nghiên cứu xây dựng công thức viên nang mềm chứa hệ nano tự nhũ hóa rosuvastatin

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN VĂN TUẤN NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC VIÊN NANG MỀM CHỨA HỆ NANO TỰ NHŨ HÓA ROSUVASTATIN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2019 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN VĂN TUẤN MÃ SINH VIÊN: 1401660 NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC VIÊN NANG MỀM CHỨA HỆ NANO TỰ NHŨ HÓA ROSUVASTATIN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: TS Phạm Bảo Tùng Nơi thực hiện: Bộ môn bào chế HÀ NỘI – 2019 LỜI CẢM ƠN Với kính trọng lịng biết ơn sâu sắc, tơi xin gửi lời cảm ơn tới: TS Phạm Bảo Tùng Là người quan tâm, giúp đỡ, hướng dẫn động viên tơi suốt q trình thực hồn thành luận văn tốt nghiệp Tôi xin chân thành cảm ơn PGS.TS Vũ Thị Thu Giang, TS Trần Thị Hải Yến, ThS Nguyễn Cảnh Hưng, ThS Nguyễn Thị Nghĩa ln tận tình hướng dẫn, giúp đỡ, truyền đạt kinh nghiệm quý báu nghiên cứu thực nghiệm Đồng thời xin gửi lời cảm ơn tới bạn sinh viên Ngô Thị Hải Yến, Nguyễn Thị Thanh, Vũ Tiến Đạt đồng hành, hỗ trợ nhiều q trình thực đề tài Tơi xin gửi lời cảm ơn tới thầy, cô giáo anh, chị kỹ thuật viên môn Bào chế tạo điều kiện thuận lợi cho trình nghiên cứu mơn Tơi xin cảm ơn công ty Traphaco công ty Kiến Vương hỗ trợ nguồn nguyên liệu cho thực đề tài Và cuối cùng, tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới gia đình bạn bè ln bên động viên khích lệ, ln chỗ dựa tinh thần vững chắc, tạo điều kiện thuận lợi cho học tập giúp đỡ tơi suốt q trình thực đề tài Hà Nội, ngày 20 tháng 05 năm 2019 Sinh viên Nguyễn Văn Tuấn MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ Chương TỔNG QUAN 1.1 Rosuvastatin 1.1.1 Công thức cấu tạo tính chất vật lý 1.1.2 Tính chất dược lý 1.1.3 Dược động học 1.1.4 Sinh khả dụng 1.2 Hệ nano tự nhũ hóa chứa Rosuvastatin 1.2.1 Khái niệm hệ nano tự nhũ hóa 1.2.2 Ưu nhược điểm 1.2.3 Thành phần hệ nano tự nhũ hóa 1.2.4 Ứng dụng hệ nano tự nhũ hóa chứa rosuvastatin 1.3 Thuốc nang mềm 1.3.1 Tổng quan 1.3.2 Thành phần thuốc nang mềm 10 1.3.3 Tổng quan phương pháp bào chế thuốc nang mềm 16 1.3.4 Các tiêu chất lượng viên nang mềm 17 Chương Đối tượng phương pháp nghiên cứu 18 2.1 Nguyên liệu, thiết bị nghiên cứu 18 2.1.1 Nguyên liệu 18 2.1.2 Thiết bị nghiên cứu 18 2.2 Nội dung nghiên cứu 19 2.3 Phương pháp nghiên cứu 19 2.3.1 Phương pháp bào chế 19 2.3.2 Phương pháp đánh giá 21 2.3.3 Phương pháp xử lý số liệu 27 Chương Kết bàn luận 28 3.1 Xây dựng phương pháp định lượng rosuvastatin HPLC 28 3.1.1 Xây dựng phương pháp định lượng rosuvastatin thuốc nang mềm 28 3.1.2 Định lượng rosuvastatin mẫu thử độ hòa tan 29 3.2 Đánh giá số tính chất gelatin sử dụng làm vỏ nang mềm 30 3.3 Bào chế đánh giá dịch vỏ nang vỏ nang 31 3.3.1 Đánh giá tính chất 32 3.3.2 Đánh giá độ nhớt dịch nang, độ dày vỏ nang 33 3.4 Bào chế đánh giá SNEDDS rosuvastatin 34 3.5 Bào chế đánh giá thuốc nang mềm chứa SNEDDS rosuvastatin 34 3.5.1 Tính chất 34 3.5.2 Định tính 35 3.5.3 Định lượng 35 3.5.4 Đồng khối lượng 36 3.5.5 Độ rã độ hòa tan 37 3.5.6 Đánh giá kích thước giọt phân bố kích thước giọt nano nhũ tương sau hòa tan viên nang 38 3.6 Nghiên cứu sơ độ ổn định 39 Chương Kết luận kiến nghị 44 DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT AUC Diện tích đường cong (Area Under the Curve) KLTB Khối lượng trung bình HDL-c Cholesterol tỷ trọng cao (High Density Liporotein) LDL-c Cholesterol tỷ trọng thấp (Low Density Lipoprotein) VLDL-c Cholesterol tỷ trọng thấp (Very Low Density Lipoprotein) HLB Chỉ số cân dầu nước (Hydrophilic Lipophilic Balance) HMG-CoA reductase 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzym A reductase HPLC Sắc ký lỏng hiệu cao (High-Performance Liquid Chromatography) PDI Chỉ số đa phân tán KL Khối lượng KLTB Khối lượng trung bình SNEDDS Hệ nano tự nhũ hóa (Self- Nanoemulsifying Drug Delivery Systems) Cmax Nồng độ thuốc tối đa Tmax Thời gian nồng độ thuốc đạt tối đa TCNSX Tiêu chuẩn nhà sản xuất SD Độ lệch chuẩn RSD Độ lệch chuẩn tương đối RO Thẩm thấu ngược v/v Nồng độ thể tích thể tích w/w Nồng độ khối lượng khối lượng DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Các loại viên nang mềm điển hình Bảng 2.1 Nguyên liệu sử dụng trình nghiên cứu 18 Bảng 2.2 Thiết bị nghiên cứu 18 Bảng 2.3 Công thức bào chế SNEDDS rosuvastatin 20 Bảng 3.1 Bảng so sánh nguyên liệu gelatin 30 Bảng 3.2 Kết đánh giá tiêu mẫu gelatin G1, G2 30 Bảng 3.3 Các công thức thành phần vỏ nang 31 Bảng 3.4 Bảng đánh giá tính chất mẫu dịch vỏ nang, vỏ nang 32 Bảng 3.5 Độ nhớt dịch vỏ độ dày vỏ nang công thức vỏ nang 33 Bảng 3.6 Kết đánh giá SNEDDS rosuvastatin 34 Bảng 3.7 Kết định lượng mẫu nang F3, F6, F8 36 Bảng 3.8 Khối lượng dịch nhân có viên nang mẫu F3 36 Bảng 3.9 Thời gian rã trung bình mẫu nang F3, F6, F8 37 Bảng 3.10 Kết độ hòa tan mẫu nang F3, F6, F8 37 Bảng 3.11 Kết đánh giá kích thước trung bình PDI mẫu nang F3, F6, F8 38 Bảng 3.12 Tính chất viên nang sau bảo quản 39 Bảng 3.13 Kết định lượng mẫu nang F3, F6, F8 sau bảo quản 40 Bảng 3.14 Kết thử hòa tan mẫu nang F3, F6, F8 sau tháng điều kiện lão hóa cấp tốc 41 Bảng 3.15 Kết thử hòa tan mẫu nang F3, F6, F8 sau tháng điều kiện thực 42 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ Hình 1.1 Công thức cấu tạo rosuvastatin Hình 3.1 Đồ thị biểu diễn mối tương quan diện tích peak nồng độ rosuvastatin phương pháp định lượng rosuvastatin 28 Hình 3.2 Đồ thị biểu diễn mối tương quan diện tích pic nồng độ rosuvastatin phương pháp định lương rosuvastatin thử hòa tan 29 Hình 3.3 Sắc ký đồ mẫu thử nang mềm chứa rosuvastatin mẫu chuẩn dung dịch rosuvastatin 35 Hình 3.4 Đồ thị hịa tan theo thời gian mẫu nang F3, F6, F8 38 Hình 3.5 Đồ thị hịa tan mẫu F3, F6, F8 sau tháng điều kiện lão hóa cấp tốc 41 Hình 3.6 Đồ thị hịa tan mẫu F3, F6, F8 sau tháng điều kiện thực 42 ĐẶT VẤN ĐỀ Rosuvastatin thuốc sử dụng phổ biến để điều trị bệnh liên quan đến tăng cholesterol triglycerid máu từ giúp ngăn ngừa xơ vữa động mạch Trong bảng phân loại sinh dược học, rosuvastatin chất thuộc nhóm có độ tan ít, tính thấm cao, rosuvastatin có sinh khả dụng đường uống thấp (khoảng 20%) Nhiều biện pháp nghiên cứu tiến hành để cải thiện độ tan sinh khả dụng rosuvastatin tạo hệ phân tán rắn, tạo phức với β-cyclodextrin [18], công nghệ tinh thể nano [27] gần nghiên cứu sử dụng hệ nano tự nhũ hóa Hệ nano tự nhũ hóa hệ có khả tự nhũ hóa thành nano nhũ tương đường tiêu hóa, giúp thuốc dễ tan hấp thu vào tuần hồn chung Gần đây, mơn Bào chế trường Đại học Dược Hà Nội triển khai nghiên cứu xây dựng công thức bào chế hệ nano tự nhũ hóa chứa rosuvastatin với thành phần Rosuvastatin, Cremophor RH 40, Capryol PEG 400 [2] Tuy nhiên, hệ nano tự nhũ hóa bán thành phẩm Để phát triển thành dạng bào chế cuối cùng, hai phương pháp chủ yếu sử dụng phương pháp hố rắn để đóng vào nang cứng phương pháp đưa trực tiếp hệ nano tự nhũ hố vào nang mềm Nhằm đóng góp cho việc ứng dụng hệ nano tự nhũ hóa chứa rosuvastatin vào dạng bào chế cụ thể, thực đề tài “Nghiên cứu xây dựng công thức viên nang mềm chứa hệ nano tự nhũ hóa rosuvastatin” với mục tiêu cụ thể là: Xây dựng công thức vỏ nang mềm để đóng hệ nano tự nhũ hóa phương pháp nhúng khn Đánh giá tiêu chất lượng viên nang mềm bào chế CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Rosuvastatin 1.1.1 Cơng thức cấu tạo tính chất vật lý Hình 1.1 Công thức cấu tạo rosuvastatin Rosuvastatin chất ức chế enzym HMG-CoA reductase tổng hợp toàn phần có tên khoa học (E,3R,5S)-7-[4-(4-fluorophenyl)-2-[methyl (methylsulfonyl) amino]-6propan-2-ylpyrimidin-5-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid công thức phân tử C22H28FN3O6S Phân tử lượng rosuvastatin 481,539 g/mol Rosuvastatin calci tồn dạng bột vơ định hình màu trắng, tan nước methanol, tan ethanol Độ tan rosuvastatin nước 41mg/L 25ºC Rosuvastatin phân loại vào nhóm II bảng phân loại sinh dược học (BCS) Nhiệt độ nóng chảy rosuvastatin 151 - 156ºC, giá trị logP 0,13 pKa = 3,8; 4,9; 5,5 [32] 1.1.2 Tính chất dược lý Rosuvastatin ức chế cạnh tranh enzym HMG-CoA reductase, enzyme chuyển HMG-CoA thành acid mevalonic đường sinh tổng hợp cholesterol [36] Do đó, rosuvastatin giảm tổng hợp sterol gan, dẫn đến giảm nồng độ cholesterol tế bào gan Từ giảm nồng độ cholesterol máu tăng tổng hợp thụ thể LDL-c gan để tăng thu nhận LDL-c từ tuần hồn Kết q trình tăng dị hóa LDL-c làm giảm nồng độ LDL-c huyết cholesterol toàn phần Rosuvastatin làm giảm sản xuất apolipoprotein B dẫn đến giảm sản xuất lipoprotein tỷ trọng thấp (VLDL-c) triglycerid gan Các nghiên cứu cho thấy rosuvastatin tăng HDL-c 8% –12% [36] Rosuvastatin có số tác dụng khác độc lập với tác dụng ức chế HMG-CoA 3.5.2 Định tính Tiến hành chạy sắc ký mẫu thử mẫu chuẩn theo phương pháp định lượng ghi mục 2.3.2.5.b Hình ảnh peak mẫu chuẩn mẫu thử thể hình Mẫu thử Mẫu chuẩn Hình 3.3 Sắc ký đồ mẫu thử nang mềm chứa rosuvastatin mẫu chuẩn dung dịch rosuvastatin Nhận xét: sắc ký đồ, thời gian lưu peak mẫu thử xấp xỉ với thời gian lưu peak mẫu chuẩn Do đó, thuốc nang mềm đạt tiêu định tính 3.5.3 Định lượng Các mẫu viên nang định lượng theo phương pháp ghi phần 2.3.2.5.c Kết thu được trình bày bảng 3.10: 35 Bảng 3.7 Kết định lượng mẫu nang F3, F6, F8 Loại nang F3 F6 F8 Diện tích pic (mAU.s) 3876756 3976837 3913825 Diện tích pic mẫu chuẩn (mAU.s) 4081308 M chuẩn (mg) 62,7 M thử (mg) 353,0 349,1 355,1 Hàm lượng thuốc nang (mg) 63,0 64,0 62,0 Nhận xét: Hàm lượng rosuvastatin định lượng mẫu F3, F6, F8 gần nhau, hàm lượng rosuvastatin mẫu F6 cao mẫu 3.5.4 Đồng khối lượng Với công thức F3, lấy ngẫu nhiên 20 viên nang mềm tạo thành để tiến hành đánh giá đồng khối lượng mô tả phần 2.3.2.5.d Kết khối lượng dịch nhân độ lệch chuẩn so với giá trị trung bình trình bày bảng 3.11: Bảng 3.8 Khối lượng dịch nhân có viên nang mẫu F3 STT Phần trăm chênh lệch STT Khối Khối Phần trăm chênh lệch lượng (g) so với KLTB (%) lượng (g) so với KLTB (%) 0,7886 2,38 11 0,7936 1,77 0,7895 2,27 12 0,8311 2,88 0,8023 0,69 13 0,7999 0,99 0,8110 0,39 14 0,8280 2,49 0,8009 0,86 15 0,8113 0,43 0,8121 0,52 16 0,7852 2,80 0,8201 1,52 17 0,8203 1,54 0,7902 2,19 18 0,8313 2,90 0,7877 2,50 19 0,8255 2,18 10 0,8099 0,25 20 0,8187 1,34 Khối lượng nang trung bình (g) ± RSD = 0,8079 ± 1,92 % 36 Nhận xét: Từ bảng 3.11 ta thấy khơng có viên nang có độ lệch lớn 7,5% so với khối lượng trung bình thuốc nang Độ lệch chuẩn tương đối 20 viên nang mẫu F3 nằm giới hạn cho phép Viên nang tạo thành đạt tiêu đồng khối lượng 3.5.5 Độ rã độ hịa tan Với cơng thức lựa chọn, lấy ngẫu nhiên viên nang mềm để tiến hành thử độ rã theo phương pháp ghi mục 2.3.2.5.e Kết thu được thể bảng 3.12: Bảng 3.9 Thời gian rã trung bình mẫu nang F3, F6, F8 Cơng thức Thời gian rã trung bình (phút) Thời gian viên bắt đầu rã Thời gian viên rã hết F3 17 F6 10 22 F8 20 Tiến hành thử độ hòa tan viên nang mềm theo phương pháp mô tả phần 2.3.2.5.f Kết thu được thể bảng 3.13 đồ thị 3.4: Bảng 3.10 Kết độ hòa tan mẫu nang F3, F6, F8 Thời gian (phút) Phần trăm giải phóng trung bình ± SD (%) (n=3) F3 F6 F8 10 6,74 ± 0,35 5,81± 0,16 4,75 ± 0,29 20 38,47 ± 3,72 30,98 ± 2,98 35,00 ± 3,22 30 78,40 ± 2,56 76,65 ± 3,33 76,85 ± 2,87 45 88,98 ± 3,93 81,83 ± 3,71 86,25 ± 3,15 60 89,05 ± 2,19 82,70 ± 1,99 87,64 ± 2,09 37 F3 F6 F8 100 PHẦN TRĂM DƯỢC CHẤT HÒA TAN (%) 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 10 20 30 40 50 60 70 THỜI GIAN (PHÚT) Hình 3.4 Đồ thị hịa tan theo thời gian mẫu nang F3, F6, F8 Nhận xét: Các viên nang có mức độ tốc độ hịa tan tương tự Đường màu xanh, đỏ xám đường biểu diễn độ hòa tan nang F3, F6, F8 Nang F3 có tốc độ hịa tan mức độ hòa tan cao loại nang Ở thời điểm 10 phút, độ hòa tan viên nang thấp ứng với thời gian viên bắt đầu rã Từ thời điểm 10 phút đến 30 phút, viên nang rã nhanh phần trăm hàm lượng dược chất giải phóng tăng nhanh theo thời gian Sau 45 phút, viên rã hết phần trăm hòa tan lớn 75% Ở thời điểm 60 phút, phần trăm hàm lượng dược chất giải phóng đạt khoảng 90% 3.5.6 Đánh giá kích thước giọt phân bố kích thước giọt nano nhũ tương sau hòa tan viên nang Các mẫu SNEDDS viên nang tiến hành theo mô tả phần 2.3.2.5.g Kết thu được trình bày bảng 3.18 Bảng 3.11 Kết đánh giá kích thước trung bình PDI mẫu nang F3, F6, F8 38 Kích thước trung bình (nm) 14,18 ± 0,15 80,54 ± 0,36 56,38 ± 0,22 60,72 ± 0,28 Mẫu SNEDDS Nang F3 Nang F6 Nang F8 PDI 0,191 ± 0,242 0,754 ± 0,412 0,399 ± 0,358 0,606 ± 0,541 Nhận xét: Các nang F3, F6, F8 có kích thước trung bình PDI lớn so với mẫu SNEDDS, mẫu F6 cho kết gần với mẫu SNEDDS Có thể giải thích thành phần dịch nhân có chứa PEG, Cremophor RH Đây thành phần xảy tương tác với thành phần vỏ nang gây việc thay đổi tỷ lệ thành phần SNEDDS dẫn đến khả tự nhũ hóa hệ thay đổi Nang F6 có chứa thành phần sorbitol cao nên xảy di chuyển PEG vào vỏ 3.6 Nghiên cứu sơ độ ổn định Sau thời điểm tháng, tháng bảo quản điều kiện thực (nhiệt độ 18-30oC độ ẩm tương đối 40- 80%), điều kiện tủ vi khí hậu (nhiệt độ 40oC ± oC độ ẩm tương đối 75% ± 5%), lấy lượng viên định để tiến hành đánh giá tính chất viên nang mô tả phần 2.3.2.5.a, định lượng mơ tả phần 2.3.2.5.c độ hịa tan mơ tả phần 2.3.2.5.f Kết đánh giá tính chất viên nang sau bảo quản ghi lại bảng 3.15: Bảng 3.12 Tính chất viên nang sau bảo quản Điều kiện bảo quản Tính chất viên nang Ban đầu Sau tháng Sau tháng Nhiệt độ 18-30oC độ Viên nang mềm có Khơng thay đổi, Khơng thay ẩm tương đối 40- 80% hình trứng, màu vàng khơng thấy có đổi, khơng thấy nhạt, dịch bên rị rỉ có rò rỉ 39 Nhiệt độ 40oC ± oC độ ẩm tương đối 75% ± khơng màu, có bọt khí bên khối dịch nhân 5% Khơng thay đổi, Khơng thay khơng thấy có đổi, khơng thấy rị rỉ có rị rỉ Nhận xét: Sau bảo quản tháng điều kiện, viên nang khơng có thay đổi tính chất viên nang Kết định lượng thuốc nang mềm sau bảo quản ghi lại bảng 3.16: Bảng 3.13 Kết định lượng mẫu nang F3, F6, F8 sau bảo quản Điều kiện bảo Hàm lượng rosuvastatin (%) Loại nang quản Nhiệt độ 18-30oC Ban đầu Sau tháng Sau tháng F3 100 99,6 98,9 F6 100 99,9 99,3 F8 100 99,5 99,5 F3 100 98,8 98,1 F6 100 99,0 98,3 F8 100 99,0 98,6 độ ẩm tương đối 40- 80% Nhiệt độ 40oC ± C độ ẩm tương o đối 75% ± 5% Nhận xét: Sau bảo quản, nhìn chung hàm lượng rosuvastatin nang giảm Khi bảo quản điều kiện lão hóa cấp tốc (nhiệt độ 40oC ± oC độ ẩm tương đối 75% ± 5%), hàm lượng rosuvastatin giảm mạnh so với bảo quản điều kiện thực (nhiệt độ 1830oC độ ẩm tương đối 40- 80%) Kết thử hòa tan mẫu nang sau bảo quản tháng lão hóa cấp tốc ghi lại bảng 3.17: 40 Bảng 3.14 Kết thử hòa tan mẫu nang F3, F6, F8 sau tháng điều kiện lão hóa cấp tốc Phần trăm giải phóng (%) Thời gian (phút) F3 F6 F8 10 3,95 ± 3,41 4,12 ± 4,49 4,34 ± 3,03 20 44,43 ± 4,53 36,80 ± 3,56 33,29 ± 4,50 30 79,02 ± 2,44 66,28 ± 5,20 62,05 ± 4,23 45 85,51 ± 3,19 82,40 ± 4,34 80,90 ± 5,05 60 86,74 ± 5,35 83,49 ± 5,10 82,05 ± 5,16 F3 F6 F8 100 PHẦN TRĂM DƯỢC CHẤT HÒA TAN (%) 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 10 20 30 40 50 60 70 THỜI GIAN (PHÚT) Hình 3.5 Đồ thị hòa tan mẫu F3, F6, F8 sau tháng điều kiện lão hóa cấp tốc Nhận xét: Các viên nang có khác mức độ tốc độ hòa tan Đường màu xanh, đỏ xám đường biểu diễn độ hòa tan mẫu F3, F6, F8 Ở 41 thời điểm, nang F3 có phần trăm dược chất hòa tan cao mẫu lại Mẫu F6 có tốc độ giả phóng hoạt chất chậm mẫu Kết thử độ hòa tan mẫu nang bảo quản sau tháng điều kiện thường trình bày bảng 3.18: Bảng 3.15 Kết thử hòa tan mẫu nang F3, F6, F8 sau tháng điều kiện thực Phần trăm giải phóng (%) Thời gian (phút) F3 F6 F8 10 6,53 ± 0,45 6,03 ± 0,25 5,48 ± 0,31 20 39,55 ± 4,35 33,56 ± 3,99 36,56 ± 4,32 30 78,69 ± 3,69 77,62 ± 4,18 78,68 ± 3,85 45 87,68 ± 4,58 82,09 ± 6,02 85,49 ± 5,13 60 88,98 ± 5,09 83,52 ± 3,85 86,69 ± 4,69 F3 F6 F8 100 90 PHẦN TRĂM DƯỢC CHẤT HÒA TAN (%) 80 70 60 50 40 30 20 10 0 10 20 30 40 50 60 THỜI GIAN (PHÚT) Hình 3.6 Đồ thị hòa tan mẫu F3, F6, F8 sau tháng điều kiện thực 42 70 Nhận xét: Các viên nang có khác mức độ tốc độ hòa tan Đường màu xanh, đỏ xám đường biểu diễn độ hòa tan mẫu F3, F6, F8 Ở thời điểm, mẫu F3 có phần trăm hịa tan cao mẫu nang cịn lại Mẫu F6 có tốc độ giải phóng hoạt chất chậm mẫu Kết luận chung: Từ kết đánh giá tính chất nang mềm chứa SNEDDS rosuvastatin kết nghiên cứu sơ độ ổn định mẫu nang F3, F6, F8, mẫu nang cho kết gần tương tự nhau, khơng có mẫu cho kết thực khác biệt Chúng ưu tiên lựa chọn công thức F6 làm công thức bào chế vỏ nang mềm chứa hệ nano tự nhũ hóa rosuvastatin kích thước giọt, PDI sau hịa tan mẫu F6 gần với mẫu SNEDDS 43 CHƯƠNG KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ Kết luận Sau thực đề tài “Nghiên cứu xây dựng công thức viên nang mềm chứa hệ nano tự nhũ hóa rosuvastatin” kết thu sau: Công thức vỏ viên nang mềm chứa hệ nano tự nhũ hóa gelatin, dung dịch sorbitol 70% nước với tỷ lệ khối lượng tương ứng 4: 3: Đã đánh giá tiêu loại gelatin sử dụng làm vỏ nang chọn loại gelatin thích hợp để tiến hành bào chế viên nang mềm Đã đánh giá tiêu dịch vỏ nang chọn công thức phù hợp để tiến hành bào chế viên nang mềm hoàn chỉnh Đã đánh giá tiêu viên nang chứa hệ nano tự nhũ hóa chọn cơng thức vỏ nang phù hợp Kiến nghị Tiếp tục nghiên cứu xây dựng công thức vỏ nang mềm chứa hệ nano tự nhũ hóa Nghiên cứu đánh giá sinh khả dụng in vivo Mở rộng quy mô sản xuất, nghiên cứu bào chế viên nang chứa hệ nano tự nhũ hóa phương pháp ép khuôn 44 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt Vũ Thị Thu Giang, Phạm Thị Loan, et al (2016), "Bào chế hệ nano tự nhũ hóa chứa simvastatin", Nghiên cứu dược thông tin thuốc, 4+5, pp 1-8 Nguyễn Thị Huyền (2019), Nghiên cứu bào chế hệ nano tự nhũ hóa rosuvastatin, Luận án thạc sĩ Dược học, Trường Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội Võ Xuân Minh, Nguyễn Văn Long (2014), Kỹ thuật bào chế sinh dược học dạng thuốc, tập 2, Nhà xuất y học, trang 205-211 Tiếng Anh Abo Enin H A (2015), "Self-nanoemulsifying drug-delivery system for improved oral bioavailability of rosuvastatin using natural oil antihyperlipdemic", Drug Development and Industrial Pharmacy, 41(7), pp 1047-56 Amrutkar Chetan, Salunkhe KS, et al (2014), "Review on Self Nanoemulsifiying Drug Delivery System", AJPTR, 4, pp 2249-3387 Balakumar K., Raghavan C V., et al (2013), "Self nanoemulsifying drug delivery system (SNEDDS) of rosuvastatin calcium: design, formulation, bioavailability and pharmacokinetic evaluation", Colloids and Surfaces B: Biointerfaces, 112, pp 337-43 Basalious Emad B, Shawky Nevine, et al (2010), "SNEDDS containing bioenhancers for improvement of dissolution and oral absorption of lacidipine I: development and optimization", International journal of pharmaceutics, 391(1-2), pp 203-211 Cao Yichen, Marra Michelle, et al (2004), "Predictive relationships for the effects of triglyceride ester concentration and water uptake on solubility and partitioning of small molecules into lipid vehicles", Journal of pharmaceutical sciences, 93(11), pp 27682779 Charman Susan A, Charman William N, et al (1992), "Self-emulsifying drug delivery systems: formulation and biopharmaceutic evaluation of an investigational lipophilic compound", Pharmaceutical research, 9(1), pp 87-93 10 Date Abhijit A, Desai Neha, et al (2010), "Self-nanoemulsifying drug delivery systems: formulation insights, applications and advances", Nanomedicine, 5(10), pp 1595-1616 11 Dixit Rahul P, Nagarsenker MS (2008), "Formulation and in vivo evaluation of selfnanoemulsifying granules for oral delivery of a combination of ezetimibe and simvastatin", Drug development industrial pharmacy, 34(12), pp 1285-1296 12 Dokania Shambhu, Joshi Amita K (2015), "Self-microemulsifying drug delivery system (SMEDDS)–challenges and road ahead", Drug delivery, 22(6), pp 675-690 13 Fridrun Podczeck, Jones Brian E (2004), Pharmaceutical Capsules, Pharmaceutical Press, page 201-231 14 Gardella Libero A, Kesler Helen, Gelatin-encapsulated digoxin solutions and method of preparing the same 1977, Google Patents 15 Gullapalli Rampurna Prasad (2010), "Soft gelatin capsules (softgels)", Journal of pharmaceutical sciences, 99(10), pp 4107-4148 16 Gullapalli Rampurna Prasad, Ibuprofen-containing softgels 2001, Google Patents 17 Jain Ankit, Dubey Naina, et al (2017), "Development and characterization of rosuvastatin loaded self emulsifying drug delivery system for the effective management of hypolipidemia", Pharmaceutical Biomedical Research, 3(2), pp 1-7 18 Kapse Vidya N, Chemate SZ, et al (2016), "Formulation development and solubility enhancement of rosuvastatin calcium tablet prepared by complexation with βcyclodextrin by kneading method", International Journal of Pharmaceutical Sciences and Research, 18, pp 4482-4892 19 Karasulu Hatice Y, Gundogdu Evren, et al (2018), "Enhancing Solubility and Bioavailability of Rosuvastatin into Self Nanoemulsifying Drug Delivery System", Current drug delivery, 15(7), pp 1072-1082 20 Kontny Mark J, Mulski Carol A (1989), "Gelatin capsule brittleness as a function of relative humidity at room temperature", International journal of pharmaceutics, 54(1), pp 79-85 21 Kumar Mantri Shiva, Pashikanti Shailaja, et al (2012), "Development and characterization of self-nanoemulsifying drug delivery systems (SNEDDS) of atorvastatin calcium", Current drug delivery, 9(2), pp 182-196 22 Kyatanwar Anand U, Jadhav Kisan R, et al (2010), "Self micro-emulsifying drug delivery system (SMEDDS)", Journal of Pharmacy Research, 3(1), pp 75-83 23 Land Laura M, Li Ping, et al (2005), "The influence of water content of triglyceride oils on the solubility of steroids", Pharmaceutical research, 22(5), pp 784-788 24 Luvai Ahai, Mbagaya Wycliffe, et al (2012), "Rosuvastatin: a review of the pharmacology and clinical effectiveness in cardiovascular disease", Clinical Medicine Insights: Cardiology, 6, pp CMC S4324 25 Maurya Sheo Datta, Arya Rajeshwar KK, et al (2017), "Self-micro emulsifying drug delivery systems (SMEDDS): a review on physico-chemical and biopharmaceutical aspects", Journal of Drug Delivery, 7(3), pp 55-65 26 Moreton R Christian, Armstrong N Anthony (1998), "The effect of film composition on the diffusion of ethanol through soft gelatin films", International journal of pharmaceutics, 161(1), pp 123-131 27 Palani KARTHICK, Christoper Gv P, et al (2015), "Enhancement of rosuvastatin calcium bioavailability applying nanocrystal technology and in-vitro, in-vivo evaluations", Asian Journal of Pharmaceutical and Clinical Research, 8(2), pp 88-92 28 Pattewar Seema, Kasture Sanjay, et al (2016), "Self microemulsifying drug delivery system: a lipid based drug delivery system", International Journal of Pharmaceutical Sciences Research, 7(2), pp 443 29 Rege Bhagwant D, Kao Joseph PY, et al (2002), "Effects of nonionic surfactants on membrane transporters in Caco-2 cell monolayers", European journal of pharmaceutical sciences, 16(4-5), pp 237-246 30 Reich G (1994), "Action and optimization of plasticizers in soft gelatin capsules", Pharmazeutische Industrie, 56(10), pp 915-920 31 Reich G (1996), "Effect of sorbitol specification on structure and properties of soft gelatin capsules", Pharmaceutiche Industrie, 58(10), pp 941-946 32 Schachter Michael (2005), "Chemical, pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of statins: an update", Fundamental clinical pharmacology, 19(1), pp 117125 33 Seager H (1985), "Soft gelatin capsules: A solution to many tableting problems", Pharm Technol, 9(9), pp 84-104 34 Serajuddin Abu TM, Sheen Pai-Chang, et al (1986), "Water migration from soft gelatin capsule shell to fill material and its effect on drug solubility", Journal of pharmaceutical sciences, 75(1), pp 62-64 35 Shah NH, Stiel D, et al (1992), "Elasticity of soft gelatin capsules containing polyethylene glycol 400-quantitation and resolution", Pharmaceutical technology, 16(3), pp 36 Soran Handrean, Durrington Paul (2008), "Rosuvastatin: efficacy, safety and clinical effectiveness", Expert opinion on pharmacotherapy, 9(12), pp 2145-2160 PHỤ LỤC Hình ảnh sắc ký đồ phương pháp HPLC PDA Multi 242nm,4nm Sắc ký đồ mẫu trắng đệm pH 6,6 Sắc ký đồ mẫu chuẩn đệm pH 6,6 ... rosuvastatin tạo hệ phân tán rắn, tạo phức với β-cyclodextrin [18], công nghệ tinh thể nano [27] gần nghiên cứu sử dụng hệ nano tự nhũ hóa Hệ nano tự nhũ hóa hệ có khả tự nhũ hóa thành nano nhũ tương... tài ? ?Nghiên cứu xây dựng công thức viên nang mềm chứa hệ nano tự nhũ hóa rosuvastatin? ?? với mục tiêu cụ thể là: Xây dựng cơng thức vỏ nang mềm để đóng hệ nano tự nhũ hóa phương pháp nhúng khn... nano tự nhũ hóa chứa Rosuvastatin 1.2.1 Khái niệm hệ nano tự nhũ hóa 1.2.2 Ưu nhược điểm 1.2.3 Thành phần hệ nano tự nhũ hóa 1.2.4 Ứng dụng hệ nano tự nhũ