Bài viết này nghiên cứu xây dựng công thức màng bao cách ly cho pellet lansoprazol (LPZ). Đã khảo sát được ảnh hưởng của polyethylen glycol 6000, lutrol, talc và tỷ lệ chất rắn trong dịch bao đến hiệu suất và khả năng giải phóng dược chất trong môi trường đệm phosphat pH 6,8.
TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2014 NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC MÀNG BAO CÁCH LY CHO PALLET LANSOPRAZOL Lương Quang Anh*; Nguyễn Ngọc Chiến**; Nguyễn Đăng Hồ** TĨM TẮT Nghiên cứu xây dựng cơng thức màng bao cách ly cho pellet lansoprazol (LPZ) Đã khảo sát ảnh hưởng polyethylen glycol 6000, lutrol, talc tỷ lệ chất rắn dịch bao đến hiệu suất khả giải phóng dược chất mơi trường đệm phosphat pH 6,8 Bao màng cách ly sử dụng polyme polyvinyl alcol với tỷ lệ tăng khối lượng so với pellet lansoprazol 7,5% * Từ khoá: Pellet; Lansoprazol; Màng bao cách ly STUDY ON FORMULATION OF BARRIER COATING OF LANSOPRAZOLE PELLETS SUMMARY Formulation of barrier coating of lansoprazole pellets was studied The influences of polyethylene glycol 6000, Lutrol, talc and solid percentage on the productivity of pellets, dissolution of lansoprazole from pellets in phosphate buffer of pH 6.8 were evaluated The lansoprazole pellets were coated with polyvinyl alcohol up to 7.5% weight gain * Key words: Pellet; Lansoprazole; Barrier coating ĐẶT VẤN ĐỀ Lansoprazol thuốc điều trị loét dày - tá tràng thuộc nhóm ức chế bơm proton, có sinh khả dụng cao [3, 6] Hiện nay, chế phẩm chứa LPZ thị trường chủ yếu dạng viên nang cứng chứa pellet bao tan ruột phải nhập ngoại Do đặc điểm dễ bị phân hủy mơi trường axít dược chất, nên màng bao tan ruột yêu cầu bắt buộc cho dạng bào chế pellet LPZ [1] Tuy nhiên, polyme bao tan ruột thường có tính axít, chứa nhóm carboxyl tự [5], ảnh hưởng đến độ ổn định LPZ, nên màng bao cách ly sử dụng để ngăn dược chất tiếp xúc trực tiếp với màng bao tan ruột Hơn nữa, màng bao cách ly tiếp xúc với pellet nhân chứa dược chất Vì vậy, nghiên cứu xây dựng cơng thức màng bao cách ly có ý nghĩa quan trọng, ảnh hưởng đến độ ổn định pellet nhân pellet bao tan ruột NGUYÊN LIỆU, TRANG THIẾT BỊ VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Nguyên liệu trang thiết bị Nguyên liệu: LPZ đạt tiêu chuẩn Dược điển Mỹ (USP 33), hydroxypropyl methylcellulose E15 (HPMC), polyvinyl alcol (PVA), dinatri hydrophosphat (Na2HPO4), polyethylen glycol 6000 (PEG 6000), lutrol, * Học viện Quân y ** Đại học Dược Hà Nội Người phản hồi (Corresponding): Lương Quang Anh (luongquanganh@yahoo.com) Ngày nhận bài: 01/04/2014; Ngày phản biện đánh giá báo: 13/05/2014 Ngày báo đăng: 26/05/2014 18 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2014 talc, suglets kích thước 710 - 850 μm (Colorcon, Singapore) đạt tiêu chuẩn dược dụng Các dung môi, hố chất khác đạt tiêu chuẩn phân tích Trang thiết bị: hệ thống bao tầng sôi Diosna (Đức), máy bao tầng sôi mini Caleva ( nh), máy quang phổ UV - Vis Hitachi U1900 (Nhật), máy sắc ký lỏng hiệu cao Shimadzu MQ220 (Nhật), hệ thống thử nghiệm hoà tan Erweka DT600 (Đức) Phƣơng pháp nghiên cứu - Bào chế pellet LPZ phương pháp bồi dần với suglets pellet trơ, sử dụng thiết bị tầng sôi Diosna với thơng số kỹ thuật: nhiệt độ khí vào 50oC, độ mở cửa gió (Fan) 90%, tốc độ phun dịch 4,8 - 6,6 ml/phút, áp suất khí phun 1,5 - 2,0 bar, áp suất rũ 1,0 bar Sau đó, bao màng cách ly cho pellet bồi dần máy bao tầng sôi mini Caleva với thông số kỹ thuật: nhiệt độ bao 420C, tốc độ phun dịch 40 ml/giờ, áp suất khí phun 1,0 bar, khí thổi vào buồng bao 80% tốc độ rung 10% - Hiệu suất bao pellet tính theo cơng thức: H= x 100% Trong đó, H: hiệu suất bao pellet (%); m: khối lượng pellet tăng lên sau bao (g); M: khối lượng chất rắn dịch bao d ng (g) - Độ dày màng bao tính theo công thức: D = (a/b - 1) x 100% Trong đó, D: độ dày màng bao (%); a: hàm lượng dược chất trước bao (%); b: hàm lượng dược chất sau bao (%) - Định lượng LPZ pellet phương pháp quang phổ hấp thụ tử ngoại bước sóng 283 nm Dung mơi methanol, có so sánh với dung dịch chuẩn nồng độ khoảng 10 µg/ml - Đánh giá độ hòa tan dược chất từ pellet: sử dụng thiết bị cánh khuấy, tốc độ quay 75 vòng/phút Mơi trường thử: 900 ml dung dịch đệm phosphat pH 6,8, nhiệt độ 37 ± 0,50C Thời gian thử: 60 phút Mỗi cốc chứa lượng pellet tương ứng khoảng 30 mg LPZ Đo mật độ quang bước sóng 283 nm có so sánh với mẫu chuẩn (n = 3) - Đánh giá tính kháng axít pellet: sử dụng thiết bị cánh khuấy, tốc độ quay 75 vòng/phút Mơi trường thử: 500 ml dung dịch axít HCl 0,1 N, nhiệt độ 37 ± 0,50C Thời gian thử: 60 phút Mỗi cốc chứa lượng pellet tương ứng khoảng 30 mg LPZ Tính thời gian bắt đầu xuất pellet bị biến màu tỷ lệ pellet bị biến màu sau 60 phút mơi trường axít HCl 0,1 N (n = 6) KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN Ảnh hƣởng PEG 6000 đến hiệu suất khả giải phóng LPZ Với vai trò chất hóa dẻo sử dụng cơng thức bao, khối lượng PEG 6000 có liên quan đến hiệu suất bao độ dẻo dai màng bao, ảnh hưởng đến khả giải phóng dược chất Tiến hành bao cách ly pellet bồi dần với công thức có lượng PVA, lutrol, talc cố định, thay đổi tỷ lệ PEG 6000 công thức dịch bao 20 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2014 Bảng 1: Ảnh hưởng tỷ lệ PEG 6000 đến hiệu suất bao khả giải phóng LPZ CƠNG THỨC CÔNG THỨC CÔNG THỨC CÔNG THỨC 1,0 1,25 1,5 Khả giải phóng LPZ (%) 89,29 90,85 90,46 Hiệu suất bao (%) 69,24 76,65 85,89 Nhiều bụi Nhiều bụi Thuận lợi PEG 6000 (%) Quá trình bao Khi tăng tỷ lệ PEG 6000, hiệu suất bao tăng lên, khả giải phóng dược chất khơng thay đổi Hiệu suất bao đạt cao tỷ lệ PEG 6000 1,5% Vì vậy, lựa chọn tỷ lệ để khảo sát Ảnh hƣởng lutrol đến hiệu suất bao khả giải phóng LPZ Lutrol sử dụng cơng thức dịch bao, tá dược ổn định nhiều dạng bào chế Đồng thời, lutrol hút ẩm trình bảo quản, nên làm tăng độ ổn định màng bao pellet nhân [2, 5] Tuy nhiên, với tính chất polyme, nên tỷ lệ lutrol khác ảnh hưởng đến hiệu suất bao khả giải phóng dược chất từ pellet Bảng 2: Ảnh hưởng lutrol đến hiệu suất bao khả giải phóng LPZ CƠNG THỨC CƠNG THỨC CÔNG THỨC CÔNG THỨC CÔNG THỨC 0,5 1,0 1,5 2,0 Khả giải phóng LPZ (%) 84,62 90,46 89,68 90,03 Hiệu suất bao (%) 76,27 85,89 81,62 75,56 Nhiều bụi Thuận lợi Thuận lợi Khó khăn Lutrol (%) Quá trình bao Khi tăng tỷ lệ lutrol, khả giải phóng dược chất tăng lên, đồng thời làm tăng hiệu suất bao Nhưng tỷ lệ lutrol tăng cao (2%), dịch bao có độ nhớt cao, gây khó khăn cho q trình bao làm giảm hiệu suất bao Vì vậy, tỷ lệ lutrol 1% lựa chọn cho khảo sát Ảnh hƣởng khối lƣợng talc đến hiệu suất bao Bảng 3: CÔNG THỨC CÔNG THỨC CÔNG THỨC CÔNG THỨC CÔNG THỨC 0,5 1,0 1,5 2,0 Khả giải phóng LPZ (%) 91,05 90,32 90,46 90,55 Hiệu suất bao (%) 79,22 81, 49 85,89 75, 67 Hiện tượng có pellet bị dính Hiện tượng có pellet bị dính Thuận lợi Nhiều bụi Talc (%) Q trình bao Khi sử dụng talc với tỷ lệ 0,5% 1,0% (cơng thức cơng thức 8) có tượng pellet bị dính đơi dính ba, hiệu suất bao đạt khoảng 80% Quá trình bao thuận lợi có hiệu suất cao (85,89%) tỷ lệ talc 1,5% (cơng thức 3) 21 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2014 Tuy nhiên, tăng tỷ lệ talc lên 2,0% (công thức 9), hiệu suất bao giảm rõ rệt, xuất nhiều bụi chất rắn buồng bao Ảnh hƣởng tỷ lệ chất rắn dịch bao đến hiệu suất bao Bảng 4: CÔNG THỨC CÔNG THỨC 10 CÔNG THỨC CÔNG THỨC 11 CƠNG THỨC 12 Dung mơi (ml) 26 20 16 13 Tỷ lệ chất rắn dịch bao (%) 7,5 10 12,5 15 Khả giải phóng LPZ (%) 89,36 90,46 91,12 - Hiệu suất bao (%) 81,35 85,89 75,30 - Thuận lợi Thuận lợi Khó khăn Khó khăn Q trình bao ((-): không đo được) Tỷ lệ chất rắn dịch bao ảnh hưởng đến thể chất dịch bao hiệu suất bao Khi tăng lượng chất rắn dịch bao, dịch bao có độ nhớt cao, q trình bao gặp khó khăn, hiệu suất bao giảm Với tỷ lệ chất rắn dịch bao chiếm 15%, súng phun bị tắc, q trình bao khơng thể tiếp tục Với lượng chất rắn dịch bao thấp, trình bao thuận lợi, bị kéo dài Kết cho thấy: tỷ lệ chất rắn thay đổi từ 7,5 - 12,5%, khả giải phóng dược chất khơng thay đổi Hiệu suất bao đạt cao tỷ lệ chất rắn 10% trình bao thuận lợi Vì vậy, lựa chọn tỷ lệ chất rắn 10% cho khảo sát Ảnh hƣởng độ dày màng bao đến hiệu suất, khả giải phóng LPZ từ pellet bao cách ly tính kháng axít màng bao tan ruột Pellet bồi dần bao cách ly với độ dày màng bao khác nhau, sau bao tan ruột tăng 25% khối lượng so với pellet bao cách ly, màng bao tan ruột có cơng thức bao gồm eudragit L100, triethyl citrat, titan dioxyd, talc, sử dụng dung môi hỗn hợp ethanol/nước Các mẫu pellet bao tan ruột thử độ hòa tan mơi trường axít HCl 0,1 N 60 phút để đánh giá sơ khả kháng axít màng bao Bảng 5: Ảnh hưởng độ dày màng bao đến hiệu suất, khả giải phóng LPZ từ pellet bao cách ly tính kháng axít màng bao tan ruột CƠNG THỨC CÔNG THỨC CÔNG THỨC 13 CÔNG THỨC 14 Độ dày màng bao cách ly (%) 7,5 10 Khả giải phóng LPZ (%) 90,46 91,58 89,80 Hiệu suất bao cách ly (%) 85,89 84,49 83,93 Thời gian bắt đầu xuất pellet bao tan ruột bị biến màu (phút) 32 56 56 Tỷ lệ pellet bao tan ruột bị biến màu sau 60 phút (%) 23,65 2,12 2,05 22 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2014 Khi độ dày màng bao tăng lên, khả giải phóng dược chất mơi trường đệm pH 6,8 nhau, hiệu suất bao thay đổi không đáng kể Ở công thức 3, sau khoảng 32 phút xuất pellet bị biến màu Ở công thức 13 công thức 14, thời gian gần 60 phút Tỷ lệ pellet bao tan ruột bị biến màu sau 60 phút thấp công thức 13 công thức 14 (khoảng 2%) Kết cho thấy: độ dày màng bao cách ly làm tăng khả kháng axít pellet bao tan ruột, lớp bảo vệ thứ hai cho pellet nhân phần mơi trường axít thấm qua lớp màng bao tan ruột sau thời gian thử nghiệm Độ dày màng bao 7,5% (công thức 13) lựa chọn để tiến hành bao cách ly cho pellet nhân chứa LPZ KẾT LUẬN Đã xây dựng công thức màng bao cách ly cho pellet nhân chứa LPZ (pellet nhân bào chế phương pháp bồi dần) Thành phần màng bao cách ly gồm polyvinyl alcol, polyethylen glycol 6000, lutrol, talc hòa tan phân tán dung mơi thích hợp Bao màng cách ly polyvinyl alcol với tỷ lệ 7,5% so vi pellet nhõn cha LPZ Tài liệu tham khảo Bộ môn Bào chế Một số chuyên đề bào chế đại Tài liệu đào tạo sau đại học Trường Đại học Dược Hà Nội 2005 Hoàng Ngọc Hùng, Vũ Chu Hùng Tá dược chất phụ gia d ng dược phẩm, mỹ phẩm thực phẩm NXB Y học 2006 Horn JR et al Similarities and differences among delayed release proton-pump inhibitor formulations Aliment Pharmacol Ther 2005, 22, pp.20-24 Rahman MA et al Recent advances in pelletization technique for oral drug delivery: A review Current Drug Dev 2009, (1), pp.122-129 Rowe RC et al Handbook of pharmaceutical excipients Pharmaceutical Press 2009 Shi S et al Proton pump inhibitor: an update their clinical use and pharmacokinetics Eur J Clin Pharmacol 2008, 64, pp.935-951 23 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2014 24 ... màng bao tan ruột sau thời gian thử nghiệm Độ dày màng bao 7,5% (công thức 13) lựa chọn để tiến hành bao cách ly cho pellet nhân chứa LPZ KẾT LUẬN Đã xây dựng công thức màng bao cách ly cho pellet... tính kháng axít màng bao tan ruột CƠNG THỨC CƠNG THỨC CÔNG THỨC 13 CÔNG THỨC 14 Độ dày màng bao cách ly (%) 7,5 10 Khả giải phóng LPZ (%) 90,46 91,58 89,80 Hiệu suất bao cách ly (%) 85,89 84,49... Ảnh hƣởng tỷ lệ chất rắn dịch bao đến hiệu suất bao Bảng 4: CÔNG THỨC CÔNG THỨC 10 CÔNG THỨC CÔNG THỨC 11 CÔNG THỨC 12 Dung môi (ml) 26 20 16 13 Tỷ lệ chất rắn dịch bao (%) 7,5 10 12,5 15 Khả giải