Nghiên cứu được tiến hành với mục tiêu nhằm xây dựng công thức viên nang GILANKA chứa cao Bạch quả có thể dùng một lần trong ngày, kết hợp thực nghiệm với sự trợ giúp bởi các phần mềm thông minh như formRules để phân tích liên quan nhân quả và INForm để tối ưu hóa thành phần công thức.
Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ Số * 2011 XÂY DỰNG CƠNG THỨC VIÊN NANG GILANKA® CHỨA CAO BẠCH QUẢ CHUẨN HÓA DÙNG MỘT LẦN TRONG NGÀY Nguyễn Đăng Thoại*, Hồng Minh Châu**; Đặng Văn Giáp** TĨM TẮT Mục tiêu: Xây dựng cơng thức viên nang GILANKA® chứa cao Bạch dùng lần ngày Phương pháp: Kết hợp thực nghiệm với trợ giúp phần mềm thông minh FormRules để phân tích liên quan nhân INForm để tối ưu hóa thành phần cơng thức Kết & Bàn luận: Mơ hình thực nghiệm D-Optimal thiết kế phần mềm FormData gồm có 14 cơng thức với thành phần tá dược thay đổi gồm Eudragit NE 30 D, polyvinyl pyrolidon aerosil Với đầu vào liệu bào chế kiểm nghiệm theo mơ hình D-Optimal, kết phân tích phần mềm thơng minh FormRules cho thấy có tá dược Eudragit NE 30 D polyvinyl pyrolidon có ảnh hưởng rõ độ hòa tan 45 phút, giờ, giờ, 12 Phần mềm thông minh INForm tìm lượng tối ưu thành phần tá dược nêu Qua kiểm chứng thực nghiệm, độ hòa tan cơng thức tối ưu thời điểm nêu dự đốn xác Kết luận: Cơng thức viên nang GILANKA® chứa cao Bạch xây dựng thành công với phương cách khoa học theo xu hướng giới, tiết kiệm thời gian công sức Từ khóa: Cao Bạch chuẩn hóa, mối liên quan nhân quả, tối ưu hóa, độ hòa tan ABSTRACT FORMULATION OF GILANKA® CAPSULES CONTAINING GINGKO BILOBA STANDARDIZED EXTRACT FOR SINGLE DAILY ADMINISTRATION Nguyen Dang Thoai, Hoang Minh Chau, Dang Van Giap * Y Hoc TP Ho Chi Minh * Vol 15 - Supplement of No - 2011: 56 - 60 Objectives: Formulation for GILANKA® capsules containing Gingko biloba extract for single daily administration Methods: The drug formulation was carried out by experimentation using intelligent software as a frame work - rules generation with FormRules and multiple optimization with INForm Results & Discussion: D-Optimal design given by FormData consisted of 14 formulations It was used for studying product dissolution affected by investigated excipients including Eudragit NE 30 D, polyvinyl pyrolidon and aerosil Experimental data were utilized for FormRules input and INForm input as well Eudragit NE 30 D and polyvinyl pyrolidon were proven to have notable effects on 45-minute, 2-hour, 3-hour, 6-hour and 12-hour dissolution The amounts of the investigated excipients in GILANKA® formulation were optimized by INForm; the tailor-made dissolution of such formulation was successfully validated by duplicate experimentation Conclusion: The formulation of capsules containing Gingko biloba extract for single daily administration (GILANKA®) was achieved in a right way, saving time and costs Key words: Standardized Gingko biloba extract, cause-effect relationships, optimization, dissolution * Công ty Cổ phần Dược phẩm OPC ** Khoa Dược, Đại học Y Dược Tp HCM Tác giả liên lạc: ThS Nguyễn Đăng Thoại ĐT: 0903926115 Email: thoaiopc@yahoo.com.vn 56 Chuyên Đề Dược Khoa Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ Số * 2011 ĐẶT VẤN ĐỀ Bạch có tên khoa học Ginkgo biloba L Ginkgoaceae(7) Cao Bạch chuẩn hóa điều chế từ khơ Bạch dùng y học điều trị triệu chứng rối loạn hội chứng tâm thần phân liệt, bệnh tắc động mạch ngoại biên, chứng tai trong, thiểu tuần hoàn não thể nhẹ vừa, rối loạn lưu lượng máu ngoại biên, rối loạn viêm nhiễm vết thương va đập, bỏng, Nghiên cứu Y học loét…(4,5,7) Cao Bạch có thị trường dạng viên nén, viên nang, cao đặc, cao cồn, dạng gel hay xịt lưỡi thành phần số nước uống phục hồi sức khỏe chế phẩm vitamin Ngồi số biệt dược với dạng bào chế thơng thường Tanakan®, OPCan®, Dorocan®…; số nhà sản xuất đưa biệt dược theo cơng nghệ nano dùng liều ngày Giloba®, Ginkgoselect Phytosome®… (a) (b) Hình Cây Bạch quả: a Cành b Quả Khi thành lập công thức dược phẩm, mối liên quan thành phần công thức và/hoặc điều kiện sản xuất với tính chất sản phẩm cần phải xem xét kỹ lưỡng Bằng đường dò dẫm, nhà bào chế khó thể biết rõ mối liên quan có tính chất nhân Ngày nay, người ta áp dụng phần mềm thông minh để hỗ trợ mạnh mẽ cho lãnh vực nghiên cứu phát triển thuốc Công nghệ thần kinh-logic mờ (neurofuzzy logic technology) cho biết xu hướng, mức độ quy luật liên quan từ liệu thực nghiệm(2,6) Mạng thần kinh (neural networks) kết hợp với lập trình mơ tả gen (gene description programming) tối ưu hóa thành phần cơng thức và/hoặc điều kiện sản xuất(1) hay dự đốn xác tính chất sản phẩm(3) Mục tiêu đề tài xây dựng công thức cho viên nang chứa cao Bạch chuẩn hóa (GILANKA®) dùng lần ngày, cách kết hợp thực nghiệm với trợ giúp phần mềm thông minh Chuyên Đề Dược Khoa PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Nguyên liệu Cao Bạch chuẩn hoá, Eudragit NE 30 D, polyvinyl pyrolidon, aerosil số tá dược khác Thiết bị Cân điện tử, máy trộn-tạo hạt RT-80, tủ sấy Helios, máy đa Erweka, máy đóng nang Erweka, máy sắc ký lỏng hiệu cao HP 1100 máy thử độ hòa tan Pharmatest PT-DT7 Phần mềm FormData V3.0 (2010), Intelligensys Ltd.: thiết kế mơ hình cơng thức; FormRules V3.3 (2007), Intelligensys Ltd.: phân tích liên quan nhân quả; INForm V4.0 (2010), Intelligensys Ltd.: tối ưu hóa thành phần cơng thức Điều chế Trộn nguyên liệu (trừ talc) Thêm dung dịch Eudragit NE 30 D trộn, khối bột nhão có độ ẩm 20-22% Xát hạt qua rây mm, tốc độ 800 vòng/phút Sấy nhiệt độ 60-70 oC đến độ ẩm 1-3% Sửa hạt qua rây 1,8 mm, 800 57 Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ Số * 2011 Nghiên cứu Y học vòng/phút Trộn hồn tất với talc Đóng nang số 0, khối lượng 540 mg ép vỉ 10 viên nang Polyvinyl pyrolidon 5-15 g Aerosil 70-110 g Kiểm nghiệm Avicel 50 g Nguyên liệu sản phẩm kiểm nghiệm theo tiêu chuẩn sở Cao Bạch quả, với chất đánh dấu quercetin, xác định phương pháp sắc ký lỏng hiệu cao thẩm định Độ hòa tan thử nghiệm theo Dược điển Mỹ USP 29 (trang 2334-2336 26752681) thời điểm 45 phút, giờ, giờ, 12 giờ; chất đánh dánh dấu quercetin Talc 5g Lactose 92,5 g Tinh bột bắp 100 g KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN Thăm dò thành phần cơng thức Qua nghiên cứu thăm dò, thành phần cơng thức viên nang GILANKA® xác định làm tảng cho việc thiết kế mơ hình cơng thức: Cao Bạch chuẩn hóa 100 g Eudragit NE 30 D 100-150 g Ảnh hưởng thành phần tá dược đánh giá với độ hòa tan thời điểm 45 phút, giờ, giờ, 12 Mơ hình thực nghiệm Mơ hình cơng thức kiểu D-Optimal thiết kế phần mềm FormData gồm có 14 cơng thức điều chế hạt để vơ nang với thành phần thay đổi gồm tá dược Eudragit NE 30 D, polyvinyl pyrolidon aerosil Các công thức dùng để điều chế hạt từ đóng nang theo quy trình (CV khối lượng nang < 2%) Dữ liệu thực nghiệm bào chế trình bày theo Bảng Bảng Dữ liệu thực nghiệm theo mơ hình D-Optimal STT 10 11 12 13 14 x1 150 150 125 125 125 150 100 100 100 150 150 100 150 100 x2 5 15 15 15 5 15 15 15 15 x3 70 110 70 70 110 70 90 110 110 110 90 70 90 70 y1 33,76 34,18 31,48 40,58 31,83 26,47 46,43 47,05 38,69 26,19 34,51 38,16 25,35 47,67 y2 44,12 43,57 42,15 48,85 43,92 37,64 57,39 58,72 50,45 36,63 44,82 51,34 36,02 58,27 y3 50,34 51,05 52,08 56,41 52,74 46,38 65,14 64,69 61,27 45,29 51,73 60,53 46,38 65,84 y4 58,29 58,76 63,17 70,16 63,49 55,61 74,31 75,11 73,26 56,67 57,19 72,74 54,35 75,68 y5 73,94 74,62 80,62 82,53 81,77 73,46 91,57 90,82 88,13 73,39 73,33 89,66 72,62 90,12 Ghi chú: x1 = Lượng Eudragit NE 30 D (g) ; x2 = Lượng polyvinyl pyrolidon (g) ; x3 = Lượng aerosil (g) y1 = Độ hòa tan 45 phút (%); y2 = Độ hòa tan (%); y3 = Độ hòa tan (%); y4 = Độ hòa tan (%); y5 = Độ hòa tan 12 (%) Phân tích liên quan nhân Lượng tá dược gồm Eudragit NE 30 D Với đầu vào liệu thực nghiệm Lượng polyvinyl pyrolidon có liên quan chặt Bảng 1, kết phân tích FormRules cho chẽ với độ hòa tan; lượng aerosil xu hướng mức độ (Bảng 2) với hồn tồn khơng có ảnh hưởng độ quy luật liên quan thành phần tá hòa tan dược với độ hòa tan thời điểm khảo sát 58 Chuyên Đề Dược Khoa Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ Số * 2011 Bảng Xu hướng mức độ liên quan nhân y1 y2 y3 y4 y5 x1 + + + + + x2 + + + + + x3 - Giá trị R 99,66 99,20 99,49 97,99 99,33 Nghiên cứu Y học tương thích tốt có khả dự đốn xác (Bảng 3) Bảng Giá trị R2 mơ hình liên quan nhân y1 99,77 99,72 Luyện mạng Thử chéo y2 99,72 95,67 y3 99,65 98,27 y4 99,38 99,73 y5 99,69 94,68 Do đó, mơ hình dùng làm tảng cho việc tối ưu hóa thông số Thành phẩn công thức tối ưu viên nang GILANKA® xác định sau: (a) Cao Bạch chuẩn hóa 100 g Eudragit NE 30 D 119,5 g Polyvinyl pyrolidon 14,2 g Aerosil 90 g Avicel 50 g Talc 5g Lactose 92,5 g Tinh bột bắp 100 g Kiểm chứng công thức tối ưu Công thức tối ưu sản xuất lần viên nang GILANKA® thử nghiệm độ hòa tan thời điểm Kết phân tích phương sai yếu tố khơng lặp (Bảng (b) Hình Minh họa mối liên quan nhân quả: y1 = f(x1,x2) b y2 = f(x1,x2) Đối với độ hòa tan 45 phút: x1 thấp y1 cao ngược lại (Hình 2a) Đối với độ hòa tan giờ: x1 thấp y2 cao; x1 trung bình hay cao y2 thấp (Hình 2b) Đối với độ hòa tan giờ: x1 thấp y3 cao; x1 trung bình hay cao y3 thấp Đối với độ hòa tan giờ: x1 thấp y4 cao ngược lại Đối với độ hòa tan 12 giờ: x1 thấp y5 cao ngược lại Do lượng aerosil khơng có liên quan với độ hòa tan, x3 ấn định với giá trị trung bình tối ưu hóa cơng thức Tối ưu hóa thành phần cơng thức Cũng với đầu vào liệu thực nghiệm Bảng 1, kết luyện mạng INForm cho thấy mơ hình liên quan nhân có tính Chun Đề Dược Khoa 4) cho thấy tính chất sản phẩm lơ có tính lặp lại (p > 0,05); độ hòa tan lý thuyết thực tế không khác đáng kể (p > 0,05) Bảng Độ hòa tan thực nghiệm so với dự đốn Độ hòa tan 45 phút giờ 12 Lần 31,86 44,26 55,72 65,64 84,65 Thực nghiệm Lần 32,52 44,36 56,38 68,25 81,95 TB 32,19 44,31 56,05 66,94 83,30 INForm 33,66 45,60 54,85 67,19 83,85 KẾT LUẬN Công thức viên nang GILANKA® chứa cao Bạch chuẩn hóa, dùng lần ngày, xây dựng thành công với phương cách khoa học theo xu hướng đại giới, tiết kiệm thời gian công sức 59 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ Số * 2011 TÀI LIỆU THAM KHẢO 60 Kozo T, Mikito F, Yasuko O and Mariko M (2003) Neural network based optimization of drug formulations Advanced Drug Delivery Reviews 55, 1217–1231 Landina M, Rowe RC.and York P (2009) Advantages of neurofuzzy logic against conventional experimental des-ign and statistical analysis in studying and developing direct compression formulations European Journal of Pharmaceutical Sciences 38, 325–331 Mansa RF., Bridson RH., Greenwood RW., Barker H and Seville JPK (2008) Using intelligent software to predict the effects of formulation and processing parameters on roller compaction Powder Technology 181: 217–225 Martindale: The Complete Drug Reference (2005), 34th Edition, 1692 – 1693 Max H Pittler, Edzard Ernst (2000), “Ginkgo biloba extract for the treatment of intermittent claudication: a meta-analysis of randomized trials”, The American Journal of Medicine, 108 (4), 276-281 Shao Q, Rowe RC and York P (2006) Comparison of neurofuzzy logic and neural networks in modelling experimental data of an immediate release tablet formulation European Journal of Pharmaceutical Sciences 28, 394–404 Viện Dược Liệu ( 2004 ) Cây thuốc Động vật làm thuốc Việt Nam – Tập Nhà Xuất Khoa học Kỹ thuật Hà Nội, 154 – 158 Chuyên Đề Dược Khoa ... ưu hóa thành phần cơng thức và/hoặc điều kiện sản xuất(1) hay dự đốn xác tính chất sản phẩm(3) Mục tiêu đề tài xây dựng công thức cho viên nang chứa cao Bạch chuẩn hóa (GILANKA ) dùng lần ngày, ... g KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN Thăm dò thành phần cơng thức Qua nghiên cứu thăm dò, thành phần cơng thức viên nang GILANKA xác định làm tảng cho việc thiết kế mơ hình cơng thức: Cao Bạch chuẩn hóa 100... Cơng thức viên nang GILANKA chứa cao Bạch chuẩn hóa, dùng lần ngày, xây dựng thành công với phương cách khoa học theo xu hướng đại giới, tiết kiệm thời gian công sức 59 Nghiên cứu Y học Y Học