Đề tài được thực hiện nhằm mục tiêu xây dựng công thức hệ tự nhũ tạo vi nhũ tương chứa phyllanthin (P-SMEDDS) sử dụng dầu Gấc làm tá dược pha dầu và đánh giá các tính chất in vitro của P-SMEDDS.
Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số * 2016 Nghiên cứu Y học NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC HỆ TỰ NHŨ TẠO VI NHŨ TƯƠNG PHYLLANTHIN SỬ DỤNG DẦU GẤC LÀM PHA DẦU Võ Thị Diệu*, Nguyễn Đức Hạnh* TÓM TẮT Mục tiêu: Phyllanthin hoạt chất có độ tan nước thấp, dẫn đến sinh khả dụng đường uống thấp Với khả cản thiện độ tan nâng cao sinh khả dụng đường uống, hệ tự nhũ tạo vi nhũ tương (SMEDDS) ngày nghiên cứu ứng dụng nhiều ngành dược Dầu Gấc dầu tự nhiên chiết xuất từ áo hạt Gấc Momordica cochinchinesis lần sử dụng làm tá dược cho hệ SMEDDS Đề tài thực nhằm mục tiêu xây dựng công thức hệ tự nhũ tạo vi nhũ tương chứa phyllanthin (P-SMEDDS) sử dụng dầu Gấc làm tá dược pha dầu đánh giá tính chất in vitro P-SMEDDS Đối tượng phương pháp nghiên cứu: Sàng lọc tá dược hệ P-SMEDDS tiến hành dầu tự nhiên (dầu Gấc, dầu Mè, dầu Dừa, dầu Đậu nành, dầu Đậu phụng), chất diện hoạt (Cremophor RH40, Cremophor EL, Labrasol) chất đồng diện hoạt (Lutrol, Transcutol) Công thức hệ P-SMEDDS xây dựng thông qua việc khảo sát giản đồ pha dầu, chất diện hoạt đồng diện hoạt chọn lựa đặc điểm vi nhũ tương hình thành P-SMEDDS vi nhũ tương phyllanthin tạo thành đánh giá độ bền sau pha loãng ly tâm, thời gian tự nhũ, độ ổn định, dãy phân bố kích thước tiểu phân (PDI), zeta Khảo sát độ hòa tan in-vitro viên nang P-SMEDDS so sánh với viên nang tinh thể phyllanthin Kết quả: Công thức P-SMEDDS lựa chọn gồm phyllanthin/dầu Gấc/Capryol 90/Cremophor RH40/Transcutol P với tỷ lệ 1,38:9,86:9,86:59,17:19,73 (kl/kl) P-SMEDDS nhũ hóa hồn tồn 1,20 phút, hình thành vi nhũ tương phyllanthin có kích thước tiểu phân trung bình 19,17 nm PDI 0,076, không xảy tượng tách pha hay kết tủa hoạt chất sau pha loãng sau thử nghiệm ly tâm Tốc độ phóng thích phyllanthin từ viên nang P-SMEDDS chứng minh nhanh so với viên nang tinh thể phyllanthin Kết luận: Đây nghiên cứu sử dụng dầu Gấc làm tá dược pha dầu cho hệ SMEDDS Công thức P-SMEDDS nghiên cứu phát triển P-SMEDDS chứng minh có khả cải thiện độ hòa tan phyllathin giải pháp tiềm giúp nâng cao sinh khả dụng đường uống phyllanthin Từ khóa: phyllanthin, hệ tự nhũ tạo vi nhũ tương, dầu Gấc, dầu tự nhiên ABSTRACT DEVELOPMENT OF PHYLLANTHIN-LOADED SELF-MICROEMULSIFYING DRUG DELIVERY SYSTEMS USING GAC OIL AS A NATURAL LIPOPHILE Vo Thi Dieu, Nguyen Duc Hanh * Y Hoc TP Ho Chi Minh * Supplement of Vol 20 - No - 2016: 285 - 292 Objectives: Phyllanthin, a poorly water-soluble active compound, has been reported to exhibit a low oral bioavailability Nowadays, self-microemulsifying drug delivery systems (SMEDDS) have gained great importance due to their excellent efficiency in improving the water-solubility of drugs and thus enhancing their oral bioavailability Gac oil is common natural oil produced from Momordica cochinchinesis aril and has been used for the first time as a SMEDDS excipient The aim of this study was to develop a phyllanthin-loaded selfmicroemulsifying drug delivery system (P-SMEDDS), using Gac oil as a natural lipophile, and evaluate its in *Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: TS Nguyễn Đức Hạnh ĐT: 0909568956 Chuyên Đề Dược Email: duchanh@uphcm.edu.vn 285 Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số * 2016 Nghiên cứu Y học vitro characteristics Methods: Excipient screening was carried out with five oils (Gac oil, sesame oil, coconut oil, soybean oil, and peanut oil), three surfactants (Cremophor RH40, Cremophor EL, Labrasol) and two co-surfactants (Lutrol, Transcutol P) Formulation development was based on several pseudo-ternary phase diagrams of selected oil, surfactant and co-surfactant and characteristics of resultant microemulsions The optimized P-SMEDDS formulation and the resultant microemulsions were characterized by dilution study, self-emulsification performance, stability, droplet size and polydispersity index In vitro dissolution of P-SMEDDS capsules was studied and compared with those of plain phyllanthin Results: The optimized P-SMEDDS formulation consisted of phyllanthin/Gac oil/Capryol 90/Cremophor RH 40/Transcutol P (1.38:9.86:9.86:59.17:19.73) in % w/w P-SMEDDS was found to be completely emulsified within 1.20 and formed microemulsions with a mean droplet size of 19.17 nm and a PDI of 0.076 PSMEDDS was robust to dilution and the resultant emulsion showed no phase separation or drug precipitation after h dilution and after centrifugation test The release of phyllanthin from P-SMEDDS capsule was significantly faster than that of plain phyllanthin capsule Conclusion: Our study demonstrated for the first time that Gac oil could be used as a component of oily phase for SMEDDS P-SMEDDS formulation was successfully developed and could be a promising solution for enhancing not only phyllanthin solubility but also its oral bioavailability Key words: phyllanthin, self-microemulsifying drug delivery systems, Gac oil, natural lipophile tạo vi nhũ tương chứa phyllanthin ĐẶT VẤN ĐỀ (P-SMEDDS) hướng tới mục tiêu cải thiện độ Phyllanthin (Hình 1) hoạt chất hòa tan phyllanthin Diệp hạ châu đắng Phyllanthus ĐỐITƯỢNG-PHƯƠNGPHÁPNGHIÊNCỨU amarus với nhiều tác dụng dược lý quan trọng hoạt tính chống oxy hóa, bảo vệ tế bào Đối tượng nghiên cứu gan, làm giảm acid uric huyết, ức chế PPhyllanthin (độ tinh khiết 98,73 %) ban glycoprotein có tác dụng hiệp lực với NCKH – TV, Khoa Dược, Đại học Y Dược TP số thuốc kháng ung thư (2,3,5) Tuy nhiên, Hồ Chí Minh cung cấp Các tá dược, dung mơi phyllanthin có độ tan nước thấp (9,5 đạt tiêu chuẩn Dược điển tiêu chuẩn sở Vỏ µg/ml), dẫn tới sinh khả dụng đường uống nang cứng số (Thái Lan) màng thẩm tách thấp (0,62%)(3) Với khả cản thiện độ tan MWCO (molecular weight cut-off) 3500 – 4000 nâng cao sinh khả dụng đường uống, hệ tự (Cellu Sep, Mỹ) nhũ tạo vi nhũ tương (SMEDDS) ngày Xây dựng thẩm định phương pháp nghiên cứu ứng dụng nhiều ngành HPLC định lượng phyllanthin dược(1,4) Chuẩn bị mẫu thử định lượng phyllanthin tá dược P-SMEDDS: Hòa tan hồn tồn 50 µl mẫu cần định lượng ethanol bình định mức 10 ml, thêm ethanol đến vạch, lắc Lọc dung dịch qua màng lọc kích thước lỗ lọc 0,22 µm trước phân tích phương pháp HPLC Hình 1: Cơng thức hóa học phyllanthin Chuẩn bị mẫu thử định lượng phyllanthin phóng Nghiên cứu nhằm mục tiêu xây dựng thích từ thử nghiệm độ hòa tan: Lọc mẫu thu cơng thức khảo sát tính chất hệ tự nhũ H CH 3O OCH3 OCH3 CH 3O H OCH OCH3 286 Chuyên Đề Dược Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số * 2016 từ thử nghiệm khảo sát độ hòa tan qua màng lọc kích thước lỗ lọc 0,22 µm trước phân tích phương pháp HPLC Điều kiện HPLC định lượng phyllanthin Máy sắc ký lỏng hiệu cao Azura (Knauer, Đức), đầu dò UVD 2.1L Cột sắc ký: Syncronis C18 (250×4,6 mm; µm) tiền cột C18HQ 105 (4x10 mm; µm) Hệ pha động: acetonitril – nước (75:25) Tốc độ dòng: 0,7 ml/phút Nhiệt độ cột: 25 oC Thể tích tiêm mẫu: 20 µl Thời gian phân tích: 12 phút Bước sóng phát hiện: 230 nm Thẩm định phương pháp HPLC định lượng phyllanthin Phương pháp HPLC định lượng phyllanthin thẩm định tính tương thích hệ thống, tính đặc hiệu, tính tuyến tính, độ lặp lại độ Nghiên cứu Y học Khảo sát lựa chọn công thức tá dược SMEDDS (bl-SMEDDS) Từ thành phần chọn, thiết lập giản đồ pha Lựa chọn bl-SMEDDS có vùng nhũ tương rộng Ly tâm bl-SMEDDS tốc độc 4000 vòng/phút 20 phút, đánh giá độ bền bl-SMEDDS lựa chọn công thức tối ưu Tải hoạt chất vào bl-SMEDDS Tải phyllanthin vào bl-SMEDDS với hàm lượng phyllanthin khác (10, 14, 20, 35 mg/g), tạo thành P-SMEDDS Pha loãng PSMEDDS 10 lần 100 lần với dịch dày giả định khơng có ezym (SGFwe) Đánh giá độ bền vi nhũ tương thời điểm sau pha lỗng sau pha lỗng Lựa chọn cơng thức P-SMEDDS tối ưu Đánh giá tính chất P-SMEDDS Xây dựng công thức P-SMEDDS Khảo sát thời gian tự nhũ P-SMEDDS Khảo sát độ tan phyllanthin tá dược Độ tan phyllanthin loại dầu tự nhiên (dầu Gấc, dầu Mè, dầu Dừa, dầu Đậu nành, dầu Đậu phụng), chất diện hoạt (Cremophor RH40, Cremophor EL, Labrasol) chất đồng diện hoạt (Lutrol, Transcutol) xác định phương pháp bão hòa Lựa chọn dầu có khả hòa tan phyllanthin cao Khả tự nhũ P-SMEDDS đánh giá 900 ml SGFwe 37oC, sử dụng cá từ với tốc độ quay 50 vòng/phút ml P-SMEDDS phân tán vào môi trường nhờ đầu syring nhùng chìm mặt thống mơi trường cm tốc độ bơm ml/phút Khảo sát lựa chọn chất diện hoạt Phối hợp dầu lựa chọn với chất diện hoạt tỷ lệ khác Pha loãng 100 lần với nước, lắc so sánh độ Lựa chọn chất diện hoạt tạo nhũ tương suốt bền Khảo sát lựa chọn chất đồng diện hoạt Thiết lập giản đồ pha gồm nước, dầu chọn, hỗn hợp chất diện hoạt chọn/ chất đồng diện hoạt khảo sát (3:1, kl/kl) theo phương pháp chuẩn độ nước (water titration) Lựa chọn chất đồng diện hoạt tạo vùng vi nhũ tương rộng Chuyên Đề Dược Kích thước tiểu phân zeta P-SMEDDS pha loãng 100 lần với nước cất tạo thành vi nhũ tương Xác định kích thước tiểu phân trung bình, dãy phân bố kích thước (PdI) zeta vi nhũ tương hình thành Độ bền vi nhũ tương phyllanthin Pha loãng P-SMEDDS 100 lần với SGFwe, ly tâm 15000 vòng/phút 15 phút Quan sát tách pha, kết tủa hoạt chất (nếu có) Định lượng phyllanthin P-SMEDDS Áp dụng phương pháp HPLC định lượng phyllanthin nêu Độ hòa tan viên nang P-SMEDDS Khả phóng thích phyllanthin từ viên nang P-SMEDDS khảo sát sử dụng phương pháp phóng thích trực tiếp phương 287 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số * 2016 pháp phóng thích qua màng thẩm tách (MWCO 3500-4000 Da) 900 ml SGFwe, sử dụng thiết bị kiểu cánh khuấy với tốc độ quay 50 vòng/phút Thời gian lấy mẫu 3, 6, 9, 12, 15, 20, 30 phút viên nang P-SMEDDS 15, 30, 60, 90, 120, 180 phút viên nang tinh thể phyllanthin Mẫu lọc qua màng lọc có kích thước lỗ lọc 0,22 µm trước định lượng phương pháp HPLC So sánh kết độ hòa tan viên nang P-SMEDDS với độ hòa tan viên nang tinh thể phyllanthin KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN Thẩm định phương pháp HPLC định lượng phyllanthin Phương pháp HPLC định lượng phyllanthin tá dược, P-SMEDDS, mẫu mơi trường thử nghiệm độ hòa tan đạt yêu cầu tính tương thích hệ thống, tính đặc hiệu, tính tuyến tính khoảng nồng độ 0,25 – 296,19 µg/ml với phương trình tương quan tuyến tính y 58,11x (R2=0,9998); đạt độ lặp lại với RSD = 0,90 %; đạt độ với độ phục hồi từ 97,19 – 101,65 % Xây dựng công thức P-SMEDDS Độ tan phyllanthin tá dược Độ tan phyllanthin dầu (dầu Gấc, dầu Dừa, dầu Mè, dầu Đậu nành, dầu Đậu phụng), chất diện hoạt (Labrasol, Cremophor RH40, Cremophor EL), chất đồng diện hoạt (Transcutol P, Lutrol 400) thể Hình Hệ SMEDDS pha lỗng mơi trường dịch dày xảy kết tủa hoạt chất (4) Vì vậy, cần khảo sát độ tan hoạt chất tá dược, đặc biệt pha dầu, lựa chọn tá dược có khả hòa tan hoạt chất tối ưu Phyllanthin tan tốt tá dược khảo sát, cao nhiều lần nước (9,5 µg/ml) Trong năm loại dầu khảo sát, phyllanthin tan tốt dầu Gấc (16,29 mg/ml) Do đó, dầu Gấc chọn làm pha dầu cho P-SMEDDS 288 Hình 2: Độ tan phyllanthin tá dược Khảo sát lựa chọn chất diện hoạt Chất diện hoạt chọn lựa dựa khả nhũ hóa pha dầu Trong ba chất diện hoạt khảo sát, Labrasol hòa tan phyllanthin nhiều (36,98 mg/ml) nhũ hóa dầu Gấc yếu, tạo nhũ tương thơ, khơng bền Cremophor RH40 nhũ hóa dầu Gấc tốt, hình thành vi nhũ tương suốt bền, Cremophor EL Cremophor RH40 hòa tan phyllanthin nhũ hóa dầu Gấc tốt, tạo vi nhũ tương suốt, bền Do đó, Cremophor RH40 chọn làm chất diện hoạt cho P-SMEDDS Khảo sát lựa chọn chất đồng diện hoạt Sự tạo gel làm kéo dài thời gian hình thành vi nhũ tương Vì vậy, giản đồ pha có vùng tạo gel rộng không lựa chọn Giản đồ pha sử dụng hỗn hợp Cremophor RH40/Transcutol P tỷ lệ 3:1 (kl/kl) vùng tạo vi nhũ tương hẹp (Hình 3b) khơng có tạo gel trước hình thành vi nhũ tương Do đó, Transcutol P chọn làm chất đồng diện hoạt cho P-SMEDDS a) b) Hình 3: Giản đồ pha nước; dầu Gấc; Cremophor RH40 chất đồng diện hoạt: (a) Lutrol (b) Transcutol P Tỷ lệ Cremophor RH40/chất đồng diện Chuyên Đề Dược Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số * 2016 hoạt 3:1 (kl/kl) Vùng chấm bi vùng tạo vi nhũ tương, vùng tô màu xám vùng tạo gel Vùng vi nhũ tương hai giản đồ pha hẹp Điều lý giải dầu Gấc dầu thiên nhiên, gồm hàm lượng lớn acid béo có mạch carbon dài, phân cực, khó phân tán thường cần lượng lớn chất diện hoạt để hình thành vi nhũ tương Với mục đích mở rộng vùng vi nhũ (a) Nghiên cứu Y học tương, dầu Gấc phối hợp với số dầu có mạch carbon trung bình Kết cho thấy số dầu có mạch carbon trung bình, Capryol 90 giúp mở rộng vùng vi nhũ tương nhiều Đề tài tiếp tục khảo sát tỷ lệ phối hợp dầu Gấc/Capryol 90 làm pha dầu cho P-SMEDDS Khảo sát lựa chọn tỷ lệ phối hợp dầu Gấc Capryol 90 làm pha dầu (b) (c) Hình 4: Giản đồ pha nước; dầu Gấc/Capryol 90 tỷ lệ (a) 1:0, (b) 2:1, (c) 1:1 (kl/kl); Cremophor RH40/Transcutol P tỷ lệ 3:1 (kl/kl) Vùng chấm bi vùng tạo vi nhũ tương chọn làm pha dầu cho P-SMEDDS Đây Sau phối hợp dầu Gấc với Capryol 90, công bố nước giới vùng vi nhũ tương mở rộng đáng kể (Hình sử dụng dầu Gấc hay hỗn hợp dầu Gấc/Capryol 4) Giản đồ pha sử dụng dầu Gấc/Capryol 90 tỷ 90 làm tá dược pha dầu cho SMEDDS lệ 1:1 có vùng vi nhũ tương rộng Do đó, hỗn hợp dầu Gấc/Capryol 90 tỷ lệ 1:1 (kl/kl) Giản đồ pha lựa chọn công thức bl-SMEDDS (a) (c) (b) (d) (e) Hình 5: Giản đồ pha nước; dầu Gấc/Capryol 90 tỷ lệ 1:1 (kl/kl); Cremophor RH40/Transcutol P tỷ lệ (a) 1:0, (b) 4:1, (c) 3:1, (d) 2:1, (e) 1:1 (kl/kl) Vùng chấm bi vùng tạo vi nhũ tương Vùng tô màu xám vùng tạo gel Chuyên Đề Dược 289 Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số * 2016 Nghiên cứu Y học Giản đồ pha sử dụng Cremophor RH40/Transcutol P tỷ lệ 4:1 tỷ lệ 3:1 (Hình 5b, 5c) có vùng vi nhũ tương rộng vùng tạo gel hẹp Từ hai giản đồ pha này, số công thức bl-SMEDDS (Bảng 1) chọn để tiếp tục khảo sát Bảng 1: Các công thức bl-SMEDDS chọn từ giản đồ pha Công thức Giản đồ pha bl-SMEDDS Tỷ lệ pha dầu/chất nhũ hóa 4:6 (5b) bl-SMEDDS 3:7 bl-SMEDDS 3:7 (5c) bl-SMEDDS 2:8 Đánh giá độ bền bl-SMEDDS Các hệ SMEDDS phải bền vững nhiệt động học, thí nghiệm đánh giá độ bền SMEDDS cần thiết để đảm bảo SMEDDS ổn định trình bảo quản hình thành vi nhũ tương bền vững đường tiêu hóa Các bl-SMEDDS 1, bl-SMEDDS 2, bl-SMEDDS bị tách thành hai lớp sau ly tâm 4000 vòng/phút 20 phút, đó, bl-SMEDDS suốt, đồng nhất, khơng có tượng tách lớp Vì vậy, cơng thức bl-SMEDDS lựa chọn để tiếp tục khảo sát Khả tải hoạt chất phyllanthin vào blSMEDDS Sau tải phyllanthin với hàm lượng 10, 14, 20, 35 mg/g vào bl-SMEDDS 4, tạo thành P-SMEDDS 10, P-SMEDDS 14, P-SMEDDS 20, PSMEDDS 35 chất suốt đồng Ở tỷ lệ pha loãng 10 lần SGFwe, tất bốn công thức P-SMEDDS 10, P-SMEDDS 14, PSMEDDS 20, P-SMEDDS 35 bền vững Ở tỷ lệ pha loãng 100 lần SGFwe, P-SMEDDS 10, P-SMEDDS 14 khơng có tượng tách pha, kết tủa hoạt chất thời điểm h h sau pha lỗng Tuy nhiên, cơng thức P-SMEDDS 20, P-SMEDDS 35 (sau pha loãng 100 lần SGFwe) xuất tinh thể phyllanthin sau pha lỗng Vì vậy, P-SMEDDS 14 chọn để tiếp tục khảo sát 290 Thành phần (kl/kl) Dầu Gấc/Capryol 90/Cremophor RH40/Transcutol P 20:20:48:12 Dầu Gấc/Capryol 90/Cremophor RH40/Transcutol P 15:15:56:14 Dầu Gấc/Capryol 90/Cremophor RH40/Transcutol P 15:15:52,5:17,5 Dầu Gấc/Capryol 90/Cremophor RH40/Transcutol P 10:10:60:20 Như vậy, công thức P-SMEDDS tối ưu lựa chọn là: Phyllanthin/Dầu Gấc/Capryol 90/Cremophor RH40/Transcutol P với tỷ lệ 1,38:9,86:9,86:59,17:19,73 (kl/kl) Đánh giá tính chất P-SMEDDS Thời gian tự nhũ P-SMEDDS P-SMEDDS có khả tự nhũ, hình thành vi nhũ tương suốt bền vững với thời gian tự nhũ trung bình 1,20 ± 0,17 phút (n=3) Kích thước tiểu phân zeta Dãy phân bố kích thước tiểu phân vi nhũ tương hình thành từ P-SMEDDS trình bày Hình Vi nhũ tương phyllanthin hình thành từ P-SMEDDS có kích thước tiểu phân trung bình 19,17 ± 0,10 nm dãy phân bố kích thước hẹp, PdI trung bình 0,076 ± 0,007 (n=3) Hình 6: Dãy phân bố kích thước tiểu phân vi nhũ tương hình thành từ P-SMEDD Chuyên Đề Dược Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số * 2016 Khảo sát độ bền vi nhũ tương phyllanthin Kết khảo sát cho thấy, khơng có thay đổi (tách pha, kết tủa hoạt chất) vi nhũ tương sau pha loãng P-SMEDDS 100 lần với SGFwe ly tâm 15000 vòng/phút 15 phút (n=6) Định lượng phyllanthin P-SMEDDS Định lượng phyllanthin P-SMEDDS phương pháp HPLC cho thấy hàm lượng phyllanthin P-SMEDDS trung bình 13,47 ± 0,11 mg/g (n=3) Độ hòa tan viên nang P-SMEDDS Kích thước trung bình tiểu phân tinh thể phyllanthin viên nang tinh thể phyllanthin xác định khoảng 100 µm (Dữ liệu khơng trình bày báo này) Kết phóng thích phyllanthin từ viên nang PSMEDDS viên nang tinh thể phyllanthin mơi trường SGFwe trình bày Hình Nghiên cứu Y học thể phyllanthin P-SMEDDS có khả tự nhũ hình thành vi nhũ tương chứa phyllanthin trạng thái hòa tan dầu Vi nhũ tương có kích thước tiểu phân nhỏ, tạo tổng diện tích bề mặt lớn, giúp tăng tốc độ hòa tan phyllanthin môi trường Trong phương pháp thử độ hòa tan viên nang P-SMEDDS phóng thích trực tiếp, phyllanthin phóng thích ghi nhận gồm phyllanthin tự phyllanthin vi nhũ tương có kích thước nhỏ kích thước lỗ lọc 220 nm Trong đó, với phương pháp phóng thích qua màng thẩm tách, màng cho phần tử có phân tử lượng 3500-4000 Da qua, tiểu phân có phân tử lượng lớn khơng thể qua Vì vậy, kết định lượng gồm phyllanthin tự phóng thích, khơng bao gồm phyllanthin tiểu phân vi nhũ tương Đồng thời, cần có thời gian để phyllanthin khuếch tán vào túi thẩm tách Đó lí độ hòa tan viên nang P-SMEDDS phương pháp phóng thích qua màng thẩm tách thấp phương pháp phóng thích trực tiếp Từ kết cho thấy PSMEDDS giúp cải thiện độ hòa tan phyllanthin từ đó, làm tăng sinh khả dụng đường uống phyllanthin KẾT LUẬN Hình 7: Kết phóng thích phyllanthin từ viên nang P-SMEDDS viên nang tinh thể phyllanthin SGFwe (n=6) Viên nang P-SMEDDS có khả phóng thích phyllanthin hồn tồn nhanh so với viên nang tinh thể phyllanthin Trong phương pháp phóng thích trực tiếp, 97% phyllanthin phóng thích từ viên nang PSMEDDS 15 phút đầu tiên, có 31% phyllanthin phóng thích từ viên nang tinh thể phyllanthin sau 120 phút Sự tăng vượt trội tỷ lệ phóng thích phyllanthin từ viên nang P-SMEDDS so với viên nang tinh Chuyên Đề Dược Đề tài xác định độ tan phyllanthin dầu, chất diện hoạt, chất đồng diện hoạt khảo sát thiết lập giản đồ pha với tỷ lệ tá dược khác Các kết kế thừa nghiên cứu sau Đây nghiên cứu nước thể giới công bố việc sử dụng dầu Gấc làm tá dược pha dầu cho hệ SMEDDS Công thức PSMEDDS xây dựng thành công với khả tự nhũ, tạo vi nhũ tương nhanh, bền vững, kích thước tiểu phân hình thành vùng nano dãy phân bố kích thước hẹp Cơng thức P-SMEDDS chứng minh có khả cải thiện độ hòa tan phyllanthin 291 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số * 2016 TÀILIỆUTHAMKHẢO 292 Cerpnjak K, Zvonar A, et al (2013), "Lipid-based systems as a promising approach for enhancing the bioavailability of poorly water-soluble drugs", Acta Pharm, 63(4), 427-445 Krithika R, Mohankumar R, et al (2009), "Isolation, characterization and antioxidative effect of phyllanthin against CCl4-induced toxicity in HepG2 cell line", Chem Biol Interact, 181(3), 351-358 Murugaiyah V, Chan KL (2007), "Analysis of lignans from Phyllanthus niruri L in plasma using a simple HPLC method with fluorescence detection and its application in a pharmacokinetic study", J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci, 852(1-2), 138-144 Pouton CW (2000), "Lipid formulations for oral administration of drugs: non-emulsifying, self-emulsifying and ‘selfmicroemulsifying’ drug delivery systems", Eur J Pharm Sci, 11(2), 93-98 Sukhaphirom N, Vardhanabhuti N, et al (2013), "Phyllanthin and hypophyllanthin inhibit function of P-gp but not MRP2 in Caco-2 cells", J Pharm Pharmacol, 65(2), 292-299 Ngày nhận báo: Ngày phản biện nhận xét báo: Ngày báo đăng: 30/10/2015 20/11/2015 20/02/2016 Chuyên Đề Dược ... dầu Gấc với Capryol 90, công bố nước giới vùng vi nhũ tương mở rộng đáng kể (Hình sử dụng dầu Gấc hay hỗn hợp dầu Gấc/ Capryol 4) Giản đồ pha sử dụng dầu Gấc/ Capryol 90 tỷ 90 làm tá dược pha dầu. .. giản đồ pha với tỷ lệ tá dược khác Các kết kế thừa nghiên cứu sau Đây nghiên cứu nước thể giới công bố vi c sử dụng dầu Gấc làm tá dược pha dầu cho hệ SMEDDS Công thức PSMEDDS xây dựng thành công. .. dựa khả nhũ hóa pha dầu Trong ba chất diện hoạt khảo sát, Labrasol hòa tan phyllanthin nhiều (36,98 mg/ml) nhũ hóa dầu Gấc yếu, tạo nhũ tương thô, không bền Cremophor RH40 nhũ hóa dầu Gấc tốt,