Nghiên cứu xây dựng công thức và bào chế viên nén famotidin 40mg

Bài viết Nghiên cứu xây dựng công thức và bào chế viên nén famotidin 40mg được thực hiện nhằm tạo chế phẩm viên nén famotidin 40mg có độ hòa tan cao tương đương viên đối chiếu. Mời các bạn cùng tham khảo bài viết.

Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ Số * 2013 NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC VÀ BÀO CHẾ VIÊN NÉN FAMOTIDIN 40 mg Lê Thị Phương Thảo*, Lê Vĩnh Bảo*, Nguyễn Thiện Hải* TÓM TẮT Mục tiêu: Đề tài thực nhằm tạo chế phẩm viên nén famotidin 40 mg có độ hòa tan cao tương đương viên đối chiếu Phương pháp nghiên cứu: Các chế phẩm chứa famotidin 40 mg thị trường thu thập đánh giá tính chất hóa lý độ hòa tan để chọn chế phẩm đối chiếu Xây dựng công thức bào chế viên nén famotidin 40 mg phương pháp dập thẳng xát hạt ướt, đánh giá chế phẩm xây dựng tiêu chuẩn sở Nâng cấp cỡ lô đánh giá viên nghiên cứu theo tiêu chuẩn xây dựng Kết quả: Công thức sử dụng tá dược độn đa Starch 1500, cellulose vi tinh thể tỷ lệ thích hợp tá dược siêu rã chất diện hoạt giúp cải thiện đáng kể độ hòa tan dược chât Xác định thơng số q trình; kết nâng cấp cỡ lô từ lô labo cho thấy lặp lại tính chất chế phẩm Độ hòa tan chế phẩm tương đương với chế phẩm đối chiếu Kết luận: Nghiên cứu công thức phương pháp điều chế phù hợp viên nén famotidin 40 mg có độ hòa tan cao tương đương chế phẩm đối chiếu thị trường Từ khóa: famotidin 40 mg, độ hòa tan, viên nén ABTRACT FORMULATION OF FAMOTIDINE 40 mg TABLET Le Thi Phuong Thao, Le Vinh Bao, Nguyen Thien Hai * Y Hoc TP Ho Chi Minh * Vol 17 - Supplement of No - 2013: 72 - 77 Objectives: The aim of this study was to develop the formula and preparation method for famotidine 40 mg tablet in which the drug release profile is similar to the marketed product’s Methods: Marketed products were evaluated for their physico-mechanical properties as well as dissolution profiles, these data were used as reference parameters for formulation and preparation of famotidine 40 mg tablet The famotidine 40 mg tablets were prepared by both the direct compress and wet granulation method, then tested for drug release rates Batch scale-up and evaluation were carried out Results: Formulas using multifunction diluents like Starch 1500, microcrytalline cellulose and an appropriate ratio of disintegrants and surfactants helped improve drug release rate considerably Preparation parameters were determined and scale-up results showed repetition in tablet characteristics Dissolution profile of achieved product was equivalent to that of reference product Conclusions: Famotidine 40 mg tablet was successfully prepared with high dissolution rate and equivalence to marketed product Keywords: famotidine 40 mg, dissolution rate, tablet ĐẶT VẤN ĐỀ Famotidin, thuốc kháng thụ thể H2 hệ mới, có nhiều ưu điểm trị liệu so với thuốc nhóm Famotidin có thời gian tác * Khoa Dược, Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: DS Nguyễn Thiện Hải ĐT: 0905352679 72 Email: thienhai2002@yahoo.com Chuyên Đề Dược Học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ Số * 2013 dụng dài so với thuốc kháng H2 hệ cũ, hoạt tính mạnh so với hai thuốc nhóm ranitidin cimetidin, gấp 7,5 20 lần Famotidin khơng ức chế hệ enzym CYP450 nên ảnh hưởng tới chuyển hóa thuốc khác gây tác dụng phụ hệ thần kinh nội tiết so với thuốc hệ Tuy nhiên famotidin có độ tan thấp, hấp thu khơng hồn tồn đường tiêu hóa, sinh khả dụng khơng cao khoảng 40 - 45 % Các nghiên cứu tập trung cải thiện cơng thức quy trình bào chế nhằm tạo chế phẩm có độ hòa tan cao, cải thiện sinh khả dụng thuốc Mục tiêu nghiên cứu nhằm xây dựng công thức phương pháp bào chế viên nén famotidin 40 mg có độ hòa tan tương đương chế phẩm đối chiếu đạt tiêu chuẩn USP 34 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Nguyên liệu Famotidin (Candila Healthcare Limited, India); Pharmatose®, Natri lauryl sulfat, Poloxamer®, Aerosil® (Đức); Lactose monohydrat, Starch 1500®, PVP K30 (Mỹ); Tinh bột mì (Roquette, Pháp); Cellulose vi tinh thể (MCC PH 101, MCC PH 102), Croscarmellose® (Đài Loan); Magnesi stearat (Malaysia) Các dung mơi hóa chất cần thiết khác đạt tiêu chuẩn nhà sản xuất Trang thiết bị Máy dập viên xoay tròn CJB-3B-27 (Ấn Độ), máy thử độ hồ tan Pharmatest PTWS3C (Đức), máy quang phổ Shimadzu UV-1601 PC (Nhật), máy đo tỷ trọng cốm Erweka SVM 102 (Đức), máy đo độ chảy cốm ERWEKA Type GT- L (Đức) thiết bị cần thiết khác Phương pháp nghiên cứu - Khảo sát độ tan famotidin Khảo sát độ tan famotidin môi trường pH 1,2; 4,5 6,8 cách pha dung dịch famotidin bão hòa mơi trường pH, lọc pha lỗng phù hợp trước định lượng quang phổ UV – Vis, bước sóng 265 Chuyên Đề Dược Học Nghiên cứu Y học nm Xây dựng khoảng tuyến tính định lượng famotidin môi trường pH 1,2; 4,5 6,8 - Khảo sát đặc tính lý hóa, độ hòa tan chế phẩm đối chiếu thị trường Thu thập mẫu viên nén famotidin thị trường, đánh giá hình thức cảm quan, tiêu lý như: độ cứng, độ rã, độ mài mòn Thử độ hòa tan: (theo chuyên luận Viên nén famotidin USP 34) sử dụng thiết bị (cánh khuấy), môi trường: đệm pH 4,5; đồng thời khảo sát thêm độ hòa tan môi trường pH 1,2 pH 6,8; nhiệt độ 37 ± 0,5oC, tốc độ 50 vòng/phút 10 ml mẫu rút thời điểm 5, 15, 30, 45, 60 phút, hồn ngun mơi trường đệm tương ứng Mẫu lọc qua giấy lọc (kích thước lỗ lọc 11 µm), pha lỗng mơi trường thử, đo quang phổ hấp thu UV – Vis bước sóng 265 nm Xây dựng liệu độ hòa tan đồ thị tỉ lệ phóng thích hoạt chất theo thời gian - Xây dựng cơng thức quy trình điều chế viên nén famotidin 40 mg Công thức viên thành lập sở thăm dò loại tỉ lệ tá dược độn, tá dược rã tá dược dính thích hợp, thành phần 12 cơng thức cho Bảng Thăm dò đánh giá phương pháp bào chế: dập thẳng xát hạt ướt Trong phương pháp dập thẳng: famotidin với tá dược độn, tá dược dính rây qua lưới 0,5 mm sau trộn khơ 15 phút, hỗn hợp sau trộn với tá dược rã (Crosscarmellose, có) 10 phút Aerosil magnesi stearat rây qua lưới rây 0,3 mm trộn phút Trong phương pháp xát hạt ướt: hỗn hợp famotidin tá dược độn làm ướt với dung dịch tá dược dính lượng cồn 96 % vừa đủ, khối ẩm xát qua rây 1,2 mm sấy 55 oC Cốm khô sửa qua lưới rây 0,8 mm trước trộn với tá dược rã (nếu có) 15 phút, sau trộn với aerosil magnesi stearat (đã rây qua lưới rây 0,3 mm) phút trước dập viên Viên dập với khối lượng 210 mg, độ cứng 40 – 60 N, viên nén có màu trắng, tròn, hai mặt lồi, đường kính 73 Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ Số * 2013 Nghiên cứu Y học mm Chế phẩm định lượng phương pháp quang phổ hấp thu UV – Vis, bước sóng 265 nm, mơi trường dung dịch HCl 0,1 N, qui trình định lượng thẩm định đầy đủ qua thử nghiệm tính đặc hiệu, tính tuyến tính, độ xác, độ đúng, độ lặp lại Bảng 1: Thành phần công thức nghiên cứu (*) A Famotidin 40 Pharmatose 118,1 Lactose Tinh bột mì Starch 1500 MCC 39,3 PVP K30 10,5 Croscarmellose Natri lauryl sulfat Poloxamer Aerosil 0,52 Magnesi stearat 1,58 A1 40 113,3 37,8 10,5 6,3 0,52 1,58 A2 40 110,2 36,7 10,5 6,3 4,2 0,52 1,58 Thành phần công thức cho viên (mg) B B1 B2 C D D1 40 40 40 40 40 40 121,2 116,5 113,3 121,2 121,2 123,6 40,4 38,8 37,8 40,4 40,4 41,2 6,3 6,3 6,3 6,3 6,3 3,15 6,3 6,3 4,2 0,52 0,52 0,52 0,52 0,52 0,52 1,58 1,58 1,58 1,58 1,58 1,58 D2 40 79,63 85,12 3,15 0,52 1,58 E 40 77,61 82,94 3,15 4,2 0,52 1,58 F 40 77,61 82,94 3,15 4,2 0,52 1,58 (*) thực theo phương pháp dập thẳng - Xây dựng tiêu chuẩn sở cho chế phẩm nồng độ độ hấp thu famotidin bước sóng 265 nm môi trường pH 1,2; 4,5 và nâng cấp cỡ lô Tiêu chuẩn sở cho chế phẩm bao gồm: hình thức cảm quan, độ đồng khối lượng, bước sóng 271nm mơi trường pH 6,8 khoảng nồng độ 1-30 µg/ml định tính, định lượng, độ giải phóng hoạt chất Do có tính base, famotidin tan tốt môi Nâng cấp cỡ lô 5000 viên, khảo sát thời gian trộn trường acid so với môi trường trung tính hay khơ thơng qua phân tán hàm lượng hoạt chất kiềm, kết độ tan (mg/ml) famotidin theo thời gian trộn, đánh giá tính chất hạt, cỡ hạt, môi trường pH 1,2; 4,5 6,8 kết GPHC 33,46; 12,69 5,80 KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN Đặc tính chế phẩm thu thị trường Độ tan famotidin Famotidin mơi trường pH 1,2 4,5 có đỉnh hấp thu bước sóng 265nm, mơi trường pH 6,8 đỉnh hấp thu bị chuyển dịch đến mẫu chế phẩm famotidin 40 mg thị trường thu thập, đánh giá trình bày bảng bước sóng 271nm Có tương quan tuyến tính Bảng 2: Kết khảo sát đặc điểm lý chế phẩm Chế phẩm Khối lượng TB (mg) ( n = 20) Độ cứng (N) (n = 6) Độ rã (giây) ( n = 6) F1 255,27 ± 1,49 104,67 ± 21,7 240 ± 5,97 F2 192,04 ± 1,47 91,75 ± 21 480 ± 3,54 F3 270,35 ± 1,08 174,2 ± 10,68 240 ± 2,13 74 Cảm quan Viên nén bao phim, hình chữ nhật, có màu tím, mặt có khắc hình, 1,0 x 0,7 cm Viên nén bao phim, viên tròn, mặt có logo FAO, viên màu đỏ, d = 0,8 cm Viên màu cam nhạt, hình vuông, mặt viên không khắc vạch, d = 0,9 cm Chuyên Đề Dược Học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ Số * 2013 Nghiên cứu Y học Kết khảo sát cho thấy: Khối lượng trung pH 4,5 Chế phẩm F3 có độ hòa tan tốt bình viên dao động từ 190 – 270 mg, chế môi trường pH, chọn làm chế phẩm đối phẩm khảo sát có độ cứng cao, thời gian rã viên chiếu cho viên nghiên cứu chế phẩm F2 chậm Môi trường giải phóng hoạt chất pH 4,5 lựa chọn để khảo sát sàng lọc Các chế phẩm khảo sát có tốc độ GPHC nhanh (Hình 1), sau 15 phút phóng thích % GPHC 90% hoạt chất hai mơi trường pH 1,2 Hình 1: Đồ thị biễu diễn % GPHC chế phẩm F1, F2, F3 theo thời gian môi trường pH 1,2; 4,5 6,8 Xây dựng công thức phương pháp bào chế thiện độ rã độ hòa tan Trong công thức dập thẳng A, Công thức khảo sát trình bày Pharmatose:MCC PH 102 (3:1) tỉ lệ sử dụng Bảng Lactose, MCC PH 102 PVP K30 phổ biến Công thức B, xát hạt ướt, có thành chọn dùng tá dược thân nước góp phần cải phần bảng khảo sát song song Bảng 3: Một số tính chất viên công thức khảo sát Công thức Độ cứng TB viên (N) (n = 10) Thời gian rã viên (s) ( n = 6) A 50 449 A1 40 55 A2 43 102 Kết thử nghiệm độ hòa tan CT A CT B sau 30 phút đạt tốc độ GPHC 75%, chưa đạt độ hòa tan viên đối chiếu F3 Nguyên nhân tốc độ rã chậm viên (CTA CTB rã 449 giây 648 giây) làm ảnh hưởng tốc độ phóng thích hoạt chất Hai quy trình điều chế dập thẳng xát hạt ướt dập viên dễ, viên đồng khối lượng, đạt tiêu lý, phương pháp xát hạt ướt tạo hạt có độ xốp cao giúp cải thiện tốc độ rã độ hòa tan nên lựa chọn xây dựng Chuyên Đề Dược Học B 58 648 B1 56 56 B2 54 49 C 50 104 D 43 80 D1 40 64 D2 56 46 E 45 90 F 58 100 Để cải thiện tốc độ hòa tan, nghiên cứu theo hướng Hướng thứ nhất, tá dược siêu rã croscarmellose 3% lựa chọn sử dụng, đồng thời để tăng khả tăng tan sử dụng thêm chất diện hoạt natri lauryl sulfat với tỉ lệ 2% công thức A1, B1, A2, B2 Hướng thứ hai, sử dụng tá dược độn khác Starch 1500, tinh bột mì cơng thức C, D Kết giải phóng hoạt chất trình bày Hình 75 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ Số * 2013 Hình 2: Đồ thị biễu diễn % GPHC CT A1, A2, B1, B2, B, C, D, D1, D2 Hình 3: Đồ thị biễu diễn % GPHC CT D2, CT E, CT F, viên đối chiếu F3 mg trình bày bảng Xây dựng tiêu chuẩn sở Tiêu chuẩn sở cho viên nén famotidin 40 Bảng 4: Tiêu chuẩn sở viên nén famotidin 40 mg Chỉ tiêu Hình thức cảm quan Độ đồng khối lượng Độ rã Độ mài mòn Độ GPHC Định tính Định lượng (UV) u cầu Viên nén, hình tròn, đường kính mm, mặt viên nhẵn Giới hạn: GTTB ± 7,5% Khơng q viên nằm ngồi giới hạn không viên lệch gấp đôi giới hạn Viên rã khơng q 15 phút viên thử < 1% Mơi trường pH 4,5; thể tích V = 900 ml, tốc độ cánh khuấy 50 vòng/phút, % GPHC sau 30 phút đạt 85% Quang phổ hấp thu hồng ngoại Hàm lượng viên khoảng 90 - 110% GTTB: giá trị trung bình GPHC: giải phóng hoạt chất Nâng cấp cỡ lô đánh giá viên nghiên cứu theo tiêu chuẩn xây dựng rây qua rây 0,5 mm trộn sơ trước cho Công thức F chọn để nầng cấp cỡ lô trộn khảo sát Trộn ướt với dung dịch PVP 5000 viên Bào chế theo phương pháp xát hạt K30 cồn 96 % 10 phút Cốm ướt ướt: famotidin, Starch 1500, MCC PH 101 xát lưới rây 1,2 mm, sấy tủ sấy nhiệt độ vào trộn khô máy trộn trục khuỷu, thời gian 55 oC Cốm khô sửa qua rây 0,8 76 Chuyên Đề Dược Học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ Số * 2013 mm, trộn với tá dược rã ngoại (MCC PH 102 Starch 1500) máy trộn lập phương thời gian 10 phút Aerosil, magnesi stearat Bảng 5: Kết thử nghiệm độ hòa tan lơ nâng cấp môi trường pH 1,2; 4,5 6,8 Thời gian pH 1,2 (phút) rây qua rây 0,3 mm cho cốm trộn 5 15 30 45 60 phút Cốm sau đem dập viên Thời gian trộn khô tối ưu: tiến hành lấy mẫu định lượng mẫu vị trí khác nhau, thời gian khảo sát 5, 10, 15, 20 phút Kết phân tán hàm lượng hình cho thấy thời gian trộn 12 phút thích hợp Nghiên cứu Y học 96,15 ± 1,78 96,78 ± 1,14 97,25 ± 1,48 96,16 ± 0,72 96,86 ± 0,78 pH 4,5 % GPHC ± SD 92,27 ± 1,98 98,94 ± 3,65 100,33 ± 2,82 98,72 ± 1,13 98,88 ± 1,24 pH 6,8 81,35 ± 5,48 89,60 ± 3,33 95,22 ± 0,30 97,88 ± 0,24 98,48 ± 0,20 KẾT LUẬN Xây dựng công thức viên nén famotidin 40 mg, bào chế phương pháp xát hạt ướt nâng cấp cỡ lơ 5000 viên với thơng số qui trình, tính chất viên xác định phù hợp với tiêu chuẩn sở chế phẩm Viên nghiên cứu đạt tiêu lý có độ giải phóng hoạt chất tương đương viên đối chiếu thị trường TÀI LIỆU THAM KHẢO Hình 4: Đồ thị biểu diễn độ phân tán hàm lượng famotidin theo thời gian trộn Kết thử nghiệm độ hòa cho thấy độ hòa tan lơ nâng cấp sau 15 phút đạt 85% môi trường pH 1,2; 4,5 6,8 Độ hòa tan viên đối chiếu F3 đạt 85% môi trường pH Viên điều chế tương đương hòa tan với viên đối chiếu F3 Chuyên Đề Dược Học Islam MS, Narurkar MM (1993) Solubility, stability and ionization behaviour of famotidine Journal of Pharmacy and Pharmacoogy 45(8): 682-686 Mahaveer PK, Gupta MK, Bhandari A, Sharma N, Agarwal D (2011) Design and development of orally disintegrating tablets of famotidine prepared by direct compression method using diffirent super disintegrants Journal of applied pharmaceutical science 2011: 50-58 Lin SY (2007) Grinding and compression processes of famotidine polymorphs Asian Journal of Pharmaceutical Sciences 2(5): 211-219 Someshwar K, Rama G, Harikiran L, Krishma K (2011) Dissolution enhancement of poorly water soluble drug using water soluble carriers Journal of Advanced Pharmaceutical Sciences (1): 42-45 Umesh VB (1992) Pharmaceutical Dissolution Testing, Marcel Dekker, pp.65, 71, 142-157, 413 Ngày nhận báo: 12.12.2012 Ngày phản biện nhận xét báo: 25.12.2013 Ngày báo đăng: 10.03.2014 77 ... nghiên cứu tập trung cải thiện cơng thức quy trình bào chế nhằm tạo chế phẩm có độ hòa tan cao, cải thiện sinh khả dụng thuốc Mục tiêu nghiên cứu nhằm xây dựng công thức phương pháp bào chế viên. .. Xây dựng công thức viên nén famotidin 40 mg, bào chế phương pháp xát hạt ướt nâng cấp cỡ lơ 5000 viên với thơng số qui trình, tính chất viên xác định phù hợp với tiêu chuẩn sở chế phẩm Viên nghiên. .. Vis bước sóng 265 nm Xây dựng liệu độ hòa tan đồ thị tỉ lệ phóng thích hoạt chất theo thời gian - Xây dựng cơng thức quy trình điều chế viên nén famotidin 40 mg Công thức viên thành lập sở thăm