NGUYỄN văn KHANG NGHIÊN cứu bào CHẾ VIÊN nén VERAPAMIL HYDROCLORID 120 MG GIẢI PHÓNG kéo dài KHÓA LUẬN tốt NGHIỆP dược sĩ

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN VĂN KHANG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN VERAPAMIL HYDROCLORID 120 MG GIẢI PHÓNG KÉO DÀI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI - 2020 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN VĂN KHANG MÃ SINH VIÊN: 1501242 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN VERAPAMIL HYDROCLORID 120 MG GIẢI PHÓNG KÉO DÀI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: PGS TS Nguyễn Thị Thanh Duyên Nơi thực hiện: Bộ môn Công nghiệp Dược HÀ NỘI - 2020 LỜI CẢM ƠN Đầu tiên, xin gửi lời cảm ơn chân thành sâu sắc đến: PGS TS Nguyễn Thị Thanh Duyên – người thầy ân cần quan tâm, hướng dẫn, động viên truyền động lực cho tơi suốt q trình học tập, nghiên cứu để hồn thành khóa luận Tơi xin gửi lời cảm ơn đến toàn thể thầy cô giáo, anh chị kỹ thuật viên mơn Cơng nghiệp Dược hết lịng quan tâm, giúp đỡ tạo điều kiện tốt cho trình thực đề tài nghiên cứu môn Tôi xin chân thành cảm ơn DS Phạm Văn Hùng – người dành nhiều quan tâm, giúp đỡ cho lời khuyên quý báu suốt q trình thực đề tài Tơi xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu, thầy cô giáo trường Đại học Dược Hà Nội tạo điều kiện cho học tập, rèn luyện tích lũy kiến thức quý báu đường trở thành người dược sĩ tương lai Cuối cùng, tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới gia đình, tới anh, chị, em, bạn bè bên cạnh quan tâm, động viên, giúp đỡ q trình học tập sống Tơi xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 19 tháng 06 năm 2020 Sinh viên Nguyễn Văn Khang MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan verapamil hydroclorid 1.1.1 Công thức hóa học 1.1.2 Tính chất lý hóa 1.1.3 Độ ổn định 1.1.4 Dược động học 1.1.5 Tác dụng dược lý 1.1.6 Chỉ định cách dùng 1.1.7 Chống định 1.1.8 Các chế phẩm thị trường 1.2 Thuốc giải phóng kéo dài 1.2.1 Khái niệm thuốc giải phóng kéo dài 1.2.2 Một số hệ thuốc giải phóng kéo dài chế giải phóng dược chất 1.2.3 Ưu nhược điểm thuốc giải phóng kéo dài 1.2.4 Sơ lược hệ cốt thân nước giải phóng kéo dài 1.2.5 Một số tá dược thường sử dụng hệ cốt thân nước giải phóng kéo dài 1.2.6 Một số nghiên cứu dạng viên nén giải phóng kéo dài chứa verapamil hydroclorid 12 CHƯƠNG 2: NGUYÊN LIỆU THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 16 2.1 Nguyên liệu, thiết bị 16 2.1.1 Nguyên liệu 16 2.1.2 Thiết bị 16 2.2 Nội dung nghiên cứu 17 2.3 Phương pháp nghiên cứu 17 2.3.1 Phương pháp bào chế viên nén verapamil hydroclorid giải phóng kéo dài dạng cốt thân nước 17 2.3.2 Phương pháp đánh giá chất lượng 18 2.3.3 Phương pháp quy hoạch thực nghiệm tối ưu hóa cơng thức bào chế viên nén verapamil hydroclorid 120 mg GPKD 22 2.3.4 Phương pháp xử lý số liệu 22 CHƯƠNG 3: THỰC NGHIỆM KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 23 3.1 Thẩm định lại số tiêu chí phương pháp định lượng dược chất viên nén verapamil hydroclorid GPKD với môi trường đệm pH 1,2 pH 6,8 23 3.1.1 Qt phổ tìm bước sóng hấp thụ cực đại 23 3.1.2 Kết kiểm tra độ đặc hiệu phương pháp quang phổ UV-VIS để định lượng dược chất dạng bào chế 23 3.1.3 Xây dựng đường chuẩn VRH môi trường đệm pH 1,2 đệm pH 6,8 23 3.2 Khảo sát số yếu tố thuộc công thức ảnh hưởng đến khả giải phóng dược chất từ viên thực nghiệm 25 3.2.1 Khảo sát ảnh hưởng loại HPMC đến khả kiểm sốt giải phóng dược chất 25 3.2.2 Khảo sát ảnh hưởng lượng HPMC K4M cơng thức đến khả kiểm sốt giải phóng dược chất 27 3.2.3 Khảo sát ảnh hưởng tỉ lệ HPMC K4M HPMC E15LV cơng thức đến khả kiểm sốt giải phóng dược chất 28 3.2.4 Khảo sát ảnh hưởng tá dược natri alginat phối hợp với HPMC đến khả kiểm soát giải phóng dược chất 30 3.2.5 Khảo sát ảnh hưởng PVP K30 đến khả kiểm sốt giải phóng dược chất 34 3.2.6 Khảo sát ảnh hưởng tá dược độn đến khả kiểm sốt giải phóng dược chất 35 3.3 Quy hoạch thực nghiệm tối ưu hóa cơng thức bào chế 37 3.3.1 Quy hoạch thực nghiệm 37 3.3.2 Mối quan hệ biến đầu vào biến đầu 39 3.3.3 Không gian thiết kế (Design space) 42 3.3.4 Bào chế đánh giá công thức tối ưu (CT R) 43 3.3.5 Đề xuất số tiêu chất lượng cho viên nén verapamil hydroclorid 120 mg GPKD 44 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 46 Kết luận 46 Kiến nghị 46 TÀI LIỆU THAM KHẢO 47 PHỤ LỤC 50 DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT CAP : Cellulose acetat phthalat Da : Đơn vị khối lượng nguyên tử Dalton FDA : Cơ quan dược phẩm thực phẩm Hoa Kỳ (Food and Drug Administration) HEC : Hydroxyethyl cellulose HPC : Hydroxypropyl cellulose HPMC : Hydroxypropyl methylcellulose IPA : Isopropanol IVIVC : Tương quan in vitro – in vivo (in vitro – in vivo correlation) MCC : Cellulose vi tinh thể (microcrystalline cellulose) MgSt : Magnesi stearat NaCMC : Natri carboxymethylcellulose PEO : Polyethylen oxyd PVP : Polyvinyl pyrrolidon SD : Độ lệch chuẩn TEC : Triethyl citrat USP : Dược điển Mỹ (United States Pharmacopeia) VRH : Verapamil hydroclorid ĐHT : Độ hòa tan CT : Công thức DĐVN V : Dược điển Việt Nam V GPDC : Giải phóng dược chất GPKD : Giải phóng kéo dài kl/tt : Khối lượng thể tích KSGP : Kiểm sốt giải phóng STT : Số thứ tự TB : Trung bình TKHH : Tinh khiết hóa học TCNSX : Tiêu chuẩn nhà sản xuất Vđ : Vừa đủ DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Một số chế phẩm chứa verapamil thị trường Bảng 2.1 Nguyên liệu hóa chất sử dụng nghiên cứu 16 Bảng 2.2 Thiết bị sử dụng nghiên cứu 16 Bảng 2.3 Thành phần dự kiến viên nén VRH 120 mg GPKD 17 Bảng 2.5 Tương quan số Carr độ trơn chảy hạt/bột 18 Bảng 2.4 Yêu cầu tỷ lệ VRH hòa tan thời điểm (USP 41) 21 Bảng 3.1 Độ hấp thụ VRH môi trường đệm pH 1,2 23 Bảng 3.2 Độ hấp thụ VRH môi trường đệm pH 6,8 24 Bảng 3.3 Công thức viên chứa loại polyme khác 25 Bảng 3.4 Tỷ lệ VRH giải phóng từ mẫu viên với loại polyme khác (%) 26 Bảng 3.5 Công thức viên chứa HPMC K4M với tỷ lệ khác 27 Bảng 3.6 Tỷ lệ VRH giải phóng từ mẫu viên chứa HPMC K4M với tỷ lệ khác (%) 27 Bảng 3.7 Công thức viên chứa HPMC K4M HPMC E15 LV với tỷ lệ khác 29 Bảng 3.8 Tỷ lệ VRH giải phóng từ mẫu viên chứa HPMC K4M HPMC E15LV với tỷ lệ khác (%) 29 Bảng 3.9 Công thức viên chứa natri alginat với tỷ lệ khác (với tỷ lệ HPMC K4M:HPMC E15LV 2:3) 31 Bảng 3.10 Tỷ lệ VRH giải phóng từ mẫu viên chứa natri alginat với tỷ lệ khác (với tỷ lệ HPMC K4M:HPMC E15LV 2:3) (%) 31 Bảng 3.11 Công thức viên chứa natri alginat với tỷ lệ khác (với tỷ lệ HPMC K4M:HPMC E15LV 1:3) 32 Bảng 3.12 Tỷ lệ VRH giải phóng từ mẫu viên chứa natri alginat với tỷ lệ khác (với tỷ lệ HPMC K4M:HPMC E15LV 1:3) (%) 32 Bảng 3.13 Công thức viên chứa PVP K30 với tỷ lệ khác 34 Bảng 3.14 Tỷ lệ VRH giải phóng từ viên chứa tỷ lệ PVP K30 khác (%) 34 Bảng 3.15 Công thức viên chứa tá dược độn khác 35 Bảng 3.16 Tỷ lệ VRH giải phóng từ viên chứa tá dược độn khác (%) 36 Bảng 3.17 Các biến đầu vào khoảng biến thiên 37 Bảng 3.18 Các biến đầu khoảng yêu cầu 38 Bảng 3.19 Các công thức thực nghiệm 38 Bảng 3.20 Tỷ lệ VRH giải phóng từ viên nén VRH GPKD bào chế theo công thức thực nghiệm (n=3, XTB±SD) (%) 39 Bảng 3.21 Kết phân tích phương sai phương trình hồi quy tìm 39 Bảng 3.22 Các hệ số phương trình hồi quy tìm 40 Bảng 3.23 Kết đánh giá số tiêu chất lượng ( XTB ±SD) 43 Bảng 3.24 Tỷ lệ VRH giải phóng từ cơng thức tối ưu (CT R) (n=3, XTB± SD) (%) 44 Bảng 3.25 Đề xuất số tiêu chất lượng cho viên nén verapamil hydroclorid 120 mg GPKD 45 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 1.1 Cơng thức hóa học verapamil hydroclorid Hình 1.2 Đồ thị biểu diễn biến thiên nồng độ dược chất máu theo thời gian số dạng thuốc uống Hình 1.3 Quá trình xâm nhập mơi trường hịa tan vào bên hệ cốt thân nước Hình 1.4 Cấu tạo phân tử HPMC Hình 1.5 Cấu tạo phân tử natri alginat 10 Hình 2.1 Dụng cụ chứa viên q trình thử hịa tan 20 Hình 3.1 Đồ thị biểu diễn mối tương quan độ hấp thụ nồng độ VRH môi trường đệm pH 1,2 24 Hình 3.2 Đồ thị biểu diễn mối tương quan độ hấp thụ nồng độ VRH môi trường đệm pH 6,8 24 Hình 3.3 Đồ thị biểu diễn độ hịa tan VRH từ viên với loại polyme khác 26 Hình 3.4 Đồ thị biểu diễn độ hịa tan VRH từ viên có tỷ lệ HPMC K4M khác 28 Hình 3.5 Đồ thị biểu diễn độ hịa tan VRH từ viên có tỷ lệ HPMC K4M HPMC E15 LV khác 29 Hình 3.6 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan VRH từ viên có tỷ lệ natri alginat khác (với tỷ lệ HPMC K4M:HPMC E15LV 2:3) 31 Hình 3.7 Đồ thị biểu diễn độ hịa tan VRH từ viên có tỷ lệ natri alginat khác (với tỷ lệ HPMC K4M:HPMC E15LV 1:3) 33 Hình 3.8 Đồ thị biểu diễn độ hịa tan VRH từ viên có tỷ lệ PVP K30 khác 35 Hình 3.9 Đồ thị biểu diễn độ hịa tan VRH từ viên có loại tỷ lệ tá dược độn khác 36 Hình 3.10 Ảnh hưởng hỗn hợp HPMC natri alginat đến Y1, Y2, Y3, Y4, Y5 41 Hình 3.11 Vùng thiết kế viên verapamil hydroclorid GPKD 42 ... ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN VĂN KHANG MÃ SINH VIÊN: 1501242 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN VERAPAMIL HYDROCLORID 120 MG GIẢI PHÓNG KÉO DÀI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: PGS TS Nguyễn. .. Thuốc giải phóng kéo dài 1.2.1 Khái niệm thuốc giải phóng kéo dài Thuốc giải phóng kéo dài (GPKD) chế phẩm có khả kéo dài q trình giải phóng hấp thu dược chất từ dạng thuốc nhằm trì nồng độ dược. .. Việt Nam dạng thuốc GPKD chứa verapamil hydroclorid chưa sản xuất nghiên cứu Vì đề tài ? ?Nghiên cứu bào chế viên nén verapamil hydroclorid 120 mg giải phóng kéo dài? ?? thực với mục tiêu sau: Khảo