Nghiên cứu được tiến hành với mục tiêu nhằm xây dựng công thức của viên nén chứa 4 mg Perindopril erbumin ở quy mô labô và nâng cấp cỡ lô pilot. Nghiên cứu thiết kế mô hình công thức ở quy mô labô bằng phần mềm Design-Expert, thực nghiệm về bào chế và kiểm nghiệm, nghiên cứu liên quan nhân quả bằng phần mềm thông minh FormRules, tối ưu hóa bằng phần mềm thông minh INForm và nâng cấp cỡ lô pilot x10.
Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ Số * 2011 Nghiên cứu Y học XÂY DỰNG CÔNG THỨC VIÊN PERINDOPRIL ERBUMIN MG VỚI SỰ TRỢ GIÚP CỦA CÁC PHẦN MỀM THÔNG MINH Phan Nhật Hùng *, Nguyễn Văn Kha *; Đặng Văn Giáp ** TĨM TẮT Mục tiêu: Xây dựng cơng thức viên nén chứa mg Perindopril erbumin quy mô labô nâng cấp cỡ lô pilot Phương pháp: Thiết kế mơ hình cơng thức quy mơ labơ phần mềm Design-Expert, thực nghiệm bào chế kiểm nghiệm, nghiên cứu liên quan nhân phần mềm thơng minh FormRules, tối ưu hóa phần mềm thông minh INForm nâng cấp cỡ lô pilot x10 Kết & Bàn luận: a Thiết kế mơ hình cơng thức gồm 14 thí nghiệm với tá dược khảo sát gồm tá dược A, B aerosil b Điều chế viên nén kỹ thuật dập thẳng kiểm nghiệm sản phẩm theo tiêu chuẩn sở c Nghiên cứu liên quan nhân từ liệu thực nghiệm cho thấy xu hướng, mức độ quy luật liên quan thành phần công thức nêu với tỷ số Hausner, độ cứng, hệ số phân tán độ cứng độ hòa tan 10 phút d Tối ưu hóa thành cơng thành phần công thức gồm A, B Aerosil; tiêu thiết kế cho sản phẩm với công thức tối ưu kiểm chứng thành công qua thực nghiệm e Nâng cấp cỡ lơ có xem xét độ đồng trộn nguyên liệu, hệ số phân tán độ cứng khối lượng viên; so sánh độ hòa tan thuốc thử với thuốc đối chiếu Kết luận: Bằng đường thực nghiệm có trợ giúp phần mềm thông minh, công thức viên nén Perindopril erbumin mg xây dựng thích hợp nâng cấp lên cỡ lơ pilot Từ khố: Xây dựng công thức, nghiên cứu liên quan nhân quả, tối ưu hóa, phần mềm thơng minh ABSTRACT FORMULATION OF PERINDOPRIL ERBUMINE MG TABLETS USING INTELLIGENT SOFTWARE AS A FRAME WORK Phan Nhat Hung, Nguyen Van Kha, Dang Van Giap * Y Hoc TP Ho Chi Minh * Vol 15 - Supplement of No - 2011: 61 - 65 Objectives: Formulation of immediate-release tablets containing mg of Perindopril erbumine Methods: The drug formulation process included steps: experimental design with Design-expert, processing and testing with conventional procedures, cause-effect study using FormRules, optimization aided by INForm, and scale-up work Results & Discussion: a Experimental design: D-Optimal design generated by Design-Expert consisted of 14 formulations varied with excipients including A, B and aerosil b Processing and testing: the tablets were prepared by direct compression and the products were tested by validated quality control procedures c Cause-effect study: trends, strength and rules of the cause-effect relationships between investigated factors and responses (Hausner ratio, tablet hardness, CV of hardness, and 10-minutedissolution) d Optimization: Optimized values were found for A, B and Aerosil; Tablet properties followed by optimal formulation were successfully tested in experiments e Scale-up experimentation.: x10 size lots * Công ty Cổ phần Dược phẩm An Giang (AGIMEXPHARM) ** Khoa Dược – Đại học Y Dược Tp Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: DS Phan Nhật Hùng ĐT: 0989882808 Email: phannhathung@gmail.com Chuyên Đề Dược Khoa 61 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ Số * 2011 were accomplished with regarding on ingredient uniformity, CV of hardness and tablet weight; test drug was compared with reference drug for their general properties and dissolution profiles Conclusion: The formulation of Perindopril erbumine 4-mg tablets was appropriately developed by experimenation assisted by intelligent approaches Key words: Formulation, cause-effect study, optimization, intelligent software xây dựng công thức tối ưu (với trợ giúp ĐẶTVẤN ĐỀ phần mềm thông minh), nâng cấp cỡ lô Perindopril erbumin(2) thuốc trị cao pilot so sánh thuốc thử với Coversil mg huyết áp, suy tim sung huyết theo chế giãn PHƯƠNG PHÁP mạch ức chế ACE (angiotensin converting enzyme), dùng lần ngày, tác Nguyên liệu & Thuốc đối chiếu dụng hạ huyết áp dược trì 24 Perindopril erbumin (Ấn Độ) đạt BP 2007, nhờ chất chuyển hóa có hoạt tính tá dược A (Ấn Độ) đạt NF 25, tá dược B (Mỹ) perindoprilat Perindopril erbumin có dạng đạt USP, tá dược Aerosil đạt BP 2001, Magnesi bột kết tinh màu trắng, hút ẩm, dễ tan stearat (Singapore) đạt DĐVN IV, Tablettose o 81 (Đức) đạt DĐVN IV Thuốc đối chiếu nước ethanol (96 ), tan metylene (1) Coversil mg (Servier, Pháp) clorid, phổ hấp thu 215 nm Perindopril erbumin bào chế dạng viên nén với Thiết bị hàm lượng mg, mg, mg, mg Hiện Máy trộn khô Erweka (Đức), máy dập viên có số biệt dược thị trường Erweka (Đức) chày, cân phân tích Sartorius Coversyl (Servier, Pháp), Aceon, Acertil (Đức), máy thử độ cứng (Trung Quốc), máy thử độ rã Erweka (Đức), máy thử độ hòa tan Erweka D700 (Đức), máy sắc ký lỏng hiệu cao Dionex (Mỹ) Phần mềm 2-Methylpropan-2-amine(2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-[[(1S)-1-(ethoxycarbonyl) butyl]amino]propanoyl]octahydro-1H-indole-2-carboxylate Hình Cấu trúc phân tử Perindopril erbumine Mối liên quan thành phần công thức và/hoặc điều kiện sản xuất với tính chất sản phẩm gọi mối liên quan nhân Nhà bào chế khó thể biết rõ mối liên quan đường dò dẫm theo kinh nghiệm Các công nghệ thông minh nhà bào chế nước quan tâm ứng dụng nghiên cứu phát triển thuốc Cơng nghệ thần kinh - logic mờ cho biết xu hướng, mức độ quy luật liên quan từ liệu thực nghiệm(3,5,6) Mạng thần kinh kết hợp với cơng nghệ lập trình mơ tả gen tối ưu hóa thành phần cơng thức và/hoặc điều kiện sản xuất(7,8) hay dự đốn xác tính chất sản phẩm(4) Đề tài nghiên cứu bào chế viên nén Perindopril erbumin mg gồm mục tiêu: 62 Design-Expert v6.0.6 (2002, Stat-Ease Inc., USA): thiết kế mơ hình cơng thức; FormRules V3.3 (2007, Intelligensys Ltd., UK): nghiên cứu liên quan nhân quả; INForm V4.0 (2010, Intelligensys Ltd., UK): tối ưu hóa thành phần cơng thức Quy trình điều chế Trộn Perindopril erbumin với tá dược thời gian t thành hỗn hợp đồng (trong labô, t = 30 phút; quy mô pilot t xác định với CV hàm lượng ≤ 2%), dập viên máy Erweka với chày x mm tốc độ 50 nhịp/ phút Quy trình kiểm nghiệm Nguyên liệu sản phẩm kiểm nghiệm theo tiêu chuẩn sở, phương pháp sắc ký lỏng hiệu cao định lượng Perindopril erbumin thẩm định Chuyên Đề Dược Khoa Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ Số * 2011 STT 13 14 KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN Thăm dò cơng thức Qua thăm dò, thành phần cơng thức cho 5.000 viên nén Perindopril erbumin xác định để làm tảng cho việc thiết kế mơ hình cơng thức: Perindopril erbumin 20 g x1 100 100 x2 125 150 Nghiên cứu Y học x3 7,5 y1 1,22 1,3 y2 87,95 94,15 y3 3,07 3,68 y4 92,67 89,45 Ghi chú: x1 = Lượng tá dược A (g); x2 = Lượng tá dược B (g); x3 = Lượng aerosil (g); y1 = Tỷ số Hausner; y2 = Độ cứng (N); y3 = Hệ số phân tán độ cứng (CV%); y4 = Độ hòa tan 10 phút (%) Nghiên cứu liên quan nhân Tá dược A 100-150 g Tá dược B 125-150-175 g Aerosil 2,5-5-7,5 g Magnesi stearat 12,5 g Tablettose 81 vđ 425 g Ảnh hưởng thành phần tá dược đánh giá với đáp ứng gồm tỷ số Hausner, độ cứng, hệ số phân tán độ cứng, độ hòa tan 10 phút Mơ hình thí nghiệm Mơ hình cơng thức dạng D-Optimal thiết kế phần mềm Design-Expert gồm có 14 cơng thức quy mô labô (5.000 viên nén) với thành phần thay đổi gồm tá dược A, B aerosil Các công thức dùng để điều chế viên nén theo quy trình; khối lượng viên cố định khoảng 85 mg Đối với công thức, mẫu cốm kiểm nghiệm tiêu theo thiết kế Dữ liệu thực nghiệm trình bày Bảng Hệ số phân tán khối lượng 14 mẫu nhỏ 2% (0,26; 0,12; 0,37; 0,29; 0,26; 0,26; 0,09; 0,39; 0,17; 0,80; 0,21; 0,12; 0,18; 0,17) Kết phân tích liệu cho thấy tỷ số Hausner có liên quan cao với lượng tá dược A B; độ cứng có liên quan trung bình với lượng tá dược B; hệ số phân tán độ cứng có liên quan trung bình với lượng aerosil; độ hòa tan 10 phút có liên quan trung bình với lượng tá dược A (Bảng 2) Do đó, hệ số phân tán độ cứng không dùng giai đoạn tối ưu hóa Bảng Xu hướng mức độ liên quan nhân y1 y2 y3 y4 x1 + + x2 + + - x3 + - Giá trị R2 (%) 96,92 77,51 46,60 84,34 Bảng Dữ liệu thực nghiệm theo mơ hình D-Optimal STT 10 11 12 x1 150 150 100 100 100 150 150 100 150 150 150 100 x2 125 175 175 175 150 150 125 175 150 175 125 125 x3 5 2,5 7,5 2,5 7,5 7,5 2,5 2,5 2,5 y1 1,22 1,2 1,38 1,3 1,34 1,22 1,2 1,34 1,2 1,22 1,28 1,26 Chuyên Đề Dược Khoa y2 85,00 105,0 95,50 94,45 92,95 101,0 94,30 97,65 102,75 105,0 93,10 88,00 y3 3,01 3,60 4,41 3,44 3,34 4,20 3,32 3,21 3,17 4,51 3,96 4,25 y4 70,00 51,13 70,96 72,49 80,07 59,96 75,40 80,12 61,62 64,70 60,60 93,18 Hình Mối liên quan y1 với x1 x2 Kết cho thấy liên quan lượng tá dược với tính chất sản phẩm tuân theo số quy luật nhân Nếu x1 thấp x2 cao y1 cao; ngược lại, x1 cao x2 cao y1 thấp Nếu x2 thấp y2 thấp, ngược lại Nếu x3 thấp y3 cao, ngược lại Nếu x1 thấp y4 cao, ngược lại 63 Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ Số * 2011 Tối ưu hóa công thức Dữ liệu thực nghiệm Bảng dùng làm đầu vào cho INForm Kết luyện mạng thần kinh cho thấy tất mơ hình liên quan nhân có tính tương thích tốt; mơ hình y1 có khả dự đốn trung bình, mơ hình y2 dự đốn mơ hình y4 dự đốn xác (Bảng 3) Do đó, chúng dùng làm tảng cho việc tối ưu hóa thành phần cơng thức Bảng Giá trị R2 mơ hình liên quan y1 98,25 55,51 Luyện mạng Thử chéo y2 91,79 72,79 y4 92,44 98,11 2.5 INForm 1,20 99,4 N 76,3 1.83 1.39 1.5 1.30 0.5 3.00 120,2 g Tá dược B 166,4 g Aerosil 7,5 g Magnesi stearat 12,5 g Tablettose 81 vđ 425 g Kết phân tích phương sai liệu Bảng cho thấy tính chất sản phẩm lý thuyết thực tế không khác đáng kể (p > 0,05) 3.06 3.19 2.96 2.5 2.92 Khối lượng Độ cứng 1.5 Tá dược A Công thức tối ưu viên nén Perindopril erbumin mg nâng cấp lên 10 lần (50.000 viên) Thời gian phù hợp để trộn nguyên liệu (Hình 3) khoảng 25 phút (CV < 2%) Sự biến thiên khối lượng (CV = 0,99%) độ cứng (CV = 3,02%) xem nằm giới hạn kiểm sốt (Hình 4) Thực tế 1,21 98 N 80,2 3.5 2.46 Hệ số phân tán (%) CV hàm lượng (%) Chỉ tiêu Tỷ số Hausner Độ cứng (N) Độ hòa tan 10’ (%) Perindopril erbumin 20 g Nâng cấp cỡ lô Bảng So sánh kết lý thuyết thực nghiệm STT Công thức (5.000 viên) viên nén Perindopril erbumin mg tối ưu hóa: 1.20 0.89 0.71 0.99 1.05 0.5 0 20 25 30 35 Thời gian dập viên (giờ) Thời gian trộn (phút) Độ hòa tan (%) Nghiên cứu Y học 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 90.5 60.3 100.2 100.5 80.2 47.5 Perindopril erbumin mg Coversil mg (Servier) 10 15 Thời điểm (phút) Hình Sự biến thiên hàm lượng Hình Sự biến độ cứng khối Hình So sánh độ hòa tan theo thời gian trộn nguyên liệu lượng theo thời gian dập viên (cách giờ) thuốc thử thuốc đối chiếu Bảng So sánh tính chất sản phẩm labô với pilot STT Chỉ tiêu kiểm nghiệm Tỷ số Hausner Khối lượng TB (mg) Độ cứng (N) Độ hòa tan 10’ (%) Độ hòa tan 45’ (%) Hàm lượng (mg) Labơ 1,20 85,0 98,0 82,2 100,6 4,01 Pilot 1,21 85 96,9 83,5 100,2 4,00 Kết phân tích phương sai hai yếu tố không lặp liệu Bảng cho thấy tính chất sản phẩm labơ so với sản phẩm pilot khơng khác có ý nghĩa (p > 0,05) Độ hòa 64 tan thuốc thử so với thuốc đối chiếu (Hình 5) tưng tự (f2 = 58,4 > 50) KẾT LUẬN Bằng đường thực nghiệm với trợ giúp phần mềm thông minh để phân tích liên quan nhân tối ưu hóa, công thức tối ưu viên nén Perindopril erbumin mg xây dựng thành công thử thách bước đầu quy mô pilot Chuyên Đề Dược Khoa Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ Số * 2011 TÀI LIỆU THAM KHẢO British Pharmacopoeia (2007) Dược thư quốc gia Việt Nam (2007) Nhà xuất Y Học Hà Nội 378-379 Landina M., Rowe R.C and York P (2009) Advantages of neurofuzzy logic against conventional experimental design and statistical analysis in studying and developing direct compression formulations European Journal of Pharmaceutical Sciences 38, 325–331 Mansa R.F., Bridson R.H., Greenwood R.W., Barker H and Seville J.P.K (2008) Using intelligent software to predict the effects of formulation and processing parameters on roller compaction Powder Technology 181, 217–225 Nguyễn Thụy Việt Phương, Lê Quan Nghiệm; Đặng Văn Giáp (2009) Khảo sát mối liên quan nhân công thức viên nén rã nhanh chứa loratidin 10 mg Tạp chí Dược học, 395, 2-4 Chuyên Đề Dược Khoa Nghiên cứu Y học Shao Q., Rowe R.C and York P (2006) Comparison of neurofuzzy logic and neural networks in modelling experimental data of an immediate release tablet formulation European Journal of Pharmaceutical Sciences 28, 394–404 Takayama K., Fujikawa M., Obata Y and Morishita M (2003) Neural network based optimization of drug formulations Advanced Drug Delivery Reviews 55, 1217– 1231 Võ Thụy Cẩm Vy, Lê Quan Nghiệm; Đặng Văn Giáp (2006) Tối ưu hóa thành phần cơng thức viên nén Gliclazide phóng thích kéo dài Tạp chí Dược học, 361, 2123 65 ... intelligent software xây dựng công thức tối ưu (với trợ giúp ĐẶTVẤN ĐỀ phần mềm thông minh) , nâng cấp cỡ lô Perindopril erbumin( 2) thuốc trị cao pilot so sánh thuốc thử với Coversil mg huyết áp, suy... 1, 34 1,22 1,2 1, 34 1,2 1,22 1,28 1,26 Chuyên Đề Dược Khoa y2 85,00 105,0 95,50 94, 45 92,95 101,0 94, 30 97,65 102,75 105,0 93,10 88,00 y3 3,01 3,60 4, 41 3 ,44 3, 34 4,20 3,32 3,21 3,17 4, 51 3,96 4, 25... phần mềm Design-Expert gồm có 14 cơng thức quy mô labô (5.000 viên nén) với thành phần thay đổi gồm tá dược A, B aerosil Các công thức dùng để điều chế viên nén theo quy trình; khối lượng viên