Tối ưu hóa công thức bào chế viên nén Trimetazidin dihydroclorid giải phóng kéo dài

Bài viết này nghiên cứu với mục đích nhằm tối ưu hóa công thức viên nén trimetazindin dihydroclorid (TMZD) giải phóng kéo dài (GPKD). Mời các bạn cùng tham khảo nội dung chi tiết của tài liệu.

TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 3-2018 TỐI ƢU HĨA CƠNG THỨC BÀO CHẾ VIÊN NÉN TRIMETAZIDIN DIHYDROCLORID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI Phan Vũ Thu Hà*; Trịnh Nam Trung**; Nguyễn Văn Bạch** TÓM TẮT Mục tiêu: tối ưu hóa cơng thức viên nén trimetazindin dihydroclorid (TMZD) giải phóng kéo dài (GPKD) Phương pháp: bào chế viên nén phương pháp dập thẳng; định lượng TMZD phương pháp quang phổ UV phương pháp sắc ký lỏng hiệu cao (HPLC); thiết kế thí nghiệm tối ưu hóa cơng thức bào chế viên nén TMZD GPKD phần mềm Moddle 8.0 INForm 3.1 Kết quả: tỷ lệ (%) TMZD giải phóng khỏi viên nén tối ưu số liệu dự đoán phần mềm INForm 3.1 tương đương (tại thời điểm giờ, TMZD giải phóng khỏi viên tối ưu số liệu phần mềm INForm 3.1 theo thứ tự 88,1% 89,7%) ® Đồng thời, đường cong hòa tan viên tối ưu viên đối chiếu Vastarel MR 35 mg tương đương (chỉ số f2 = 66,8) Kết luận: công thức tối ưu viên nén TMZD 35 mg gồm thành phần: TMZD (35,0 mg), HPMC K4M (26,2 mg), HPMC E6 (30,0 mg), avicel PH101 (10,3 mg), lactose (94,5 mg) magnesi stearat (4,0 mg) * Từ khóa: Trimetazidin dihydroclorid; Viên nén giải phóng kéo dài; Tối ưu hóa Optimizing the Formulation of Trimetazidine Dihydrochloride Sustained Release Tablets Summary Objectives: To optimize formula of sustained release tablets of trimetazindine dihydrochloride (TMZD) Methods: The sustained release TMZD tablets were formulated by direct compression method, to determine TMZD by UV and high peformance layer chromatography (HPLC) method; formulation design and optimization of sustained release TMZD tablets by Modde 8.0 and INForm 3.1 software Results: The percentage of TMZD release from the optimized tablets and the predicted values of INForm 3.1 software was the equivalent (at hours, the TMZD release from the optimized tablets and the predicted values of INForm 3.1 software were 88.1% and 89.7%, respectively) It was observed that the similarity in dissolution curve between the optimized tablets and marketed tablets (Vastarel® MR 35 mg) with f2 = 66.8 Conclusion: The study was founded the optimized formulation of sustained release TMZD tablets, including: TMZD (35.0 mg), HPMC K4M (26.2 mg), HPMC E6 (30.0 mg), avicel PH101 (10.3 mg), lactose (94.5 mg) magnesi stearat (4.0 mg) * Keywords: Trimetazidine dihydrochloride; Sustained release tablets; Optimizing * Sở Y tế Phú Thọ ** Học viện Quân y Người phản hồi (Corresponding): Nguyễn Văn Bạch (bachqy@yahoo.com) Ngày nhận bài: 25/07/2017; Ngày phản biện đánh giá báo: 29/01/2018 Ngày báo đăng: 06/03/2018 TẠP CHÍ Y DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 3-2018 ĐẶT VẤN ĐỀ Đối với dược chất có mức độ tốc độ hịa tan lớn nước có thời gian bán thải sinh học ngắn, thời gian trì nồng độ có tác dụng máu ngắn bệnh nhân phải dùng thuốc nhiều lần ngày Dạng thuốc GPKD khắc phục nhược điểm cải thiện sinh khả dụng dược chất TMZD dược chất có tác dụng chống thiếu máu cục bộ, tác động lên chuyển hóa tế bào, giữ cho chuyển hóa lượng tế bào ổn định trước tình trạng thiếu oxy thiếu máu thường sử dụng để điều trị đau thắt ngực Dạng viên nén GPKD thích hợp để bào chế dược chất Viên nén GPKD có ưu điểm cải thiện sinh khả dụng TMZD làm giảm số lần dùng thuốc bệnh nhân Xây dựng thiết kế công thức bào chế dạng thuốc GPKD công việc yêu cầu nhiều thời gian tốn hóa chất, nguyên liệu Để giải khó khăn tin học hóa q trình xây dựng, thiết kế cơng thức bào chế, ứng dụng phương pháp thiết kế thí nghiệm phân tích thống kê phần mềm Moddle 8.0 INForm 3.1 để tối ưu hóa công thức viên nén TMZD GPKD [3, 5] NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Nguyên vật liệu thiết bị * Nguyên liệu hóa chất: TMZD chuẩn Viện Kiểm nghiệm Thuốc TW cấp (số lô QT07605611, hàm lượng 98,55%); TMZD dược dụng (Ấn Độ); EC; HPMC E6; HPMC K4M (Nhật Bản); avicel PH 101, lactose (Trung Quốc): tiêu chuẩn USP 27; magnesi stearat (Việt Nam): tiêu chuẩn DĐVN IV); viên nén Vastarel® MR 35 mg (Pháp) * Thiết bị dụng cụ: máy thử độ hòa tan Erweka DT-708LH (Đức), máy sắc ký lỏng hiệu cao (HPLC) Shimazu 10A-VP (Nhật Bản), máy quang phổ UV-Vis Perkin Elmer Lambda 25 (Mỹ), máy dập viên tâm sai chày (Trung Quốc), cân phân tích Mettler Toledo có độ xác 0,1 mg (Thụy Sỹ), phần mềm Moddle 8.0 INForm 3.1, dụng cụ khác đạt tiêu chuẩn thí nghiệm bào chế phân tích Phƣơng pháp nghiên cứu * Phương pháp nghiên cứu bào chế: - Xây dựng công thức: viên nén TMZD GPKD thiết kế theo hệ cốt thân nước ăn mòn có thành phần sau: TMZD: 35 mg; HPMC K4M: thay đổi; HPMC E6: thay đổi; avicel PH101: thay đổi; magnesi stearat: mg; lactose: vừa đủ 200 mg; lực gây vỡ viên: ± 0,5 kP - Phương pháp bào chế: viên nén TMZD 35 mg GPKD bào chế theo phương pháp dập thẳng gồm bước cụ thể: sấy dược chất tá dược 30 phút nhiệt độ 40 - 50ºC Cân dược chất tá dược cân kỹ thuật Nghiền bột đơn Trộn bột kép theo phương pháp đồng lượng Rây bột qua rây số 0,315 mm Thêm tá dược trơn Kiểm tra độ đồng khối bột Dập viên máy dập viên tâm sai, chày cối Φ mm, chày Hàm lượng viên 35 mg/viên, khối lượng viên 200 mg Độ cứng khoảng ± 0,5 kP TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 3-2018 * Các phương pháp định lượng: - Định lượng nồng độ TMZD mơi trường hồ tan phương pháp quang phổ UV-Vis Adrian A.C CS [2] với điều kiện cụ thể: pha dung dịch TMZD chuẩn có nồng độ khoảng 25 µg/ml mơi trường dung dịch đệm phosphat pH 6,8 Tiến hành song song mẫu trắng hỗn hợp tá dược Tiến hành ghi phổ vùng có bước sóng từ 200 - 500 nm Xác định cực đại hấp thụ TMZD Xây dựng đường chuẩn môi trường dung dịch đệm phosphat pH 6,8: pha dung dịch chuẩn TMZD chuẩn có nồng độ khoảng 10, 15, 20, 25 30 µg/ml môi trường dung dịch đệm phosphat pH 6,8 Đo độ hấp thụ dung dịch bước sóng cực đại Mẫu trắng hỗn hợp tá dược Vẽ đồ thị biểu diễn mối tương quan độ hấp thụ nồng độ dung dịch Dựa vào độ lệch chuẩn tương đối (RSD %) hệ số tương quan tuyến tính (R2) để đánh giá độ lặp lại độ tuyến tính phương pháp - Xác định hàm lượng TMZD viên nén phương pháp HPLC Naushad M.A CS [4] với điều kiện cụ thể: - Pha tĩnh: cột Nucleosil 100-C18 (4,6 x 150 mm, µm) - Pha động: nước:methanol:triethylamin (75:25:0,1) - Tốc độ dòng: 1,0 ml/phút - Detetor: UV 230 nm - Thể tích tiêm mẫu: 20 μl * Đánh giá độ hòa tan TMZD từ viên nén GPKD: theo phương pháp Vinod J CS [6] với điều kiện cụ thể: - Thiết bị: máy kiểu giỏ quay - Tốc độ giỏ quay: 100 vịng/phút - Mơi trường hòa tan: 900 ml dung dịch đệm phosphat pH 6,8 - Nhiệt độ môi trường thử: 370C ± 0,50C - Các thời điểm lấy mẫu: 1; 2; 3; 4; 5; 6; - Định lượng phương pháp quang phổ UV-Vis λmax = 204 nm * Thiết kế thí nghiệm tối ưu hóa cơng thức: - Thiết kế thí nghiệm: sử dụng phần mềm Modde 8.0 - Tối ưu hóa cơng thức: phần mềm INForm 3.1 Dựa kết thực nghiệm thu được, phần mềm INForm 3.1 sử dụng để thiết lập mơ hình nhân biến độc lập biến phụ thuộc Sau đó, tiến hành tối ưu hóa, bào chế công thức tối ưu kiểm nghiệm, đánh giá công thức tối ưu theo tiêu chuẩn đặt * So sánh đồ thị giải phóng dược chất: - Sử dụng số f2 (similarity factor) thể giống hai đường cong hoà tan số f1 (diffence factor) thể khác hai đường cong hòa tan Chỉ số f2 tính theo cơng thức: 0,  n  2 f  50 lg 1  t 1 Rt  Tt   100  n   Trong đó: n: số điểm lấy mẫu; Rt: Tỷ lệ dược chất hoà tan thời điểm t mẫu đối chiếu; Tt: tỷ lệ dược chất hoà tan thời điểm t mẫu nghiên cứu Theo quy định FDA EMEA, f2 từ 50 - 100, kết luận hai đồ thị giải phóng tương đương Trong thực nghiệm f2 đượctính phần mềm Excel 2003 TẠP CHÍ Y DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 3-2018 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN Kết xây dựng công thức tối ƣu * Thiết kế thí nghiệm: Lựa chọn biến độc lập khoảng biến thiên: dựa kết khảo sát công thức cho thấy, khối lượng HPMC K4M, HPMC E6 avicel PH 101 ảnh hưởng lớn đến khả giải phóng dược chất [1] Nên lựa chọn ba yếu tố khối lượng HPMC K4M, HPMC E6 avicel PH 101 biến độc lập Mức khoảng biến thiên biến độc lập xác định từ sàng lọc công thức thực nghiệm Bảng 1: Các biến độc lập khoảng biến thiên Mức biến thiên Ký hiệu Mức (+1) Mức sở (0) Khối lượng HPMC K4M (mg) X1 50 30 10 20 Khối lượng HPMC E6 (mg) X2 30 20 10 10 Khối lượng avicel PH 101 (mg) X3 30 20 10 10 Các biến độc lập Mức (-1) Khoảng biến thiên Lựa chọn biến phụ thuộc: nhằm mục đích lựa chọn thành phần tá dược tối ưu để bào chế viên nén TMZD GPKD Vì vậy, lựa chọn biến phụ thuộc tỷ lệ (%) TMZD giải phóng từ viên nén TMZD GPKD Dựa vào nghiên cứu Suresh K.G [5], tiêu chuẩn thể bảng Bảng 2: Tiêu chuẩn giải phóng dược chất từ viên nén TMZD GPKD Biến phụ thuộc (tỷ lệ % TMZD giải phóng) Ký hiệu Yêu cầu (%) Y1 30 - 40 Y2 40 - 50 Y4 60 - 70 Y8 ≥ 85 Kết thiết kế thí nghiệm: Bảng 3: Các cơng thức thực nghiệm Công thức TMZD (mg) HPMC K4M (mg) HPMC E6 (mg) Avicel PH101 (mg) Lactose (mg) Magnesi stearat (mg) Lực gây vỡ viên (kP) N1 35 10 10 10 131 N2 35 50 10 10 91 N3 35 10 30 10 111 N4 35 50 30 10 71 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 3-2018 N5 35 10 10 30 111 N6 35 50 10 30 71 N7 35 10 30 30 91 N8 35 50 30 30 51 N9 35 10 20 20 111 N10 35 50 20 20 71 N11 35 30 10 20 101 N12 35 30 30 20 81 N13 35 30 20 10 101 N14 35 30 20 30 81 N15 35 30 20 20 71 N16 35 30 20 20 71 N17 35 30 20 20 71 * Tiến hành thực nghiệm: Tiến hành bào chế viên theo phương pháp dập thẳng (mỗi mẫu 100 viên) Sau đó, để viên ổn định - ngày Tiến hành đo độ hòa tan TMZD từ viên nén GPKD Kết đánh giá tỷ lệ (%) TMZD giải phóng từ viên nén TMZD GPKD trình bày bảng Bảng 4: Tỷ lệ (%) TMZD giải phóng theo thời gian từ viên nén TMZD GPKD (n = 6, x ± SD) Công thức Tỷ lệ (%) TMZD giải phóng theo thời gian giờ giờ giờ giờ N1 62,4 ± 2,3 69,3 ± 2,3 80,7 ± 2,3 93,6 ± 3,9 98,9 ± 4,7 101,1 ± 4,4 100,5 ± 4,7 101,2 ± 5,4 N2 19,5 ± 0,8 27,4 ± 1,1 36,2 ± 1,2 46,1 ± 1,2 50,3 ± 1,4 58,1 ± 1,1 73,2 ± 1,9 80,7 ± 2,1 N3 52,1 ± 2,2 59,3 ± 1,4 72,4 ± 1,5 79,8 ± 3,9 90,2 ± 4,0 98,7 ± 4,3 100,4 ± 3,6 100,6 ± 2,0 N4 15,4 ± 0,6 21,5 ± 0,9 28,7 ± 1,1 38,9 ± 1,0 42,1 ± 2,1 50,3 ± 1,8 66,3 ± 1,9 72,1 ± 3,0 N5 65,8 ± 1,3 71,2 ± 1,9 79,8 ± 2,8 93,1 ± 3,0 99,7 ± 3,5 100,4 ± 4,6 100,7 ± 3,8 100,9 ± 3,6 N6 22,9 ± 1,0 30,1 ± 1,2 39,3 ± 1,5 47,2 ± 1,6 51,5 ± 1,8 59,8 ± 2,6 75,3 ± 2,7 83,1 ± 3,3 TẠP CHÍ Y DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 3-2018 N7 58,7 ± 2,0 62,3 ± 1,7 76,9 ± 1,4 81,2 ± 4,0 93,2 ± 3,4 99,8 ± 3,1 100,8 ± 3,4 101,1 ± 3,4 N8 17,3 ± 0,9 24,8 ± 0,9 32,9 ± 0,9 43,7 ± 2,0 47,3 ± 2,3 56,1 ± 1,9 71,2 ± 2,3 79,7 ± 2,8 N9 59,8 ± 1,8 64,3 ± 1,7 78,1 ± 1,8 84,2 ± 3,9 95,6 ± 4,1 99,6 ± 4,6 100,7 ± 4,2 100,4 ± 4,3 N10 18,9 ± 0,9 23,4 ± 0,8 30,1 ± 1,5 40,8 ± 2,1 44,3 ± 1,8 53,1 ± 1,4 69,9 ± 1,8 75,6 ± 2,0 N11 49,5 ± 1,7 54,4 ± 1,7 68,7 ± 2,6 74,3 ± 3,0 86,1 ± 3,2 90,2 ± 3,5 97,8 ± 2,9 100,5 ± 3,1 N12 29,3 ± 1,4 38,7 ± 2,0 43,8 ± 1,8 51,9 ± 1,5 57,4 ± 2,0 67,6 ± 3,2 82,9 ± 2,7 88,5 ± 2,0 N13 36,5 ± 1,7 45,4 ± 1,7 53,2 ± 1,8 59,7 ± 2,8 64,2 ± 2,3 75,5 ± 2,4 84,7 ± 3,5 90,2 ± 3,5 N14 39,9 ± 1,3 48,1 ± 1,5 57,4 ± 1,6 62,5 ± 3,1 70,3 ± 1,8 79,7 ± 3,0 87,4 ± 2,7 94,6 ± 2,5 N15 43,7 ± 0,8 50,8 ± 2,3 61,3 ± 1,8 68,9 ± 2,7 74,5 ± 2,8 82,1 ± 4,1 90,6 ± 3,5 98,9 ± 3,5 N16 42,9 ± 1,5 51,3 ± 1,6 62,7 ± 1,8 69,2 ± 3,8 76,1 ± 3,3 80,8 ± 2,9 92,9 ± 3,4 97,3 ± 3,4 N17 44,8 ± 1,7 49,9 ± 1,2 60,9 ± 1,6 70,5 ± 3,7 75,6 ± 2,7 83,4 ± 3,5 91,1 ± 3,5 99,9 ± 3,1 Tất 17 cơng thức thực nghiệm có khả kéo dài q trình giải phóng TMZD Ở thời điểm giờ, tỷ lệ TMZD giải phóng từ 72,1% đến 101,2% Viên có tỷ lệ HPMC K4M cao giải phóng TMZD chậm Tuy nhiên, tốc độ giải phóng TMZD từ cơng thức khác nhau, khối lượng loại tá dược khác * Đánh giá ảnh hưởng tá dược đến khả giải phóng TMZD: Để khảo sát ảnh hưởng thành phần tá dược tới khả giải phóng TMZD, dựa vào phần mềm Modde 8.0 INForm 3.1 Sử dụng số liệu bảng để đánh giá ảnh hưởng thành phần tá dược tới khả giải phóng TMZD từ viên nén TMZD GPKD tìm công thức tối ưu - Sử dụng phần mềm Modde 8.0: Sử dụng phần mềm Modde 8.0 đánh giá ảnh hưởng biến độc lập lên biến phụ thuộc thơng qua mơ hình tốn học đa thức bậc (Yi = b0 + b1X1 + b2X2 + b3X3 + 10 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 3-2018 b12X1X2 + b13X1X3 + b23X2X3 + b11X12 + b22X22 + b33X32 với i = {1, 2, 4, 8}) Hệ số phương trình hồi quy hệ số R2hiệu chỉnh biến phụ thuộc Y1, Y2, Y4 Y8 trình bày bảng Bảng 5: Các hệ số hồi quy Hệ số R Y1 Y2 * Y4 65,1568 Y8 * 95,9761 * b0 41,535 b1 -16,1417 * -15,7039 * -17,1055 * -8,62942 b2 -3,97595 * -3,80304 * -4,25678 * -1,80028 b3 1,07822 1,17975 1,06019 1,22322 b12 -0,708527 -1,11624 -0,109261 -3,00957 b13 -0,312067 -0,196894 0,104756 -0,339662 b23 -0,666591 -0,660486 -0,243389 -1,05035 b11 0,809669 0,465376 1,0516 -1,14812 b22 0,0313165 0,211099 -0,0679153 0,892405 b33 0,233358 0,291257 0,211587 0,435774 0,742 0,963 0,922 0,655 hiệu chỉnh 48,4811 * * (* p < 0,05: Ảnh hưởng có ý nghĩa thống kê) Các biến Y1, Y2, Y4 Y8 có giá trị b1 (hệ số hồi quy bậc biểu diễn phụ thuộc tỷ lệ (%) TMZD giải phóng sau 1, 2, theo khối lượng HPMC K4M có ý nghĩa thống kê Ảnh hưởng HPMC E6 avicel PH101 khơng có ý nghĩa thống kê Giá trị b (hệ số hồi quy bậc biểu diễn phụ thuộc tỷ lệ (%) TMZD giải phóng sau 1, 2, theo khối lượng HPMC E6) có ý nghĩa thống kê thứ 1, Ở thứ 8, HPMC E6 khơng cịn ảnh hưởng tới tốc độ giải phóng TMZD Lúc này, khả giải phóng TMZD chủ yếu phụ thuộc vào HPMC K4M Các giá trị b1 b2 < 0, chứng tỏ khối lượng HPMC K4M HPMC E6 có ảnh hưởng âm tính tới tỷ lệ (%) TMZD giải phóng: tỷ lệ polyme tăng, tỷ lệ (%) TMZD giải phóng thời điểm giảm Phương trình hồi quy Y1 Y8 có giá trị R2hiệu chỉnh thấp, chứng tỏ hàm mục tiêu bậc chưa phản ánh đầy đủ mối quan hệ phức tạp biến độc lập biến phụ thuộc Do đó, tiếp tục sử dụng mạng thần kinh nhân tạo (INForm 3.1) để đánh giá mối quan hệ biến độc lập biến phụ thuộc - Sử dụng phần mềm INForm 3.1 Kết thử độ hịa tan 17 cơng thức phân tích trợ giúp phần mềm INForm 3.1 nhằm đánh giá ảnh hưởng khối lượng HPMC K4M, HPMC E6 avicel PH101 tới tỷ lệ (%) TMZD giải phóng 11 TẠP CHÍ Y DƢỢC HỌC QN SỰ SỐ 3-2018 Bảng 6: Thiết lập mơ hình INForm 3.1 Nhóm thử (20 %) N5, N12, N16 Thơng số luyện Số lớp ẩn Số nút lớp ẩn Hàm truyền Asymmetric sigmoid Hàm truyền đầu Linear Thuật tốn lan truyền ngược RPROP Số vịng lặp 1,00 Sai số bình phương trung bình 0,0001 Mầm ngẫu nhiên 10,000 Phân tích kết với trợ giúp phần mềm INForm 3.1 với yêu cầu đặt hệ số tương quan R2 luyện R2 thử từ 80 - 100 Kết luyện công thức thể bảng Bảng 7: Kết R2 luyện R2 thử công thức Y1 Y2 Y4 Y8 99,1 99,6 98,9 99,0 92,3 93,1 96,1 R luyện R thử 97,3 Kết luyện chương trình cho giá trị R luyện R thử nằm khoảng 80 - 100 Do đó, mơ hình có tương quan biến độc lập biến phụ thuộc Tiến hành nghiên cứu ảnh hưởng yếu tố: khối lượng HPMC K4M, khối lượng HPMC E6, khối lượng avicel PH101 lên khả giải phóng TMZD từ công thức thực nghiệm viên nén TMZD GPKD qua phép phân tích mặt đáp * Ảnh hưởng HPMC K4M HPMC E6 thể qua mặt đáp: Hình 1: Mặt đáp Y1 theo HPMC K4M E6 (avicel = 20 mg) 12 Hình 2: Mặt đáp Y2 theo HPMC K4M E6 (avicel = 20 mg) TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QN SỰ SỐ 3-2018 Hình 3: Mặt đáp Y4 theo HPMC K4M E6 (avicel = 20 mg) Hình 4: Mặt đáp Y8 theo HPMC K4M E6 (avicel = 20 mg) Kết phân tích mặt đáp cho thấy: hàm lượng HPMC K4M tăng, tốc độ giải phóng TMZD giảm, đặc biệt mức 26 - 50 mg Đối với HPMC E6, hàm lượng tăng, tốc độ giải phóng TMZD giảm Tuy nhiên, HPMC K4M mức 26 - 50 mg, ảnh hưởng HPMC E6 không rõ ràng Ảnh hưởng HPMC E6 thực rõ ràng HPMC K4M mức thấp (từ 10 - 26 mg) Như vậy, hàm lượng HPMC K4M tăng, tốc độ giải phóng TMZD giảm Do hàm lượng cao, lớp gel dày, làm giảm tốc độ giải phóng TMZD Với hàm lượng cao (26 - 50 mg), vai trị HPMC K4M khơng phụ thuộc nhiều vào HPMC E6 Với HPMC E6, vai trò thể rõ hàm lượng HPMC K4M mức thấp trung bình (10 - 26 mg) Khi hàm lượng HPMC E6 tăng, tốc độ giải phóng TMZD giảm Ở đầu, khơng có chênh lệch lớn polyme hút nước trương nở nhanh tạo lớp gel kiểm sốt giải phóng * Ảnh hưởng avicel thể qua mặt đáp: Hình 5: Mặt đáp Y1 theo HPM.0C K4M avicel (HPMC E6 = 20 mg) Hình 6: Mặt đáp Y2 theo HPMC K4M avicel (HPMC E6 = 20 mg) 13 TẠP CHÍ Y DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 3-2018 Hình 7: Mặt đáp Y4 theo HPMC K4M avicel (HPMC E6 = 20 mg) Hình 8: Mặt đáp Y8 theo HPMC K4M avicel (HPMC E6 = 20 mg) Kết phân tích mặt đáp cho thấy: hàm lượng avicel tăng, tốc độ giải phóng TMZD tăng Đặc biệt, tốc độ giải phóng tăng đột biến khối lượng avicel tăng từ 22 mg lên 30 mg không phụ thuộc vào hàm lượng HPMC K4M * Kết tối ưu hóa cơng thức bào chế: - Từ số liệu thực nghiệm mục tiêu đề tài, yêu cầu tối ưu cho biến phụ thuộc sau: 30% ≤ Y1 ≤ 40%; 40% ≤ Y2 ≤ 50%; 60% ≤ Y4 ≤ 70%;Y8 ≥ 85% + Kết tối ưu: X1 = 26,2 mg; X2 = 30,0 mg; X3 = 10,3 mg + Giá trị dự đoán biến phụ thuộc: Y1 = 39,7%; Y2 = 45,7%; Y4 = 60,6%; Y8 = 89,7% - Công thức tối ưu viên nén TMZD GPKD 35 mg đưa phần mềm INForm 3.1 gồm: TMZD 35,0 mg, HPMC K4M 26,2 mg, HPMC E6 30,0 mg, avicel PH101 10,3 mg, lactose 94,5 mg magnesi stearat mg So sánh độ hịa tan cơng thức tối ƣu với viên Vastarel® MR Tiến hành bào chế theo cơng thức tối ưu Đánh giá độ hịa tan viên tối ưu viên đối chiếu Vastarel® MR 35 mg 14 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 3-2018 Bảng 8: Tỷ lệ (%) TMZD giải phóng theo thời gian từ viên nén TMZD GPKD bào chế theo cơng thức tối ưu viên Vastarel® MR (n = 12, ± SD) Tỷ lệ (%) TMZD giải phóng theo thời gian f2 0,5 giờ giờ giờ giờ Công thức 18,7 37,2 44,8 49,9 60,7 68,4 78,2 84,4 88,1 tối ưu ± 0,9 ± 1,1 ± 1,5 ± 2,2 ± 2,1 ± 2,0 ± 3,8 ± 3,2 ± 3,7 22,3 41,1 47,6 54,3 66,0 74,5 82,7 87,6 91,5 ± 0,8 ± 1,0 ± 1,5 ± 2,2 ± 2,8 ± 2,1 ± 3,9 ± 3,4 ± 4,2 39,7 45,7 66,8 ® Vastarel MR tỷ lệ (%) dƣợc chất giải phóng INForm 3.1 60,6 89,7 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 CT tối ưu Vastarel® MR 10 Thời gian (giờ) Hình 9: Đồ thị biểu diễn tỷ lệ (%) TMZD giải phóng theo thời gian từ viên nén tối ưu viên Vastarel® MR Tỷ lệ (%) TMZD giải phóng thời điểm thỏa mãn yêu cầu toán tối ưu Chỉ số f2 viên nén TMZD GPKD bào chế theo công thức tối ưu viên đối chiếu Vastarel® MR 66,8 (nằm khoảng 50 - 100) Do đó, hai đồ thị giải phóng tương đương Trong q trình thử độ hịa tan nhận thấy: 0,5 đầu, viên nén TMZD GPKD hút nước trương nở Các sau, có kết hợp trương nở ăn mòn Viên bị ăn mịn dần q trình thử hịa tan Đến thứ 8, phần lớn TMZD giải phóng (> 85%) 15 TẠP CHÍ Y DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 3-2018 KẾT LUẬN - Bằng phần mềm Modde 8.0 INForm 3.1 tối ưu hóa thành phần công thức viên nén TMZD GPKD Công thức tối ưu viên nén TMZD GPKD 35 mg gồm thành phần: TMZD 35,0 mg, HPMC K4M 26,2 mg, HPMC E6 30,0 mg, avicel PH101 10,3 mg, lactose 94,5 mg magnesi stearat 4,0 mg - Tỷ lệ (%) TMZD giải phóng khỏi viên nén tối ưu số liệu dự đoán phần mềm INForm 3.1 tương đương (tại thời điểm giờ, 88,1% 89,7% TMZD giải phóng khỏi viên tối ưu số liệu dự đoán phần mềm INForm 3.1) Đồng thời, tỷ lệ (%) TMZD giải phóng khỏi viên TMZD GPKD viên đối chiếu Vastarel® MR tương đương với số f2 = 66,8 (nằm khoảng 50 - 100, theo quy định FDA) TÀI LIỆU THAM KHẢO Phan Vũ Thu Hà, Nguyễn Văn Bạch, Phạm Thị Thanh Hương Nghiên cứu ảnh hưởng số tá dược đến độ hòa tan 16 viên nén trimetazidin dihydroclorid giải phóng kéo dài Tạp chí Y - Dược học quân 2018, 43 (1), tr.5-12 Adriana A.C et al Spectrophotometric method for the determination of trimetazidine dihydrochloride from pharmaceutical forms FARMACIA 2010, 58 (5), pp.629-636 Anathong A.N Pharmaceutical experimental design and interpretation Second edition 2006, pp.78-133 Naushad M.A et al Development and validation of the HPLC method for the analysis of trimetazidine hydrochloride in bulk drug and pharmaceutical dosage forms J Ana Chem 2008, 63 (10), pp.965-970 Rowe R.C, Roberts R.J Intelligent Soltware for product formulation Taylor and Francis 1998, pp.102-186 Suresh K.G, Purushottam S.S, Prashant K.T Sustained release trimetazidine pharmaceutical compositions and a method of their preparation 2009, EP1195160 B1 Vinod J, Chenthilnathan A, Vijayakumar S Formulation and evaluation of modified release matrix tablets of trimetazidine dihydrochloride IJPRS 2013, (1), pp.106-112  ... TMZD giải phóng thời điểm thỏa mãn yêu cầu toán tối ưu Chỉ số f2 viên nén TMZD GPKD bào chế theo công thức tối ưu viên đối chiếu Vastarel® MR 66,8 (nằm khoảng 50 - 100) Do đó, hai đồ thị giải phóng. .. TMZD giải phóng theo thời gian từ viên nén TMZD GPKD bào chế theo cơng thức tối ưu viên Vastarel® MR (n = 12, ± SD) Tỷ lệ (%) TMZD giải phóng theo thời gian f2 0,5 giờ giờ giờ giờ Công thức 18,7... lập biến phụ thuộc Sau đó, tiến hành tối ưu hóa, bào chế cơng thức tối ưu kiểm nghiệm, đánh giá công thức tối ưu theo tiêu chuẩn đặt * So sánh đồ thị giải phóng dược chất: - Sử dụng số f2 (similarity