Đang tải... (xem toàn văn)
Hiện nay, vấn đề tối ưu hóa thông minh đang ngày càng phổ biến trong việc nghiên cứu xây dựng công thức/quy trình. Tuy nhiên, việc sử dụng các phần mềm thông minh thương mại của nước ngoài tại Việt Nam lại gặp trở ngại bởi vấn đề chi phí. Do đó, phần mềm thông minh phasolpro IO đã được xây dựng và thử nghiệm tại khoa Dược, Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh.
Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ Số * 2014 NGHIÊN CỨU Q TRÌNH TỐI HĨA CƠNG THỨC BÀO CHẾ BẰNG PHẦN MỀM THÔNG MINH PHASOLPRO IO Phan Ngọc Nhiên Thảo*, Chung Khang Kiệt*, Đỗ Quang Dương*, Đặng Văn Giáp* TÓM TẮT Mục tiêu: Hiện nay, vấn đề tối ưu hóa thơng minh ngày phổ biến việc nghiên cứu xây dựng cơng thức/ quy trình Tuy nhiên, việc sử dụng phần mềm thông minh thương mại nước Việt Nam lại gặp trở ngại vấn đề chi phí Do đó, phần mềm thông minh Phasolpro IO xây dựng thử nghiệm khoa Dược, Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh Phương pháp: Đối tượng nghiên cứu: phần mềm thông minh Phasolpro IO (phần mềm khảo sát - PMKS) Phương pháp nghiên cứu: thử nghiệm khả mơ hình hóa, tối ưu hóa dự đốn PMKS so sánh kết với kết cho phần mềm thương mại nước (PMTK – INForm 3.6v - Intelligensys Ltd) Kết quả: Cả phần mềm tham khảo phần mềm khảo sát có khả mơ hình hóa tốt với độ tương thích cao kết tối ưu hóa thỏa mãn điều kiện tối ưu đặt Giá trị dự đốn cho hai phần mềm khơng khác Phép so sánh thống kê cho thấy khả mô hình hóa, tối ưu hóa dự đốn hai phần mềm Kết luận: Phần mềm thông minh Phasolpro IO có khả mơ hình hóa, tối ưu hóa dự đốn tốt, xem tương đương với phần mềm tham khảo Từ khóa: tối ưu hóa thơng minh, phần mềm thơng minh ABSTRACT STUDY ON OPTIMIZATION PHARMACEUTICAL FORMULATION PROCESS USING INTELLIGENT SOFTWARE – PHASOLPRO IO Phan Ngoc Nhien Thao, Chung Khang Kiet, Do Quang Duong, Dang Van Giap * Y Hoc TP Ho Chi Minh * Vol 18 - Supplement of No - 2014: 32 - 37 Objective: Nowadays, intelligent optimization is widely applied to product formulations However, it is difficully that Vietnamese researchers are unable to reach commercial software for several reasons such as high prices, complicated terminologies Therefore, building and testing Vietnamese intelligent software - Phasolpro IO - is a necessary work Methods: Materials: Phasolpro IO-software for modelling and optimising (observed software) Methods: using Phasolpro IO software through several steps: modelling, optimising formulation data and comparing the predicted results to the published articles, then, comparing the results from Phasolpro IO to those from commercial software Results The models given from the both software have significantly high R2 values and the optimization gives satisfactory formulations Moreover, there are no differences from the predicted values given from the both softwares The analyzing results using statistical methods reveal that results given from Phasolpro IO are relatively similar to those from the reference software Conclusions: The intelligent software Phasolpro IO gives good models, optimised formulations and * Khoa Dược, Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: ThS Chung Khang Kiệt ĐT: 0908091890 32 Email: ckkiet@yahoo.com Chuyên Đề Dược Học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ Số * 2014 Nghiên cứu Y học predicted values, and it could be considered similar to the reference software Keywords: intelligent optimization, intelligent software tối ưu hóa dựa mơ hình liên quan nhân ĐẶT VẤN ĐỀ thiết lập mạng thần kinh logic Nghiên cứu xây dựng công thức thuốc mờ giúp làm cho mạng thần kinh có hiệu q trình gồm hai giai đoạn chính: thiết kế thiết lập mơ hình liên quan nhân cơng thức/ quy trình xây dựng mơ hình thực với liệu phức tạp, giúp cho thuật toán di nghiệm để nghiên cứu mối tương quan truyền thuận tiện tối ưu hóa với các yếu tố đầu vào (như nguyên liệu, điều kiện hàm mục tiêu trực quan (3) Sự đời phần sản xuất,…) với tính chất sản phẩm, sau mềm thông minh với cốt lõi kỹ thuật thơng trình tối ưu hóa thực để tìm minh giúp ích lớn cho nhà bào chế cơng thức/ quy trình lý tưởng, phù hợp với việc tiết kiệm thời gian, công sức đạt yêu cầu sản xuất đặt hiệu cao thực tối ưu hóa Trước đây, q trình tối ưu hóa thực Theo quy định, phần mềm chuyên với phương pháp cổ điển dụng liên quan đến Thực hành tốt Sản xuất, phương pháp phân tích hồi quy đa biến, kỹ Thực hành tốt kiểm nghiệm cần phải thuật đáp ứng bề mặt,… phương pháp thẩm định, thử nghiệm khâu không đáp ứng yêu cầu đặt toán quan trọng Các nội dung thử nghiệm bao gồm: Ngày nay, với xuất kỹ thuật thông thử nghiệm đơn vị, thử nghiệm hợp nhất, thử minh nhân tạo giúp giải vấn đề Kỹ nghiệm hệ thống thử nghiệm chấp nhận (6,8) thuật thông minh thực nhờ phối Trong thử nghiệm hệ thống có 10 tiêu thử hợp chặt chẽ ba công cụ thông minh: mạng nghiệm, đề tài thực tiêu thử nghiệm thần kinh, logic mờ thuật toán di truyền hiệu phần mềm (4,2) Trong mạng thần kinh để thiết lập mơ hình nhân dự đốn; thuật tốn di truyền giúp Hình 1: Giao diện phần mềm Phasolpro IO Chuyên Đề Dược Học 33 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ Số * 2014 Hiện nay, giới có vài phần mềm thơng minh Tuy nhiên, việc sử dụng phần mềm có nghiên cứu lại gặp khó khăn vấn đề chi phí tốn Do đó, phần mềm Phasolpro IO thiết kế với giao diện tiếng Việt có nhiều cải tiến giải pháp nhà bào chế Việt Nam việc ứng dụng công nghệ thông tin vào nghiên cứu phát triển thuốc Mục tiêu đề tài là: đánh giá khả mơ hình hóa tối ưu hóa liệu phần mềm Phasolpro IO So sánh khả mơ hình hóa tối ưu hóa phần mềm Phasolpro IO phần mềm tham khảo ĐỐI TƯỢNG-PHƯƠNGPHÁP NGHIÊNCỨU Đối tượng Phần mềm khảo sát (PMKS) phần mềm tối ưu hóa thơng minh Phasolpro IO (Khoa Dược – Đại học Y Dược TP.HCM) phần mềm tham khảo (PMTK) phần mềm INForm 3.6v (Intelligensys Ltd) Cơ sở liệu (CSDL) CSDL 1: “Optimization of Extended Zeroorder Release Gliclazide Tablets Using Doptimal Mixture Design” (5) (số lượng biến X: 3, số lượng biến Y: 4; cỡ mẫu: 14); CSDL 2: “Application of Pharmaceutical QbD for Enhancement of the Solubility and Dissolution of a Class II BCS Drug using Polymeric Surfactants and Crystallization Inhibitors: Development of Controlled-Release Tablets” (1) (số lượng biến X: 4, số lượng biến Y: 3; cỡ mẫu: 34); CSDL 3: “Modeling of a roller-compaction process using neural networks and genetic algorithms” (7) (số lượng biến X: 4, số lượng biến Y: 4; cỡ mẫu: 30) Đánh giá khả mơ hình hóa tối ưu hóa PMKS Khảo sát CSDL chọn Đối với CSDL, thực theo trình tự sau: Tiến hành q trình mơ hình hóa nhóm thử chọn với chức Smart Selection phần mềm tham khảo thuật toán phần mềm khảo sát (gồm có Back Propagation (BP), 34 Learning Rate Adaption (LRA) QuickProp (QP)) Ghi nhận giá trị R2 thử ứng với thuật toán nhóm thử Đánh giá kết luyện mạng, chọn mơ hình có nhóm thử thuật tốn cho kết tốt để tối ưu hóa dự đoán Đánh giá kết tối ưu Đánh giá khả mơ hình hóa tối ưu hóa PMTK Khảo sát CSDL chọn Đối với CSDL, thực theo trình tự sau: Dùng chức Smart Selection, tiến hành mơ hình hóa nhiều nhóm thử khác thuật tốn (gồm có Standard Incremental (SI), Standard Batch (SB), RPROP, Quickprop (QP) Angle Driven Learning (ADL)) Lựa chọn nhóm thử cho kết R2 luyện R2 thử tốt Ghi nhận giá trị R2 thử ứng với thuật toán nhóm thử Đánh giá kết luyện mạng, chọn mơ hình có nhóm thử thuật tốn cho kết tốt để tối ưu hóa dự đốn Đánh giá kết tối ưu hóa So sánh khả mơ hình hóa tối ưu hóa PMKS PMTK So sánh khả mơ hình hóa So sánh kết mơ hình hóa (R2 thử) thuật tốn Quickprop nhóm thử CSDL hai phần mềm, so sánh kết mơ hình hóa (R2 thử) tốt nhóm thử CSDL hai phần mềm So sánh khả tối ưu hóa dự đốn So sánh kết tối ưu hóa hai phần mềm, so sánh kết dự đoán hai phần mềm với (thực công thức) KẾT QUẢ Đánh giá khả mơ hình hóa tối ưu hóa liệu PMKS Đối với CSDL Mơ hình hóa: mơ hình hóa nhóm thử (12&13, 8&12, 6&12, 7&13, 9&14, 5&13), kết luyện mạng tốt (R2 thử lớn 90%) thuật toán Chuyên Đề Dược Học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ Số * 2014 Nghiên cứu Y học Tối ưu hóa: kết tối ưu công thức gồm HPMC (x1) = 35,10 mg, lactose (x2) = 45,62 mg, alginate (x3) = 19,28 mg; y1 = 20,014, y2 = 48,048, y3 = 78,465và y4 = 99,258 Tối ưu hóa: cơng thức tối ưu gồm lượng HPMC (x1) = 37,22 mg, lượng lactose (x2) = 50,19 mg, lượng alginate (x3) = 12,59 mg; y1 = 20,23, y2 = 47,84, y3 = 71,97 y4 = 95,85 Đối với CSDL Mơ hình hóa: mơ hình hóa nhóm thử (15&34, 20&23, 7&10, 9&34, 11&30, 2&29), kết luyện mạng tốt (R2 thử > 90%) với BackPropagation (trên nhóm thử), QuickProp (trên nhóm thử 2&29) LRA (với nhóm thử 9&34, 11&30 2&29) Đối với CSDL Mơ hình hóa: mơ hình hóa nhóm thử (15&34, 20&23, 7&10, 9&34, 11&30, 2&29), kết luyện mạng đạt yêu cầu (R2 thử > 70%) nhóm thử chọn nhóm thử 9&34 (RPROP QP), nhóm thử 11&30 (RPROP) nhóm thử 2&29 (ADL) Tối ưu hóa: cơng thức tối ưu thỏa mãn điều kiện tối ưu sau: lượng HPMC (x1) = 65,46 - 99,95 mg, lượng chất diện hoạt Inutec® SP1 (x2) = 4,80 - 23,71 mg, lượng Pluronic F127 (x3) = 41,38 - 49,98 mg phương pháp trộn tối ưu (x4) bay dung mơi Tối ưu hóa: Cơng thức tối ưu gồm lượng HPMC (x1) = 100 mg, lượng chất diện hoạt Inutec® SP1 (x2) = 18,63 mg, lượng Pluronic F127 (x3) = 48,52 mg phương pháp sử dụng (x4) làm bay dung môi tương ứng; y1 = 101,67; y2 = 57,58 y3 = 86,46 Đối với CSDL Mơ hình hóa: mơ hình hóa nhóm thử (10&11, 8&25, 4&21, 4&26, 15&22, 9&28), kết luyện mạng tốt (R2 thử lớn 90%) thuật tốn BackPropagation (trên nhóm thử), QuickProp (trên nhóm thử 10&11, 4&21, 4&26 15&22) LRA (nhóm thử 15&22) Đối với CSDL Mơ hình hóa: mơ hình hóa nhóm thử (10&11, 8&25, 4&21, 4&26, 15&22, 9&28), kết đạt yêu cầu luyện mạng (R2 thử > 70%) với nhóm thử 8&25 (RPROP), nhóm thử 4&21 (SB) nhóm thử 9&28 (SI) Đạt kết tốt (R2 thử > 90%.) với nhóm thử 10&11 (SI), nhóm thử 4&21 (ADL) nhóm thử 4&26 (SI) Tối ưu hóa: cơng thức tối ưu sau: loại tá dược dính (x1) = HPMC, tỉ lệ tá dược dính (x2 = 17,25% - 19,99%, số lượng trục quay sử dụng (x3) kèm theo 5% Avicel (x4) trục không kèm Avicel Đánh giá khả mơ hình hóa tối ưu hóa liệu PMTK: Đối với CSDL Mơ hình hóa: mơ hình hóa nhóm thử (12&13, 8&12, 6&12, 7&13, 9&14, 5&13), kết đạt yêu cầu tối ưu hóa (R2 thử > 70%) với thuật toán Kết luyện mạng tốt (R2 thử > 90%) nhóm thử chọn: nhóm thử 12&13 (thuật tốn SB), nhóm thử 8&12 (thuật tốn QP), nhóm thử 9&14 (thuật tốn SI, SB, QP ADL) nhóm thử 5&13 (thuật toán SI, SB) Chuyên Đề Dược Học Tối ưu hóa: cơng thức tối ưu gồm loại tá dược dính (x1) = HPMC, tỉ lệ tá dược dính (x2) = 20%, số trục quay (x3) = lượng Avicel thêm vào x4 = 5%; y1 = 109,45, y2 = 9,39, y3 = 0,05 y4= 4,85 So sánh khả mơ hình hóa tối ưu hóa liệu PMTK PMKS: Đối với CSDL Mô hình hóa - So sánh thuật tốn Quickprop: Trắc nghiệm t tương ứng cặp cho thấy kết R2 thử PMKS PMTK không khác biến (p1 > 0,05, p2 > 0,05), có y3 (p3 < 0,05) khác Tuy nhiên, PMKS cho R2 thử cao Vì vậy, mơ hình xây dựng PMKS xác có độ tin cậy cao 35 Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ Số * 2014 Nghiên cứu Y học Bảng 1: Giá trị R2 thử thuật toán Quickprop từ phần mềm với CSDL Biến Y Phần mềm PMTK PMKS PMTK PMKS PMTK PMKS PMTK PMKS y1 y2 y3 y4 12&13 98,6134 97,6848 99,0925 99,1324 92,4402 99,0142 85,1132 97,4079 8&12 98,2824 97,0299 91,3908 97,0028 90,7736 95,0019 99,2268 99,0098 6&12 65,8931 92,8420 49,0032 90,3658 95,9724 92,9599 98,5260 - So sánh kết luyện mạng tốt phần mềm: Trắc nghiệm t tương ứng cặp cho thấy kết R2 thử PMKS PMTK không khác biến (tất giá trị p > 0,05) Do đó, mơ hình xây dựng PMKS tốt có độ xác cao Tối ưu hóa dự đốn: - So sánh kết tối ưu hóa PMKS PMTK: Trắc nghiệm t tương ứng cặp cho thấy kết R2 thử PMKS PMTK khơng khác có ý nghĩa thống kê biến p > 0,05) Bảng 2: Kết tối ưu hóa cho hai phần mềm với CSDL Phần mềm x1 x2 x3 y1 y2 y3 y4 PMKS 35,10 45,62 19,28 20,014 48,048 78,465 99,258 PMTK 37,22 50,19 12,59 20,23 47,84 71,97 95,85 - So sánh khả dự đoán PMKS PMTK: thực công thức từ liệu tối ưu cố định, trắc nghiệm t tương ứng cặp cho thấy kết dự đoán PMTK PMKS khơng khác có ý nghĩa thống kê (p > 0,05) tồn cơng thức Do đó, mơ hình xây dựng PMKS CSDL tốt, có khả dự đốn xác cao Đối với CSDL Mơ hình hóa - So sánh thuật toán Quickprop: Trắc nghiệm t tương ứng cặp cho thấy kết R2 thử PMKS PMTK không khác biến (các p > 0,05) Do đó, mơ hình xây dựng PMKS tốt có độ xác cao 36 7&13 99,3233 97,0169 89,9930 93,0010 86,0824 95,4079 85,5924 97,0188 9&14 99,0358 99,5283 94,9971 97,0289 93,9585 99,3320 96,7294 95,7459 5&13 97,0331 96,1895 99,2404 99,5776 92,5530 98,0127 89,3077 99,6884 P 0,47 0,24 0,04 0,23 - So sánh kết luyện mạng tốt phần mềm: Trắc nghiệm t tương ứng cặp cho thấy kết R2 thử PMKS PMTK không khác biến (p1 > 0,05, p2 > 0,05), có y3 (p3 < 0,05) khác Tuy nhiên, PMKS cho R2 thử cao Vì vậy, mơ hình xây dựng PMKS xác có độ tin cậy cao Tối ưu hóa dự đốn - So sánh kết tối ưu hóa PMKS PMTK: Trắc nghiệm t tương ứng cặp cho thấy kết R2 thử PMTK PMKS khơng khác có ý nghĩa thống kê biến p > 0,05) - So sánh khả dự đoán PMKS PMTK: thực công thức từ liệu tối ưu cố định, trắc nghiệm t tương ứng cặp cho thấy kết dự đốn PMTK PMKS khơng khác có ý nghĩa thống kê (p > 0,05) tồn cơng thức Do đó, mơ hình xây dựng PMKS CSDL tốt, có khả dự đốn xác cao Đối với CSDL Mơ hình hóa - So sánh thuật tốn Quickprop: Trắc nghiệm t tương ứng cặp cho thấy kết R2 thử PMKS PMTK không khác biến (p1 > 0,05, p2 > 0,05, p4 > 0,05), có y3 (p3 < 0,05) khác Tuy nhiên, PMKS cho R2 thử cao Vì vậy, mơ hình xây dựng PMKS xác có độ tin cậy cao - So sánh kết luyện mạng tốt phần mềm: Trắc nghiệm t tương ứng cặp cho thấy kết R2 thử PMKS PMTK không khác biến (tất p > 0,05) Chuyên Đề Dược Học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ Số * 2014 Vì vậy, mơ hình xây dựng PMKS xác có độ tin cậy cao Tối ưu hóa dự đốn - So sánh kết tối ưu hóa PMKS PMTK: Trắc nghiệm t tương ứng cặp cho thấy kết R2 thử PMKS PMTK khơng khác có ý nghĩa thống kê biến p > 0,05) - So sánh khả dự đốn PMKS PMTK: thực cơng thức từ liệu tối ưu cố định, trắc nghiệm t tương ứng cặp cho thấy kết dự đốn PMKS PMTK khơng khác có ý nghĩa thống kê (p > 0,05) toàn cơng thức Do đó, mơ hình xây dựng PMKS CSDL tốt, có khả dự đốn xác cao KẾT LUẬN Đề tài khảo sát CSDL tạp chí quốc tế qua bước mơ hình hóa, tối ưu hóa dự đốn phần mềm tham khảo khảo sát Kết mô hình hóa, tối ưu hóa, dự đốn từ phần mềm khảo sát khơng khác có ý nghĩa thống kê so với phần mềm tham khảo TÀI LIỆU THAM KHẢO Basalious EB, El-Sebaie W and El-Gazayerly O (2011) Application of Pharmaceutical QbD for Enhancement of the Chuyên Đề Dược Học Nghiên cứu Y học Solubility and Dissolution of a Class II BCS Drug using Polymeric Surfactants and Crystallization Inhibitors: Development of Controlled-Release Tablets AAPS PharmSciTech, 12(3): 799-810 Basu A (2009) Effective Software Testing CSI Communications, 32 (12): 8-12 (http://www.csiindia.org/web/csi/infocenter/communications/communication-march-09/ effectivesoftware-testing) Đặng VG (2002) Thiết kế & tối ưu hóa cơng thức quy trình NXB Y học, TP HCM, tr 1-61 Hass AMJ (2008) Guide to Advanced Software Testing, Artech House, London, pp Jin X, Zhang Y, Xiao Y and Zhao Y (2008) Optimization of Extended Zero-order Release Gliclazide Tablets Using Doptimal Mixture Design”, Yakugaku Zasshi, 128(10): 14751483 Lopéz O (2005) 21 CFR part 11: Complete Guide to International Computer Validation Compliance for the Pharmaceutical Industry Sue Horwood Publishing, New York Washington, D.C., pp 56-219 Turkoglua M, Aydin I, Murray M and Sakr A (1999) Modeling of a roller-compaction process using neural networks and genetic algorithms European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 48, 239-245 US-FDA General Principles of Software Validation: Final Guidance for Industry and FDA Staff (http://www.fda.gov/ medicaldevices/ deviceregulationandguidance/ guidancedocuments/ ucm085281.htm) Ngày nhận báo: 12.12.2012 Ngày phản biện nhận xét báo: 20.12.2012 Ngày báo đăng: 10.03.2014 37 ... tin vào nghiên cứu phát triển thuốc Mục tiêu đề tài là: đánh giá khả mơ hình hóa tối ưu hóa liệu phần mềm Phasolpro IO So sánh khả mơ hình hóa tối ưu hóa phần mềm Phasolpro IO phần mềm tham khảo... TƯỢNG-PHƯƠNGPHÁP NGHIÊNCỨU Đối tượng Phần mềm khảo sát (PMKS) phần mềm tối ưu hóa thơng minh Phasolpro IO (Khoa Dược – Đại học Y Dược TP.HCM) phần mềm tham khảo (PMTK) phần mềm INForm 3.6v (Intelligensys... diện phần mềm Phasolpro IO Chuyên Đề Dược Học 33 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ Số * 2014 Hiện nay, giới có vài phần mềm thơng minh Tuy nhiên, việc sử dụng phần mềm có nghiên