Bài viết Nghiên cứu xây dựng công thức và bào chế viên nén famotidin 40mg được thực hiện nhằm tạo chế phẩm viên nén famotidin 40mg có độ hòa tan cao tương đương viên đối chiếu. Mời các bạn cùng tham khảo bài viết.
Trang 1NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC VÀ BÀO CHẾ VIÊN NÉN
FAMOTIDIN 40 mg
Lê Thị Phương Thảo*, Lê Vĩnh Bảo*, Nguyễn Thiện Hải*
TÓM TẮT
Mục tiêu: Đề tài thực hiện nhằm tạo chế phẩm viên nén famotidin 40 mg có độ hòa tan cao tương đương
viên đối chiếu.
Phương pháp nghiên cứu: Các chế phẩm chứa famotidin 40 mg trên thị trường được thu thập và đánh giá
tính chất hóa lý cũng như độ hòa tan để chọn ra chế phẩm đối chiếu Xây dựng công thức và bào chế viên nén famotidin 40 mg bằng phương pháp dập thẳng và xát hạt ướt, đánh giá chế phẩm và xây dựng tiêu chuẩn cơ sở Nâng cấp cỡ lô và đánh giá viên nghiên cứu theo tiêu chuẩn xây dựng.
Kết quả: Công thức sử dụng các tá dược độn đa năng như Starch 1500, cellulose vi tinh thể và tỷ lệ thích hợp tá dược siêu rã và chất diện hoạt giúp cải thiện đáng kể độ hòa tan của dược chât Xác định được
c ác thông số quá trình; kết quả nâng cấp cỡ lô từ lô labo cho thấy sự lặp lại trong tính chất chế phẩm Độ hòa tan chế phẩm tương đương với chế phẩm đối chiếu
Kết luận: Nghiên cứu được công thức và phương pháp điều chế phù hợp đối với viên nén famotidin 40 mg
có độ hòa tan cao và tương đương chế phẩm đối chiếu trên thị trường.
Từ khóa: famotidin 40 mg, độ hòa tan, viên nén
ABTRACT
FORMULATION OF FAMOTIDINE 40 mg TABLET
Le Thi Phuong Thao, Le Vinh Bao, Nguyen Thien Hai
* Y Hoc TP Ho Chi Minh * Vol 17 - Supplement of No 4 - 2013: 72 - 77
Objectives: The aim of this study was to develop the formula and preparation method for famotidine 40 mg
tablet in which the drug release profile is similar to the marketed product’s
Methods: Marketed products were evaluated for their physico-mechanical properties as well as dissolution
profiles, these data were used as reference parameters for formulation and preparation of famotidine 40 mg tablet The famotidine 40 mg tablets were prepared by both the direct compress and wet granulation method, then tested for drug release rates Batch scale-up and evaluation were carried out
Results: Formulas using multifunction diluents like Starch 1500, microcrytalline cellulose and an
appropriate ratio of disintegrants and surfactants helped improve drug release rate considerably Preparation parameters were determined and scale-up results showed repetition in tablet characteristics Dissolution profile of achieved product was equivalent to that of reference product
Conclusions: Famotidine 40 mg tablet was successfully prepared with high dissolution rate and equivalence
to marketed product.
Keywords: famotidine 40 mg, dissolution rate, tablet
ĐẶT VẤN ĐỀ
Famotidin, một thuốc kháng thụ thể H2 thế
hệ mới, có nhiều ưu điểm trong trị liệu so với các thuốc cùng nhóm Famotidin có thời gian tác
* Khoa Dược, Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh
Trang 2dụng dài nhất so với các thuốc kháng H2 thế hệ
cũ, hoạt tính mạnh hơn so với hai thuốc cùng
nhóm ranitidin và cimetidin, lần lượt gấp 7,5 và
20 lần Famotidin không ức chế hệ enzym
CYP450 nên ít ảnh hưởng tới sự chuyển hóa các
thuốc khác và nó cũng ít gây tác dụng phụ trên
hệ thần kinh và nội tiết so với thuốc thế hệ 1
Tuy nhiên famotidin có độ tan thấp, được hấp
thu không hoàn toàn ở đường tiêu hóa, sinh khả
dụng không cao khoảng 40 - 45 % Các nghiên
cứu hiện nay tập trung cải thiện công thức và
quy trình bào chế nhằm tạo chế phẩm có độ hòa
tan cao, cải thiện sinh khả dụng của thuốc
Mục tiêu của nghiên cứu nhằm xây dựng
công thức và phương pháp bào chế viên nén
famotidin 40 mg có độ hòa tan tương đương chế
phẩm đối chiếu hoặc đạt tiêu chuẩn USP 34
PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Nguyên liệu
Famotidin (Candila Healthcare Limited,
India); Pharmatose®, Natri lauryl sulfat,
Poloxamer®, Aerosil® (Đức); Lactose
monohydrat, Starch 1500®, PVP K30 (Mỹ); Tinh
bột mì (Roquette, Pháp); Cellulose vi tinh thể
(MCC PH 101, MCC PH 102), Croscarmellose®
(Đài Loan); Magnesi stearat (Malaysia) Các
dung môi và hóa chất cần thiết khác đạt tiêu
chuẩn nhà sản xuất
Trang thiết bị
Máy dập viên xoay tròn CJB-3B-27 (Ấn Độ),
máy thử độ hoà tan Pharmatest PTWS3C (Đức),
máy quang phổ Shimadzu UV-1601 PC (Nhật),
máy đo tỷ trọng cốm Erweka SVM 102 (Đức),
máy đo độ chảy cốm ERWEKA Type GT- L
(Đức) và các thiết bị cần thiết khác
Phương pháp nghiên cứu
- Khảo sát độ tan của famotidin
Khảo sát độ tan của famotidin trong các môi
trường pH 1,2; 4,5 và 6,8 bằng cách pha dung
dịch famotidin bão hòa trong các môi trường
pH, lọc và pha loãng phù hợp trước khi định
nm Xây dựng khoảng tuyến tính định lượng của famotidin trong môi trường pH 1,2; 4,5 và 6,8
- Khảo sát đặc tính lý hóa, độ hòa tan chế phẩm đối chiếu trên thị trường
Thu thập các mẫu viên nén famotidin trên thị trường, đánh giá hình thức cảm quan, các chỉ tiêu cơ lý như: độ cứng, độ rã, độ mài mòn Thử độ hòa tan: (theo chuyên luận Viên nén famotidin trong USP 34) sử dụng thiết bị 2 (cánh khuấy), môi trường: đệm pH 4,5; đồng thời khảo sát thêm độ hòa tan trong môi trường pH 1,2 và
pH 6,8; nhiệt độ 37 ± 0,5oC, tốc độ 50 vòng/phút
10 ml mẫu được rút tại các thời điểm 5, 15, 30, 45,
60 phút, hoàn nguyên bằng môi trường đệm tương ứng Mẫu được lọc qua giấy lọc (kích thước lỗ lọc 11 µm), pha loãng bằng môi trường thử, đo quang phổ hấp thu UV – Vis ở bước sóng
265 nm Xây dựng dữ liệu độ hòa tan bằng đồ thị
tỉ lệ phóng thích hoạt chất theo thời gian
- Xây dựng công thức và quy trình điều chế viên nén famotidin 40 mg
Công thức viên được thành lập trên cơ sở thăm dò loại và tỉ lệ tá dược độn, tá dược rã và tá dược dính thích hợp, thành phần 12 công thức
cho trong Bảng 1 Thăm dò và đánh giá 2
phương pháp bào chế: dập thẳng và xát hạt ướt Trong phương pháp dập thẳng: famotidin cùng với các tá dược độn, tá dược dính được rây qua lưới 0,5 mm sau đó trộn khô trong 15 phút, hỗn hợp sau đó được trộn với tá dược rã (Crosscarmellose, nếu có) trong 10 phút Aerosil
và magnesi stearat được rây qua lưới rây 0,3 mm
và trộn trong 5 phút Trong phương pháp xát hạt ướt: hỗn hợp famotidin và tá dược độn được làm ướt với dung dịch tá dược dính trong lượng cồn
96 % vừa đủ, khối ẩm được xát qua rây 1,2 mm
và sấy ở 55 oC trong 2 giờ Cốm khô được sửa qua lưới rây 0,8 mm trước khi trộn với tá dược rã (nếu có) trong 15 phút, sau đó trộn với aerosil và magnesi stearat (đã rây qua lưới rây 0,3 mm) trong 5 phút trước khi dập viên Viên được dập với khối lượng 210 mg, độ cứng 40 – 60 N, viên
Trang 3mm Chế phẩm được định lượng bằng phương
pháp quang phổ hấp thu UV – Vis, ở bước sóng
265 nm, môi trường dung dịch HCl 0,1 N, qui
trình định lượng được thẩm định đầy đủ qua các thử nghiệm tính đặc hiệu, tính tuyến tính, độ chính xác, độ đúng, độ lặp lại
Bảng 1: Thành phần các công thức nghiên cứu
Thành phần công thức cho một viên (mg)
(*) được thực hiện theo phương pháp dập thẳng
- Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở cho chế phẩm
và nâng cấp cỡ lô
Tiêu chuẩn cơ sở cho chế phẩm bao gồm:
hình thức cảm quan, độ đồng đều khối lượng,
định tính, định lượng, độ giải phóng hoạt chất
Nâng cấp cỡ lô 5000 viên, khảo sát thời gian trộn
khô thông qua sự phân tán hàm lượng hoạt chất
theo thời gian trộn, đánh giá tính chất hạt, cỡ hạt,
kết quả GPHC
KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
Độ tan của famotidin
Famotidin trong môi trường pH 1,2 và 4,5 có
đỉnh hấp thu ở bước sóng 265nm, trong môi
trường pH 6,8 đỉnh hấp thu bị chuyển dịch đến
bước sóng 271nm Có sự tương quan tuyến tính
giữa nồng độ và độ hấp thu của famotidin tại bước sóng 265 nm ở môi trường pH 1,2; 4,5 và tại bước sóng 271nm ở môi trường pH 6,8 trong khoảng nồng độ 1-30 µg/ml
Do có tính base, famotidin tan tốt trong môi trường acid so với môi trường trung tính hay kiềm, kết quả độ tan (mg/ml) của famotidin trong các môi trường pH 1,2; 4,5 và 6,8 lần lượt là 33,46; 12,69 và 5,80
Đặc tính các chế phẩm thu được trên thị trường
3 mẫu chế phẩm famotidin 40 mg trên thị trường được thu thập, đánh giá và trình bày trong bảng 2
Bảng 2: Kết quả khảo sát đặc điểm cơ lý của chế phẩm
( n = 20)
Độ cứng (N) (n = 6)
Độ rã (giây)
F 1 255,27 ± 1,49 104,67 ± 21,7 240 ± 5,97 Viên nén bao phim, hình chữ nhật, có màu tím, một
mặt có khắc hình, 1,0 x 0,7 cm
viên màu đỏ, d = 0,8 cm
không khắc vạch, d = 0,9 cm
Trang 4Kết quả khảo sát cho thấy: Khối lượng trung
bình viên dao động từ 190 – 270 mg, các chế
phẩm khảo sát có độ cứng cao, thời gian rã viên
của chế phẩm F2 chậm nhất
Các chế phẩm khảo sát có tốc độ GPHC
nhanh (Hình 1), sau 15 phút đã phóng thích trên
90% hoạt chất trong hai môi trường pH 1,2 và
pH 4,5 Chế phẩm F3 có độ hòa tan tốt trong cả 3 môi trường pH, được chọn làm chế phẩm đối chiếu cho viên nghiên cứu
Môi trường giải phóng hoạt chất ở pH 4,5 được lựa chọn để khảo sát sàng lọc
Hình 1: Đồ thị biễu diễn % GPHC của chế phẩm F 1 , F 2 , F 3 theo thời gian trong môi trường pH 1,2; 4,5 và 6,8
Xây dựng công thức và phương pháp bào
chế
Công thức khảo sát được trình bày trong
Bảng 1 Lactose, MCC PH 102 và PVP K30 được
chọn dùng vì là tá dược thân nước góp phần cải
thiện độ rã cũng như độ hòa tan
Trong công thức dập thẳng A, Pharmatose:MCC PH 102 (3:1) là tỉ lệ sử dụng phổ biến Công thức B, xát hạt ướt, có thành phần như trong bảng 1 được khảo sát song song
Bảng 3: Một số tính chất viên của các công thức khảo sát
Kết quả thử nghiệm độ hòa tan CT A và
CT B sau 30 phút đều đạt tốc độ GPHC trên
75%, nhưng chưa đạt được độ hòa tan như
viên đối chiếu F3 Nguyên nhân có thể do tốc
độ rã chậm của viên (CTA và CTB lần lượt rã
trong 449 giây và 648 giây) làm ảnh hưởng tốc
độ phóng thích hoạt chất Hai quy trình điều
chế dập thẳng và xát hạt ướt đều dập viên dễ,
viên đồng đều khối lượng, đạt các chỉ tiêu cơ
lý, phương pháp xát hạt ướt tạo ra các hạt có
độ xốp cao giúp cải thiện tốc độ rã và độ hòa
tan nên được lựa chọn xây dựng
Để cải thiện tốc độ hòa tan, nghiên cứu đi theo 2 hướng Hướng thứ nhất, tá dược siêu rã croscarmellose 3% được lựa chọn sử dụng, đồng thời để tăng khả tăng tan còn sử dụng thêm chất diện hoạt natri lauryl sulfat với tỉ lệ 2% trong các công thức A1, B1, A2, B2 Hướng thứ hai, sử dụng các tá dược độn khác như Starch 1500, tinh bột mì trong các công thức C,
D Kết quả về giải phóng hoạt chất được trình bày trong Hình 2
Trang 5Hình 2: Đồ thị biễu diễn % GPHC của CT A 1 , A 2 , B 1 , B 2 , B, C, D, D 1 ,
D 2
Hình 3: Đồ thị biễu diễn % GPHC của CT D 2 , CT E, CT F, viên đối chiếu F 3
Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở
Tiêu chuẩn cơ sở cho viên nén famotidin 40
mg được trình bày trong bảng 4
Bảng 4: Tiêu chuẩn cơ sở của viên nén famotidin 40 mg
Độ đồng đều khối lượng Giới hạn: GTTB ± 7,5% Không được quá 2 viên nằm ngoài giới hạn và không viên nào
lệch gấp đôi giới hạn đó
Độ GPHC Môi trường pH 4,5; thể tích V = 900 ml, tốc độ cánh khuấy 50 vòng/phút, % GPHC sau 30
phút đạt trên 85%
GTTB: giá trị trung bình GPHC: giải phóng hoạt chất
Nâng cấp cỡ lô và đánh giá viên nghiên cứu
theo tiêu chuẩn xây dựng
Công thức F được chọn để nầng cấp cỡ lô
5000 viên Bào chế theo phương pháp xát hạt
ướt: famotidin, Starch 1500, MCC PH 101 được
rây qua rây 0,5 mm và trộn sơ bộ trước khi cho vào trộn khô trên máy trộn trục khuỷu, thời gian trộn được khảo sát Trộn ướt với dung dịch PVP K30 trong cồn 96 % trong 10 phút Cốm ướt được xát lưới rây 1,2 mm, sấy trong tủ sấy ở nhiệt độ
55 oC trong 2 giờ Cốm khô được sửa qua rây 0,8
Trang 6mm, trộn với tá dược rã ngoại (MCC PH 102 và
Starch 1500) bằng máy trộn lập phương trong
thời gian 10 phút Aerosil, magnesi stearat được
rây qua rây 0,3 mm rồi cho cốm trộn trong 5
phút Cốm sau đó được đem đi dập viên
Thời gian trộn khô tối ưu: tiến hành lấy mẫu
và định lượng 5 mẫu ở 5 vị trí khác nhau, thời
gian khảo sát 5, 10, 15, 20 phút Kết quả phân tán
hàm lượng như trong hình 4 cho thấy thời gian
trộn 12 phút là thích hợp
Hình 4: Đồ thị biểu diễn độ phân tán hàm lượng
famotidin theo thời gian trộn
Kết quả thử nghiệm độ hòa cho thấy độ hòa
tan của lô nâng cấp sau 15 phút đều đạt trên 85%
trong 3 môi trường pH 1,2; 4,5 và 6,8 Độ hòa tan
của viên đối chiếu F3 cũng đạt trên 85% trong 3
môi trường pH trên Viên điều chế tương đương
hòa tan với viên đối chiếu F3
Bảng 5: Kết quả thử nghiệm độ hòa tan lô nâng cấp ở
môi trường pH 1,2; 4,5 và 6,8
Thời gian (phút)
% GPHC ± SD
5 96,15 ± 1,78 92,27 ± 1,98 81,35 ± 5,48
15 96,78 ± 1,14 98,94 ± 3,65 89,60 ± 3,33
30 97,25 ± 1,48 100,33 ± 2,82 95,22 ± 0,30
45 96,16 ± 0,72 98,72 ± 1,13 97,88 ± 0,24
60 96,86 ± 0,78 98,88 ± 1,24 98,48 ± 0,20
KẾT LUẬN
Xây dựng được công thức viên nén famotidin 40 mg, bào chế bằng phương pháp xát hạt ướt và nâng cấp cỡ lô 5000 viên với các thông số qui trình, tính chất viên được xác định phù hợp với tiêu chuẩn cơ sở chế phẩm Viên nghiên cứu đạt các chỉ tiêu cơ lý và có độ giải phóng hoạt chất tương đương viên đối chiếu trên thị trường
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1 Islam MS, Narurkar MM (1993) Solubility, stability and ionization behaviour of famotidine Journal of Pharmacy and Pharmacoogy 45(8): 682-686
2 Mahaveer PK, Gupta MK, Bhandari A, Sharma N, Agarwal D (2011) Design and development of orally disintegrating tablets of famotidine prepared by direct compression method using diffirent super disintegrants Journal of applied pharmaceutical science 2011: 50-58
3 Lin SY (2007) Grinding and compression processes of famotidine polymorphs Asian Journal of Pharmaceutical Sciences 2(5): 211-219
4 Someshwar K, Rama G, Harikiran L, Krishma K (2011) Dissolution enhancement of poorly water soluble drug using water soluble carriers Journal of Advanced Pharmaceutical Sciences 1 (1): 42-45
5 Umesh VB (1992) Pharmaceutical Dissolution Testing, Marcel Dekker, pp.65, 71, 142-157, 413