giải phóng nhanh
2.2.4.I. Khảo sát ảnh hưởng của tá dược lên đặc tính viên
Công thức của viên nén paracetamol và ibuprofen giải phóng nhanh được xây dựng dựa trên việc phối họfp đồng thời các tá dược rã, siêu rã và tá dược dúih để đạt được mục tiêu viên đạt độ bền cơ học, rã nhanh và giải phóng nhanh dược chất.
Tiến hành bào chế các mẫu viên theo phương pháp ghi trong mục 2.1.2.4. Trong đó, mỗi viên chứa 325 mg paracetamol và 200 mg ibuprofen. Hai dược chất được lấy từ nguyên liệu được tác động. Với ibuprofen, NLĐTB theo phương pháp kết tinh lại có sử dụng 25% PEG 6000, 10% sorbitol và 1% PVA so với dược chất. Với paracetamol, NLĐTD theo phương pháp phân tán dược chất trong 25% PG.
a) Ảnh hưởng của tá dược rã và tá dược dính
Các mẫu viên được bào chế để đánh giá ảnh hưởng của tá dược rã và tá dược dính có các thành phần sau được cố định:
Tinh bột 19,0 mg
Talc 6,5 mg
Magie stearat 6,5 mg
Thay đổi loại, tỷ lệ của tá dược dính, tá dược rã trong và tá dược rã ngoài. Đánh giá khả năng chịu nén, độ rã của viên theo mục 2.1.2.4.
Bảng 7: Ảnh hưởng của các loại tá dược rã và tá dược dúih đến khả năng chịu nén và thời gian rã của các mẫu viên
Mẫu HỒ tinh bôt (%) DD PVP (%) Lactose (mg) Avicel (mg) SSG Primellose Chịu nén Thời gian rã (giây) Rã trong (mg) Rã ngoài (mg) Rã trong (mg) Rã ngoài (mg) 1 7 - 20 65 19 19 - - K - 2 12 - 20 65 19 19 - - Tốt 200 3 10 - 20 65 19 19 - - Tốt 180 4 10 - - 65 19 19 - - Tốt 110 5 10 - - 47 19 19 - - Tốt 70 6 10 - - 47 19 - - 19 Tốt 56 7 10 - - 47 - 19 19 - Tốt 58 8 10 - - 47 - - 19 19 Tốt 60 9 - 7 - 47 19 - - 19 Tốt 55 10 - 5 - 47 19 - - 19 Tốt 51 11 - 3 - 47 19 - - 19 K -
Ghi chú: Kí hiệu “ - ” tức là không dùng hoặc không đánh giá
Nhận xét
Việc sử dụng hồ tinh bột làm tá dược dúih dễ tạo hạt, đặc biệt khi sử dụng ở nồng độ 10%. Tuy nhiên, so với sử dụng dung dịch PVP trong cồn thì hạt tạo
bằng hồ tinh bột lâu khô hơn, khó tạo được sự đồng đều giữa các mẻ hơn và thời
gian rã cao hơn. Cụ thể, viên mẫu 6 có thời gian rã 56 giây-thấp nhất so với các mẫu viên sử dụng hồ tinh bột, nhưng vẫn cao hơn các mẫu 9, 10 tương ứng là 55 và 51 giây-sử dụng dung dịch PVP làm tá dược dúih.
Khi sử dụng dung dịch PVP trong ethanol 96%, việc tạo hạt dễ, hạt nhanh khô. Với nồng độ sử dụng chỉ dưới 10%, vì thế ảnh hưcmg không đáng kể đến thời gian rã và độ hoà tan của dược chất. Với dung dịch PVP 5% trong ethanol 96%, thời gian rã đã giảm xuống chỉ còn 51 giây (mẫu 10) và viên rã chủ yếu thành tiểu phân. Ngoài ra, theo Hong Wen khi dùng dung dịch PVP làm tá dược
dúih, PVP sẽ bám trên bề mặt dược chất tạo liên kết Van der waals và hydro, nhờ đó làm thay đổi đặc túih bề mặt tinh thể, dược chất trở nên thân nước hofn, dễ tan trong nước hơn. Theo tác giả, dung dịch PVP còn có khả năng ức chế sự kết tinh, làm giảm số lượng tinh thể. Vì những lí này, dung dịch PVP có thể làm tăng khả năng hoà tan của paracetamol và ibuprofen từ viên nén [18].
Với những ưu điểm đó, chúng tôi đã chọn dung dịch PVP 5% trong ethanol 96% làm tá dược dính cho những mẫu kế tiếp.
Theo tài liệu: Avicel làm cho viên rã nhanh do khả năng hút nước và tniofng nở mạnh, ở tỷ lệ 10% viên rã tốt nhất. Khi xát hạt ướt với tỷ lệ Avicel lớn, độ rã viên giảm do Avicel hút nước mạnh tạo thành cốt trơ gây cản trở quá trình rã của dược chất [2]. Thực nghiệm cho thấy: sử dụng Avicel làm cho khả năng tạo hạt và dập viên được dễ dàng. Tuy nhiên, với lượng Avicel là 65 mg (tương ứng với khoảng 11% khối lượng viên) hạt khó sấy khô hơn và thời gian rã cũng cao hofn khi dùng với lượng 47 mg (tương ứng với khoảng 7% khối lượng viên). Thời gian rã của viên mẫu 4 (sử dụng 65 mg Avicel) là 110 giây trong khi viên mẫu 5 (sử dụng 47 mg Avicel) là 70 giây. Vì vậy, chúng tôi chọn lượng Avicel cho các mẫu thử nghiệm tiếp theo là 47 mg.
Để sử dụng các tá dược siêu rã, chúng tôi chọn SSG và Primellose với tỷ lệ khoảng 3%. Qua đánh giá các mẫu viên từ 5 đến 8 nhận thấy: khi sử dụng SSG làm tá dược rã trong và Primellose làm tá dược rã ngoài thu được kết quả tốt nhất, thời gian rã ở mẫu 6 là 56 giây thấp nhất so với 3 mẫu còn lại (5, 7, 8). Kết quả này cũng phù hợp với kết luận của Vũ Đình Hoà, Đoàn thị Lan Anh và Nguyễn T h ịT h u ý H ằn g [l],[4 ],[6 ].
Qua kết quả đánh giá các viên mẫu 3, 4, nhận thấy; khi thêm lactose vào thành phần của viên không làm viên rã nhanh hofn. Mặt khác, khi không dùng lactose, viên vẫn đạt độ nén, thời gian rã giảm xuống từ 180 giây (mẫu 3) xuống còn 100 giây (mẫu 4). Do đó trong những mẫu viên nghiên cứu sau chúng tôi
b) Ảnh hưởng của tá dược trơn
Để khảo sát ảnh hưởng của tá dược trơn tới thời gian rã của viên, chúng tôi tiến hành bào chế các mẫu viên với loại và tỉ lệ các tá dược troỉn khác nhau, trong đó các thành phần sau được cố định: Tinh bột 19 mg Avicel 47 mg SSG (rã trong) 19 mg Primellose (rã ngoài) 19 mg DD PVP trong ethanol 96% 5 % (tá dược dmh)
Kết quả được trình bày trong bảng 8
Bảng 8: Ảnh hưởng của tá dược trơn lên thòi gian rã của viên M ẫu Magnesi stearat (mg) Talc (mg) N atri lauryl suỉphat (mg) Aerosil (mg) Thời gian rã (giây) 10 6,5 6,5 - - 51 11 6,5 - 3,25 3,25 48 12 - 6,5 3,25 3,25 45 Nhận xét
Khi thử nghiệm với 2 loại tá dược trơn aerosil và natri lauryl sulphat với các lượng 3,25 mg/viên (tương đương với khoảng 0,5% khối lượng viên) và kết họp với 1% magnesi stearat hoặc talc (so với khối lượng viên), nhận thấy: viên bóng đẹp hơn và thời gian rã của viên giảm xuống từ 51 giây ở mẫu 10 xuống còn 48 giây ở mẫu 11 và 45 giây ở mẫu 12. Ngoài ra, do bản thân là một chất diện hoạt, natri lauryl sulphat có thể làm tăng tính thấm và khả năng hoà tan của paracetamol và ibuproíen [14]. Một số tác giả nghiên cứu về ảnh hưởng các chất diện hoạt tới độ hoà tan của ibuproíen cho thấy: nói chung, chất diện hoạt cation, anion và không ion hoá đều làm tăng khả năng hoà tan ibuproíen. So sánh với nguyên liệu ban đầu, chất diện hoạt cation cải thiện độ hoà tan tốt nhất
(cao hơn 16 lần), chất diện hoạt không ion hoá cải thiện kém nhất nhưng vẫn cao hơn 5,5 lần [14].
Magnesi stearat là một tá dược có khả năng cải thiện độ trơn chảy của hạt và chống dính rất tốt nhưng rất sơ nước, do đó làm tăng thời gian rã của viên. Theo Roberts: ibuprofen có nhiệt độ nóng chảy thấp (75°-78”C), khi dập viên với magnesi stearat, nhiệt độ nóng chảy của ibuprofen giảm xuống. Khi tỉ lệ magnesi stearat tăng, nhiệt độ nóng chảy của ibuprofen giảm. Vì vậy, trong quá trình dập viên dễ bị dính chày trên [32].
Vơi kết quả trên, chúng tôi chọn mẫu 13 để tiếp tục làm các thí nghiệm.
2.2A.2. Xác định hàm lượng và thử hoà tan viên thực nghiệm, so sánh kết quả với một số mẫu viên nén chứa paracetamol và ibuprofen trên thị ừường
Chúng tôi tiến hành định lượng và thử hoà tan 5 mẫu viên. Trong đó, mẫu 12 được bào chế thành 3 mẻ khác nhau: thực nghiệm 1, thực nghiệm 2, thực nghiệm 3 và 2 mẫu viên trên thị trường là:
^ Viên Alaxan chứa 325 mg paracetamol và 200 mg ibuprofen, có: - Số đăng kí: VNB - 0525 - 00.
- SỐ lô: 503371.
- Hạn sử dụng: 0908.
- Hãng sản xuất: United Pharma.
Viên Dibulaxan chứa 325 mg paracetamol và 200 mg ibuprofen, có: -S ố đăng kí: V33-H12-05.
- Số lô: 060805. - Hạn sử dụng: 0808.
- Nơi sản xuất; Xí nghiệp dược phẩm TW5.
Các viên nén trên được thử theo phương pháp ghi ở mục 2.1.1.2. Kết quả được trình bày ở bảng 9, hình 9 và hình 10.
Bảng 9: Hàm lượng và tỉ lệ % dược chất hoà tan từ 3 mẫu viên thực nghiệm và 2 biệt dược Alaxan, Dibulaxan
Thời
Tỷ lệ % dược chất hoà tan
gian (phút) Alaxan Dibulaxan Thực nghiệm 1 Thực nghiệm 2 Thực nghiệm 3
Par Ibu Par Ibu Par Ibu Par Ibu Par Ibu
3 53,3 50,4 71,3 63,5 95,9 99,9 93,9 99,5 92,8 97,0 6 88,2 83,6 90.0 69,8 98,4 99,7 97,4 99,4 95,7 96,8 9 98,0 93,4 95,1 76,9 98,2 99,9 98,5 99,3 98,8 96,7 12 99,2 93,5 95,8 83,9 97,9 99,7 98,3 99,2 98,3 96,3 15 99,1 93,4 95,3 87,1 97,1 98,4 98,3 98,8 98,2 96,2 18 99,0 93,2 95,5 92,0 97,1 98,4 98,1 98,0 98,1 96,2 Hàm lương (%) 98,2 98,9 97,8 98,1 98,1 98,2 98,3 99,1 95,1 96,2 100 - — * 'ỗ 'o —■— Alaxan —o— D ibulaxan A ■ Thực nghiêm 1 ---Thực nghiệm 2 —X—Thực nghiệm 3 0 6 9 12 Thòi gian (phút) 15 18
Hình 9: Đồ thị biểu diễn tốc độ hoà tan paracetamol từ viên nén chứa paracetamol và ibuprofen
100 ầ /Cd 80 - 1 60 ầ 2 & 40 - 1 20 - 0 í Thực nghiêm 1 Thực nghiêm 2 — Thực nghiệm 3 0 6 9 12 thòi gian (phút) 15 18
Hình 10: Đồ thị biểu diễn tốc độ hoà tan ibuprofen từ viên nén chứa paracetamol và ibuprofen
Kết quả trong bảng 9, hình 9 và hình 10 cho thấy: không có sự khác nhau đáng kể giữa 3 mẫu viên thực nghiệm bào chế theo công thức mẫu 12. Độ hoà tan paracetamol và ibuprofen nhanh và đồng đều trong cả 3 mẫu thực nghiệm.
So với 2 mẫu viên trên thị trưòfng, tốc độ hoà tan từ các mẫu thực nghiệm vượt trội hơn hẳn, đặc biệt trong 3 phút đầu: tỉ lệ paracetamol hoà tan từ mẫu thực nghiệm 3 (thấp nhất trong 3 mẫu thử) đạt 92,8% trong khi đó từ Alaxan chỉ
đạt 53,3%- Độ hoà tan dược chất từ Dibulaxan cao hơn, nhưng cũng chỉ đạt
71,3%- Mức độ hoà tan ibuprofen ở 3 phút đầu từ các mẫu thử cao gần gấp 2 lần
so với từ các mẫu đối chứng.
Sau 6 phút, các mẫu viên thực nghiệm đã hoà tan gần như hoàn toàn cả 2 dược chất, trong khi đó viên Alaxan tỉ lệ 2 dược chất hoà tan chỉ đạt khoảng 90%. Viên Dibulaxan giải phóng dược chất không đồng đều: tỉ lệ paracetamol hoà tan đạt 90% còn ibuprofen chỉ đạt 69,8%, đến phút 18 mói hoà tan được 92%.
Kết quả trên cho thấy: viên hỗn hợp 2 thành phần paracetamol và ibuprofen bào chế theo công thức 12 đã đạt được chỉ tiêu: viên đạt độ bền cơ học và giải phóng dược chất nhanh.
KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT
1. KẾT LUẬN
Sau một thời gian thực hiện nghiên cứu bào chế viên nén paracetamol và ibuprofen giải phóng nhanh, chúng tôi thu được một số kết quả sau;
^ Cải thiện độ hoà tan của paracetamol và ibuprofen nguyên liệu bằng 2 phương pháp: phân tán trong propylen glycol và kết tinh lại
- Phưoỉng pháp phân tán dược chất trong propylen glycol cải thiện tốt độ hoà tan của paracetamol. Tỷ lệ thích hợp của propylen glycol so với paracetamol là: 25%. Tuy nhiên, đối với ibuprofen, phương pháp này không hiệu quả thậm chí độ hoà tan kém hơn cả nguyên liệu ban đầu.
- Phương pháp kết tinh lại ibuprofen cải thiện được khả năng hoà tan dược chất. Tỉ lệ sorbitol và PEG 6000 so với ibuprofen thích hợp tương ứng là 10% và 25%. Với paracetamol, khả năng cải thiện độ hoà tan kém hơn phương pháp phân tán trong PG, đồng thời hiệu suất không cao, tốn dung môi và khó thực hiện.
^ Đã xác định được tỉ lệ % một số tá dược trong thành phần viên nén chứa
hỗn hợp paracetamol và ibuprofen giải phóng nhanh
- Tá dược dúih : dung dịch PVP 5% trong ethanol 96%. - Tá dược rã trong : 3% tinh bột biến tính, 3% tinh bột
và 7% Avicel
- Tá dược rã ngoài : 3% Primellose.
- Hỗn hợp tá dược trơn ; 1,0% talc, 0,5% aerosil và 0,5% natri lauryl sulphat. ^ So sánh độ hoà tan của paracetamol và ibuprofen trong 2 mẫu viên nén có thành phần tương tự trên thị trường, kết quả cho thấy: độ hoà tan dược chất từ mẫu viên thực nghiệm tốt hơn rõ rệt.
2. ĐỂ XUẤT
- Tiếp tục nghiên cứu độ ổn định và tuổi thọ của chế phẩm nghiên cứu - Mở rộng quy mô nghiên cứu để có thể ứng dụng trong sản xuất.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
Tiếng việt
1. Đoàn Thị Lan Anh (2005), Nghiên cứu bào chế viên nén furosemid giải phóng nhanh, Khoá luận tốt nghiệp dược sĩ khoá 2000-2005.
2. Bộ môn bào chế (2005), K ĩ thuật bào chế và sinh dược học các dạng thuốc,
Trường đại học dược Hà Nội, tập 2, tr. 162-164
3. Bộ y tế (2003), Dược thư Việt Nam, NXB Y học, tr. 552-553 và 769-772.
4. Nguyễn Thị Thuý Hằng (2004), Nghiên cứu bào chế viên nén ibuprofen giải phóng nhanh, Khoá luận tốt nghiệp dược sĩ khoá 1999-2004.
5. Nguyễn Đăng Hoà (2000), Nghiên cứu hệ phân tán rắn của artemisinin và ứng dụng vào một số dạng thuốc, Luận án tiến sĩ dược học.
6. Vũ Đình Hoà (2003), Nghiên cứu bào chế viên nén paracetamol rã nhanh, Khoá luận tốt nghiệp dược sĩ khoá 1998-2003.
7. Hội thảo kỹ thuật về tá dược (2003), Lactose và tá dược siêu rã dùng trong nén trực tiếp, Thành phố Hồ Chí Minh.
8. Medi Media (2002), Vidal, tr. 12.
Tiếng Anh
9. A. c. Williams (2005), “Disorder and dissolution enhancement: deposition of ibuprofen on insoluble polymers”, Eur. J. Pharm. Sci., 26, p. 288-294.
10. A. M. Aly (2005), “Superdisitegrants for solid dispersion to produce rapidly disintegrating tenoxicam tablets via camphor sublimation”, Pharm. TechnoL, 1, p. 68-78.
11. A. Nokhodchi (2005), “ The effect of type and concentration of vehicles on the dissolution rate of a poorly soluble drug (indomethacin) from liquisolid compacts” , J. Pharm. Sci., 8, 1, p. 18-25.
12. A. P. Parwar (2004), “Crystallo-co-agglomeration: a novel technicque to obtain ibuprofen-paracetamol agglomerates”, Aaps. Pharmscitech., p 1-17.
13. B. Perissuti (2003), “Formulation design of carbamazepine fast-release tablets prepared by melt granulation technique”. Int. J. Pharm., 256, p. 53-63.
14. C. O. Rangel-Yagui (2005), “Micellar solubilization of ibuprofen - influence of surfactant head groups on the extent of solubilization”, Braz. J. Phar. Sei., 41, 2, p. 237-244.
15. Chul Soon Yong (2005), “Enhance oral bioavailability of ibuprofen in rat by poloxamer gel using poloxamer 188 and menthol”, Drug Dev. Ind. Pharm., 31, p. 615-622.
16. G. Abdelbary (2004), “The preparation of orally disintegrating tablets using a hydrophilic waxy bider”, Int. J. Phar., 278, p. 423-433.
17. G. Abdelbary (2005), “Determination of the invivo disintergration profile of rapidly disintegerating tablets and correlatation with oral disintegration”, Int. J. Pharm., 292, p. 29-41.
18. Hong Wen (2005), “Study on the interactions between polyvinyl pyrrolidone (PVP) and acetaminofen crystal: partial dissolution pattern change”, /. Pharm. Sei., 94,10, p. 2166-2174.
19. J. Fukami (2006), “Evaluation of disintegrating tablets containing glycine and carboxymethylcellulose ”, Int. J. Pharm., 310, p. 101-109.
20. J. Hu (2004), “Rapid dissolution high potency danazol powder producted by spray freezing into liquid process”. Inter J. Pharm., 271, p. 145-154.
21. K. A. Connor (1986), Chemical stability o f pharmaceuticals, Braun-Brumfield. Inc., p.163-168.
22. K. A. Khaled (2004), “In vivo envaluation of hydrochorothiazide liquisolid tablets in beage dogs”, Int. J. Pharm., 222, p. 1-6.