đây, viên nén phối hợp với paracetamol đang rất phát triển với nhiều biệt dược Alaxan, Dibulaxan, Lopenca

1.2.3 ưu điểm ch ế phẩm phối hợp paracetamol và ibuprofen trong viên nén giải phóng nhanh

^ Vê hiệu quả điều trị

Với cơ chế làm giảm đau hạ sốt giống nhau, sự phối hợp của paracetamol và ibuprofen cho kết quả tác động cùng chiều, nhờ đó thuốc có tác dụng giảm đau

hạ sốt nhanh Mặt khác, ibuprofen là một chất chống viêm mạnh, vì vậy sự kết hợp sẽ có kết quả điều trị hạ sốt, giảm đau và chống viêm tốt hơn dùng riêng 1 dược chất [8]

Khi sử dụng đơn lẻ, ibuprofen chỉ có chỉ định làm giảm đau nhẹ và vừa trong các bệnh: thống kinh, nhức đầu, đau răng Nhưng khi phối hợp với paracetamol, chế phẩm này có chỉ định rất rộng: giảm đau chống viêm trong các trường hợp

cơ khớp đau do chấn thương, thấp khớp, viêm thần kinh như: đau lưng, vẹo cổ, bong gân, căng cơ quá mức, gẫy xương, trật khớp, đau sau phẫu thuật điều trị cảm sốt, nhức đầu, đau răng, đau bong kinh, đau nhức cơ quan vận động [8]

^ Về liều dùng

Liều thông thường cho người lớn của paracetamol là 500 mg và ibuprofen là

400 mg [3] Tuy nhiên, do có cơ chế và tác dụng cùng chiều nên khi dùng phối hợp, chỉ cần liều tối thiểu gây được tác dụng dược lý của mỗi dược chất: 325 mg đối với paracetamol và 200 mg với ibuprofen

V ề tác dụng không mong muốn

Tác dụng phụ của paracetamol và ibuprofen đều phụ thuộc vào liều Việc dùng liều tối thiểu của cả 2 dược chất này đã làm cho chế phẩm gồm 2 thành phần có mức độ và tẩn suất gặp các tác dụng không mong muốn rất thấp [59].Trong 2 giờ đầu sau khi dùng thuốc, lượng ibuprofen trong huyết tương tăng, hiệu quả giảm đau tăng Tuy nhiên, ibuprofen thực tế không tan trong nước, dạng muối natri tan nhưng dễ phân huỷ và đắt Bên cạnh đó, paracetamol cũng ít

tan trong nước Vì vậy, để đáp ứng được yêu cầu điều trị, cần phải tạo ra chế phẩm giải phóng nhanh chứa 2 dược chất paracetamol và ibuprofen [1].

Kunle Dare đã nghiên cứu ảnh hưởng của tinh bột lấy từ hạt của cây đậu chiều (Cajanus cajan M Fabaceae) và tinh bột lấy từ quả xanh của cây chuối (Musa paradisiacal L Musaceae) đối với khả năng chịu nén, rã của viên nén paracetamol Kết quả cho thấy, tinh bột đậu có khả năng bào chế được viên nén với độ cứng cao và độ giòn thấp, thích hợp cho chế phẩm viên nén cần độ cứng nhưng kích thước mỏng Trong khi đó, tinh bột chuối thích hợp với loại viên nén cần rã nhanh, do loại tinh bột này có thể làm giảm thời gian rã đáng kể [24]

Để tạo ra viên nén paracetamol đạt độ cứng nhưng vẫn rã nhanh và hoà tan nhanh, Takao Mizumoto sử dụng 2 loại đường saccharid, trong đó một loại có khả năng chịu nén tốt nhưng rã chậm như maltose, sorbitol Tá dược này được

sử dụng dưới dạng dung dịch chứa mầm tinh thể để làm tá dược dính Loại thứ hai làm cho viên rã nhanh nhiĩng chịu nén kém như glucose, manitol Với biện pháp sử dụng kết hợp 2 loại tá như trên, tác giả đã bào chế được viên nén paracetamol có khả năng rã nhanh, hút ẩm rất ít và độ cứng không thay đổi trong quá trình bảo quản [46]

Paracetamol là một dược chất ít tan trong nước (1/70), vì thế đã có nhiều nghiên cứu cải thiện độ tan nhằm làm tăng sinh khả dụng Hong Wen trong một nghiên cứu, nhận thấy: giữa paracetamol và polyvinyl pyrolydon (PVP) có tương tác với nhau PVP làm thay đổi bề mặt tinh thể paracetamol và làm cho dược chất trở nên thân nước hơn Vì vậy, độ tan của paracetamol tăng lên đáng kể khi phân tán trong PVP [18]

Một nghiên cứu khác, sử dụng dung dịch PEG-6-stearat làm tá dược dính cho viên nén paracetmol cũng cho kết quả rất tốt Với độ cứng của viên 48 N, thời gian rã đạt 40 giây và dược chất được giải phóng ngay sau khi rã [16].

1.3.2 Ibuprofen

Ibuprofen là một đại diện của nhóm thuốc giảm đau chống viêm phi Steroid

được dùng rộng rãi chủ yếu là do độc tmh thấp và hiệu quả điều trị cao Tuy nhiên, để bào chế được ibuprofen-đáp ứng được yêu cầu điều trị, đang gặp nhiều khó khăn do độ tan của dược chất thấp Chúih vì thế, nghiên cứu về ibuprofen chủ yếu tập trung nhằm cải thiện độ tan và sinh khả dụng

> Chuyển dạng kết tinh

M Gavrilin đã tiến hành so sánh độ tan của nguyên liệu ibuprofen dược dụng với 2 mẫu ibuprofen kết tinh lại từ dung môi cloroform và ethanol và 1 mẫu ibuprofen kết tinh ở nhiệt độ phòng sau khi làm nóng chảy Kết quả cho thấy độ tan giảm dần theo thứ tự: mẫu kết tinh lại từ ethanol, mẫu kết tinh lại từ cloroform, mẫu nguyên liệu và cuối cùng là mẫu kết tinh sau khi làm nóng chảy Qua phân tích nhiệt vi sai cho thấy: đặc túih lý hoá của hệ trong các mẫu khác nhau rõ rệt Ngoài ra, có thể thấy hình dạng và kích thước tinh thể ibuprofen trong hộ phân tán rất khác nhau Kết quả này cho phép kết luận: điều kiện kết tinh có ảnh hưỏỉng đáng kể tới độ tan cũng như đặc tmh lý hoá của ibuprofen Độ tan của ibuprofen tăng lên đáng kể khi kết tinh lại trong ethanol [35]

> Sử dụng các chất diện hoạt

Nhiều công trình nghiên cứu đã chứng minh rằng: chất diện hoạt làm tăng

độ tan và tính thấm, do đó tăng sinh khả dụng của các dược chất ít tan Một tác giả đã nghiên cứu ảnh hưỏng của 3 loại chất diện hoạt anion, cation và không ion hoá tương ứng là dodecyltrimethylamoni bromid, natri dodecyl sulphat, n- dodecyl octa (ethylen oxid) tới độ tan của ibuprofen Kết quả cho thấy, 3 loại chất diện hoạt trên đều làm tăng độ tan của ibuprofen, khả năng làm tăng độ tan cao nhất là chất diện hoạt cation và thấp nhất là chất diện hoạt anion Điều này được giải thích là do các chất diện hoạt tạo thành các mixen kéo các phân tử hoặc tiêu phân dược chất vào môi trương hoà tan, từ đó làm tăng độ hoà tan của

ibuprofen Ngoài ra, chất diện hoạt cation còn tạo được lực hút tĩnh điện với ibuprofen, nhưng chất diện hoạt anion tưofng tác với ibuprofen bằng lực đẩy tĩnh điện [14].

y Tạo thành hỗn hợp ơtecti

Chui Soon Yong đã chế tạo các hỗn hợp ơtecti của ibuprofen với poloxamer

188 và menthol, sau đó thử in vitro và in vivo trên chuột bằng đưòfng uống Kết quả cho thấy: khả năng hoà tan ibuprofen từ hỗn hợp ơtecti tăng lên rõ rệt Trên

in vivo nồng độ thuốc trong huyết tương, C i n a x và AUC của ibuprofen cũng cao hơn hẳn so với nguyên liệu Điều này cho thấy sinh khả dụng của ibuprofen trong hỗn hợp với poloxamer 188 và menthol giải phóng theo đường uống được cải thiện rõ rệt [15]

> Tạo hệ phân tán rắn

Hiện nay hệ phân tán rắn đang rất được quan tâm Với ibuprofen đã có nhiều công trình nghiên cứu về hệ phân tán rắn và cho kết quả tốt Gần đây, một số nhà nghiên cứu đã tiến hành sử dụng cellulose vi tinh thể và crospovidon-2 tá dược rã rất tốt, ít tan trong nước, làm chất mang cho ibuprofen trong hệ phân tán rắn Khi thử độ hoà tan ibuprofen trong hệ phân tán rắn tạo được bằng phương pháp dung môi, đun chảy, hỗn hợp vật lý và nguyên liệu, kết quả cho thấy: mức độ và tốc độ hoà tan ibuprofen trong hệ phân tán rắn cao hcfn hẳn so với hỗn hợp vật lý và nguyên liệu So với kĩ thuật đun chảy kĩ thuật dung môi cho kết quả tốt hofn Với chất mang là crospovidon, tốc độ hoà tan của ibuprofen nhanh hơn khi dùng cellulose vi tinh thể, tuy nhiên mức độ hoà tan dược chất tương tự như nhau [9]

Y Shibata đã chế tạo hệ phân tán rắn của ibuprofen với crospovidon Kết quả cho thấy: so với hỗn hợp vật lý, dược chất trong hệ phân tán rắn có nhiệt độ nóng chảy thấp hofn, khả năng trơn chảy tốt hơn rất nhiều, mức độ và tốc độ hoà tan dược chất cũng được tăng lên đáng kể Tác giả đã ứng dụng hệ phân tán rắn vào dạng viên nén bằng kĩ thuật dập thẳng Kết quả cho thấy: có thể dập viên đạt độ cứng, đồng đều về khối lượng và có khả năng giải phóng dược chất nhanh [51]

> Tạo hỗn dịch siêu mịn

Trong một nghiên cứu gần đây, Korbek đã sử dụng một phương pháp mới để cải thiện tốc độ và mức độ hoà tan của ibuprofen Sau khi phân tán ibuprofen vào nước bằng chất gây thấm thân nước để tạo hỗn dịch, nâng nhiệt độ hỗn dịch này đến nhiệt độ chảy của ibuprofen đồng thời khuấy trộn mạnh để tạo thành nhũ tương Hạ nhiệt độ từ từ đến nhiệt độ phòng, thu được hỗn dịch siêu mịn Tiếp tục

sử dụng hỗn dịch này để chế tạo bột đông khô với poloxamer 188 và tạo hạt với lactose và cellulose vi tinh thể Kết quả cho thấy: dạng thù hình tạo được từ 2 chế phẩm này là vô định hình và tốc độ cũng như mức độ hoà tan tăng lên vượt trội Sau 10 phút, ibuprofen từ bột đông khô giải phóng 70%, từ hạt đạt trên 80%, trong khi từ hỗn hợp bột ibuprofen siêu mịn với poloxamer chỉ được 15% và hệ phân tán rắn của ibuprofen với poloxamer được gần 60% [ 38]

1.3.3 Paracetamol và ibuprofen

Pawar đã sử dụng phương pháp kết tụ đồng thời paracetamol và ibuprofen cùng với một số tá dược bằng phưong pháp dung môi để thu được hệ phân tán rắn Kết quả thử độ hoà tan cho thấy: với hệ tốt nhất, sau 5 phút paracetamol giải phóng gần 90% và ibuprofen giải phóng được 80% Như vậy, phương pháp này rất có triển vọng để cải thiện tốc độ và mức độ hoà tan đồng thời paracetamol và ibuprofen [12]

Nghiên cứu in vitro ảnh hưởng của pH tới khả năng khuếch tán của ibuprofen và paracetamol trong màng nhầy dạ dày, Lance Shaw đã chỉ ra rằng: màng nhầy dạ dày ngăn cản đáng kể mức độ khuếch tán của parcetamol và ibuprofen Thay đổi pH không ảnh hưởng đến khả năng khuếch tán paracetamol nhưng ảnh hưởng đáng kể tới ibuprofen Cụ thể, khi pH dạ dày tăng, mức độ khuếch tán của ibuprofen tăng Kết quả này đã khẳng định rằng:

sử dụng các tá dược có tính kiềm đề bào chế thuốc đường uống cho ibuprofen

là có cơ sở [26], [27]

Phần 2 THỰC NGHIỆM VÀ KÊT QUẢ

2.1 NGUYÊN VẬT LIỆU, THIÊT BỊ VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u

2.1.1 Nguyên vật liệu và thiết bị

2.1.1.1 Hoá chất và dung môi

2.I.I.2 Thiết bị

• Hệ thống sắc kí lỏng hiệu năng cao Thermo Finigan

• Máy thử độ hoà tan Vankel

• Máy đo quang phổ UV-VIS HEHOS GAMMA

• Máy thửđộrãERW EKA G m bH

• Máy thử độ cứng và đường kính viên ERWEKA TBH 200

• Cân xác định độ ẩm nhanh Satorius MA 30

• Máy dập viên tâm sai Trung Quốc

• Cân phân tích BP-121 s Satorius

• Cân kĩ thuật, tủ sấy

• Máy siêu âm LC 60H

• Máy khuấy T-Line model 101- Talboys

• Máy đo độ mài mòn-độ bở PTF E 20 Pharmatest

2.1.2 Phương pháp nghiên cứu

2.1.2.1 Tác động khả năng hoà tan paracetamol và ibuprofen nguyên liệu

Để cải thiện độ tan của ibuprofen và paracetamol, chúng tôi tiến hành điều

chế các mẫu nguyên liệu được tác động (NLĐTĐ) bằng 2 phương pháp: phân tán

dược chất trong propylen glycol (PG) [11] và kết tinh lại dược chất với một số tá

dược [12]

Mỗi mẫu làm tương ứng với 100 viên nén trong đó mỗi viên chứa 325 mg

paracetamol và 200 mg ibuprofen

Các mẫu NLĐTD cải thiện tốt độ hoà tan dược chất được sử dụng để bào chế

viên nén chứa 2 thành phần paracetamol và ibuprofen

a) Phân tán dược chất trong propylen glycol

Dược chất - paracetamol hoặc ibuprofen được phân tán đều trong PG theo các

tỷ lệ khác nhau sau đó sấy ở 45°c đến hàm ẩm khoảng 5-7 %

- Dung dịch B: Cho 32,5 g paracetamol vào 160 ml ethanol 96 % Khuấy với tốc độ 800 vòng/phút ở nhiệt độ 40°c cho tan hết rồi đổ từ từ dung dịch A vào Tiếp tục khuấy và bốc hơi dung môi đến khi thể tích dung dịch còn 100 ml, làm lạnh ở 5°c đến kết tinh hết Lọc qua phễu lọc Büchner, thu lấy phần rắn, để khồ ở nhiệt độ phòng trong 24 h.

❖ Với ibuprofen

- Dung dịch A: Tiến hành như dung dịch A đối với paracetamol

- Dung dịch B: Cho 20 g ibuprofen vào 24 ml ethanol 96% Khuấy với tốc độ khoảng 800 vòng/phút ở nhiệt độ 45”c cho tan hết rồi đổ từ từ dung dịch A vào Tiếp tục khuấy và bốc hơi dung môi đến khi thể tích dung dịch còn 30 ml, làm lạnh ở 5° c trong khoảng 2h đến kết tinh hết Lọc qua

phễu lọc Büchner, thu lấy phẫn rắn, để khô ở nhiệt độ phòng trong 24 h.

nii là khối lượng đầu vào

m2 là khối lượng đầu ra

2.1.2.2 Định lượng paracetamol và ibuprof en trong nguyên lỉệu đã tác động

Tiến hành theo dược điển Việt Nam III: xác định hàm lượng của dược chất

từ NLĐTĐ bằng phương pháp đo quang phổ hấp thụ ở bước sóng cực đại 242 nm với paracetamol và 222 nm với ibuprofen trong dung dịch đệm phosphat pH 6,8

và so sánh mật độ quang với mật độ quang của dung dịch chuẩn tương ứng

2.1.2.3 Thử độ hoà tan paracetamol và ibuprofen từ nguyên liệu đã tác động

a) Điều kiện thử:

Môi trường hoà tan : 900 ml dung dịch đệm pH 6,8 ở 37,5°c

Thời điểm lấy mẫu : 3, 6, 9, 12, 15 và 18 phút

Xác định lượng dược chất hoà tan bằng cách so sánh mật độ quang vói mật

độ quang của dung dịch chuẩn tại các bước sóng cực đại tương ứng (mục 2.1.2.2)

2.1.2.4 Nghiên cứu bào chế viên nén chứa paracetamol và ibuprofen giải phóng nhanh

a) Khảo sát ảnh hưởng của một số loại tá dược tới tính chất viên

■ Bào chế viên nén

Thay loại tá dược và tỉ lệ dùng trong thành phần viên nén Dập viên bằng phương pháp xát hạt ướt, mỗi mẫu 100 viên: xát hạt qua rây 1 mm, sấy se hạt ở 45°c trong 15 phút, sửa lại hạt qua rây 0,8 mm và sấy tiếp đến độ ẩm hạt đạt

từ 2-3% Trộn với tá dược rã ngoài, tá dược trơn Dập viên với chày đưcmg kmh (ị) =13 mm

■ Đánh giá khả năng chịu nén của viên

Khả năng chịu nén của viên được đánh giá theo ba mức sau:

K : Viên không chịu nén (không dập được viên đạt độ cứng)Kém : Viên kém chịu nén (khó đạt độ cứng hoặc khó dập)Tốt : Viên chịu nén (viên dễ dập đạt độ cứng)Viên đạt độ cứng là viên có lực gây vỡ viên 8-10 kg lực, tiến hành trên máy

đo độ cứng ERWEKA

■ Đánh giá độ bở-độ mài mòn của viên

Theo dược điển Mỹ 26: sàng viên, cân một lượng viên khoảng 6,5 g, tiến hành xác định độ bở và độ mài mòn của viên nén trên máy PTF E 20 Pharmatest với tốc độ quay 25 vòng/phút

Viên đạt độ bở-độ mài mòn là viên có tỷ lệ (%) khối lượng giảm < 1 %

■ Đánh giá độ rã của viên

Tiến hành trên máy thử độ rã ERWEKA Môi trường thử; 900 ml nước cất, nhiệt độ 37± 0,5°c Thời gian rã của viên được xác định khi 6 viên được rã hoàn toàn

b) Định lượng paracetamol và ibuprof en trong viên nén giải phóng nhanh

Paracetamol và ibuprofen trong viên nén cùng hấp thụ tử ngoại vì vậy nếu sử dụng phương pháp đo quang để định lượng sẽ có hiện tượng cộng phổ Do đó, để định lượng paracetamol và ibuprofen trong viên nén chúng tôi sử dụng phương pháp sắc kí lỏng hiệu năng cao

♦♦♦ Điều kiện sắc kí

: C8, kích thước 150 X 4,6 mm : Acetonitril: Dung dịch acid acetic 0,25 M (50 : 50)

: 10 ịi\

: 1,5 ml/phút

: u v , X - 242 nm (với paracetamol) và 222 nm

(với ibuprofen): 7 phút

Lấy 1 ml dung dịch 1 cho vào bình định mức dung tích 10 ml, bổ sung dung môi đến vạch, lắc đều (dung dịch 2).

♦> Du ng dịch thử

Cân 20 viên, tính khối lượng trung bình 1 viên Nghiền mịn và trộn đều

Cân chính xác một lượng bột tương ứng với 1 viên Cho vào bình định mức dung tích 100 ml, thêm 20 ml dung môi, ly tâm 30 phút Pha loãng với dung môi vừa đủioo ml, lắc đều Lọc, loại bỏ 20 ml dịch lọc đầu Lấy chmh xác 5 ml dịch lọc cho vào bình định mức dung tích 50 ml Pha loãng với dung môi vừa đủ thể tích, lắc đều (dung dịch ! ’)•

Lấy 1 ml dung dịch r cho vào bình định mức 10 ml, bổ sung dung môi đến vừa đủ thể tích (dung dịch 2 ’)

Lọc dung dịch Tvà 2’qua màng lọc cellulose acetate 0,45 [am

❖ Tính kết quả

So sánh diện tích pic của dung dịch 2 ’ với dung dịch 2 (dung dịch chuẩn) để xác định hàm lượng của paracetamol và diện tích pic của dung dịch 1 ’ với dung dịch 1 (dung dịch chuẩn) để xác định hàm lượng của ibuprofen trong viên nén chứa paracetamol và ibuprofen

c) Thử độ hoà tan paracetamol và ibuprofen trong viên nén giải phóngnhanh

❖ Điều kiện thử hoà tan

Môi trường hoà tan : 900 ml dung dịch đệm phosphat pH 6,8 ở 37,5‘*cThời gian thử : 18 phút

Tốc độ khuấy : 100 vòng/phút

❖ Tiến hành

Cho mỗi mẫu viên vào 1 cốc của thiết bị thử hoà tan

Lấy dịch hoà tan ở các phút thứ 3, 6, 9, 12, 15 và 18 Xác định lượng dượcchất hoà tan bằng phương pháp sắc kí lỏng hiệu năng cao (mục b)