Nghiên cứu xây dựng quy trình bào chế viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài 10 giờ ở quy mô 10 000 viên lô

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI CAO THỊ THU HẰNG NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG QUY TRÌNH BÀO CHẾ VIÊN NÉN FELODIPIN 5MG GIẢI PHÓNG KÉO DÀI 10 GIỜ Ở QUY MÔ 10.000 VIÊN/LÔ LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC HÀ NỘI - 2017 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI CAO THỊ THU HẰNG NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG QUY TRÌNH BÀO CHẾ VIÊN NÉN FELODIPIN 5MG GIẢI PHÓNG KÉO DÀI 10 GIỜ Ở QUY MÔ 10.000 VIÊN/LÔ LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC CHUY N NGHÀNH: C NG NGH DƢ C PH M BÀO CHẾ THUỐC MÃ SỐ: 60 72 04 02 Ngƣời hƣớng dẫn: TS Nguyễn Thị Thanh Duyên Ths Hoàng Văn Đức HÀ NỘI – 2017 LỜI CẢM ƠN Với kính trọng lòng biết ơn sâu sắc, xin đƣợc gửi lời cảm ơn đến TS Nguyễn Thị Thanh Duyên Ths Hoàng Văn Đức – ngƣời thầy tận tâm hƣớng dẫn, động viên giúp đỡ trình học tập, nghiên cứu để hoàn thành luận văn Tôi xin đƣợc gửi lời cảm ơn tới toàn thể thầy cô giáo, anh chị kỹ thuật viên môn Công nghiệp Dƣợc hết lòng quan tâm, giúp đỡ tạo điều kiện tốt trình làm nghiên cứu môn Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu, thầy cô giáo trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội với tri thức tâm huyết truyền đạt cho kiến thức quý báu suốt thời gian học tập trƣờng Cuối cùng, xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, cảm ơn ngƣời bạn, ngƣời anh, chị, em bên, quan tâm, giúp đỡ học tập sống Hà Nội, ngày 30 tháng 03 năm 2017 Học viên Cao Thị Thu Hằng MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HI U VÀ CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC BẢNG DANH MỤC HÌNH ĐẶT VẤN ĐỀ .1 CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN .3 1.1 Thuốc giải phóng kéo dài 1.1.1 Khái niệm 1.1.2 Ƣu nhƣợc điểm 1.1.3 Hệ cốt thân nƣớc 1.2 Felodipin 1.2.1 Công thức hoá học .9 1.2.2 Tính chất lí hoá 1.2.3 Dƣợc động học 1.2.4 Tác dụng dƣợc lí, định, cách dùng .10 1.2.5 Một số chế phẩm chứa felodipin có thị trƣờng 10 1.2.6 Định tính, định lƣợng .11 1.3 Hệ phân tán rắn .11 1.3.1.Định nghĩa .11 1.3.2.Các phƣơng pháp chế tạo hệ phân tán rắn 12 1.3.3 Cơ chế làm tăng mức độ tốc độ hòa tan dƣợc chất từ hệ phân tán rắn 12 1.3.4 Ƣu nhƣợc điểm hệ phân tán rắn 13 1.3.5 Các chất mang sử dụng hệ phân tán rắn 13 1.3.6 Độ ổn định hệ phân tán rắn .13 1.4 Một số nghiên cứu hệ phân tán rắn chứa felodipin viên nén felodipin giải phóng kéo dài 14 1.4.1 Nghiên cứu hệ phân tán rắn chứa felodipin 14 1.4.2 Các nghiên cứu viên nén felodipin giải phóng kéo dài .16 1.5 Thẩm định quy trình sản xuất 19 1.5.1 Khái niệm thẩm định .19 1.5.2 Các loại thẩm định 19 1.5.3 Nội dung thông số thẩm định 19 1.5.4 Thẩm định tiên lƣợng quy trình sản xuất 21 CHƢƠNG ĐỐI TƢ NG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHI N CỨU 28 2.1 Nguyên liệu thiết bị 28 2.1.1 Nguyên liệu hóa chất .28 2.1.2 Thiết bị nghiên cứu 28 2.1.3 Felodipin chuẩn viên đối chiếu 29 2.2 Nội dung nghiên cứu 29 2.3 Phƣơng pháp thực nghiệm 29 2.3.1 Các phƣơng pháp bào chế 29 2.3.2 Các phƣơng pháp đánh giá tiêu chất lƣợng .31 2.3.3 Phƣơng pháp đánh giá tƣơng quan đồ thị giải phóng viên thực nghiệm với viên đối chiếu 37 2.3.4 Phƣơng pháp khảo sát tính ổn định quy trình sản xuất .37 2.3.5 Các phƣơng pháp khác 39 2.3.6 Phƣơng pháp nghiên cứu độ ổn định .39 2.3.7 Phƣơng pháp xử lý số liệu .40 CHƢƠNG NỘI DUNG VÀ KẾT QUẢ ĐẠT ĐƢ C 41 3.1.Thẩm định lại số tiêu đánh giá chất lƣợng viên nén felodipin GPKD .41 3.1.1 Phƣơng pháp UV .41 3.1.2 Thẩm định lại số tiêu chí đánh giá chất lƣợng phƣơng pháp HPLC 42 3.2 Nâng cấp thẩm định hệ phân tán rắn quy mô 500 g/mẻ 46 3.2.1 Đánh giá lại chất lƣợng hệ phân tán rắn lựa chọn 46 3.2.2 Xây dựng qui trình bào chế hệ phân tán rắn quy mô 500g/mẻ 47 3.3 Nâng cấp thẩm định quy trình bào chế viên nén felodipin GPKD quy mô 10.000 viên/lô 52 3.3.1 Đánh giá công thức cũ quy mô 1000 viên/mẻ 52 3.3.2 Đánh giá ảnh hƣởng tá dƣợc độn 53 3.3.3 Đánh giá ảnh hƣởng tá dƣợc trơn 54 3.3.4 Xây dựng quy trình bào chế viên nén felodipin giải phóng kéo dài quy mô 1000 viên/ lô 55 3.3.5 Xây dựng quy trình bào chế viên nén felodipin giải phóng kéo dài quy mô 10.000 viên/lô 58 3.3.6 Thẩm định thông số kiểm soát 65 CHƢƠNG BÀN LUẬN 71 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 76 TÀI LI U THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT FLD : Felodipin GPKD : Giải phóng kéo dài GPDC : Giải phóng dƣợc chất HPLC : High Performance Liquid Chromatography (Sắc ký lỏng hiệu cao) HPMC : Hydroxypropyl methylcellulose HPTR : Hệ phân tán rắn NaLS : Natri lauryl sulfat PEG : Polyethylenglycol PLX : Poloxamer PVP K30 : Polyvinyl pyrolidon TDT : Tá dƣợc trơn USP : The United States Pharmacopeia Dƣợc điển Mỹ STT : Số thứ tự KQTB : Kết trung bình HHVL : Hỗn hợp vật lý P : Phút v/p : Vòng/phút PEO : Polyethylen oxyd CMC : Carboxymethyl cellulose EC : Ethyl cellulose DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Một số chế phẩm chứa felodipin có thị trƣờng 10 Bảng 1.2 Tổng hợp nghiên cứu hệ phân tán rắn felodipin 15 Bảng 1.3 Tổng hợp nghiên cứu viên nén GPKD felodipin 18 Bảng 1.4 Thiết kế biểu đồ Shewhart XbarR 25 Bảng 2.1 Nguyên liệu hóa chất 28 Bảng 2.2 Thiết bị nghiên cứu 28 Bảng 2.3 Tƣơng quan số Carr tính chất trơn chảy hạt/bột 32 Bảng 2.4 Yêu cầu giải phóng dƣợc chất từ viên felodipin giải phóng kéo dài 36 Bảng 2.5 Kế hoạch lấy mẫu trình thẩm định 37 Bảng 3.1 Độ hấp thụ quang mẫu chuẩn bƣớc sóng 363,2nm 41 Bảng 3.2 Độ hấp thụ quang mẫu chuẩn bƣớc sóng 361,4nm 42 Bảng 3.3 Diện tích pic thời gian lƣu mẫu xác định độ đặc hiệu 43 Bảng 3.4 Kết khảo sát độ tích hợp hệ thống sắc ký 43 Bảng 3.5 Kết khảo sát tính tuyến tính phƣơng pháp 44 Bảng 3.6 Kết khảo sát độ xác phƣơng pháp .45 Bảng 3.7 Kết khảo sát độ phƣơng pháp .45 Bảng 3.8 Bảng tổng hợp kết độ tan định lƣợng HPTR 46 Bảng 3.9 Công thức bào chế hệ phân tán rắn 47 Bảng 3.10 Đánh giá tiêu chất lƣợng hệ phân tán rắn quy mô 50g/mẻ: 47 Bảng 3.11 Đánh giá nguy trình chế tạo hệ phân tán rắn .48 Bảng 3.12 Các thông số cần thẩm định 48 Bảng 3.13 Khảo sát thông số bào chế hệ phân tán rắn quy mô 500g/mẻ .49 Bảng 3.14 Thiết bị sử dụng thông số kỹ thuật trình bào chế HPTR quy mô 500 g/mẻ 51 Bảng 3.15 Đánh giá chất lƣợng HPTR bào chế quy mô 500g/mẻ 52 Bảng 3.16 Công thức viên nén felodipin GPKD 5mg .52 Bảng 3.17 Công thức kết đánh giá ảnh hƣởng tá dƣợc độn 54 Bảng 3.18 Công thức khảo sát kết đánh giá ảnh hƣởng tá đƣợc trơn 54 Bảng 3.19 Kết khảo sát quy trình bào chế viên nén FLD 5mg GPKD quy mô 1000 viên/lô .55 Bảng 3.20 Các thông số trình bao viên .57 Bảng 3.21 Đánh giá chất lƣợng viên nén GPKD sau bao 57 Bảng 3.22 Công thức bào chế viên nén felodipin GPKD quy mô 10.000 viên/lô 58 Bảng 3.23 Đánh giá nguy trình bào chế viên .58 Bảng 3.24 Các thông số cần thẩm định 59 Bảng 3.25 Hàm lƣợng felodipin khối bột kép 59 Bảng 3.26 Hàm lƣợng felodipin khối bột kép lô lô .60 Bảng 3.27 Hàm lƣợng felodipin khối bột bán thành phẩm lô .61 Bảng 3.28 Hàm lƣợng felodipin khối bột bán thành phẩm lô lô 61 Bảng 3.29 Tỷ trọng hạt số Carr bột bán thành phẩm lô 1, lô .61 Bảng 3.30 Hàm lƣợng viên nén felodipin GPKD lô 1, lô lô .62 Bảng 3.31 % giải phóng dƣợc chất theo thời gian từ mẫu viên lô 62 Bảng 3.32 Độ tăng khối lƣợng màng bao phim .63 Bảng 3.33.Độ cứng viên lô sau bao phim 63 Bảng 3.34 % GPDC theo thời gian từ mẫu viên lô bao 64 Bảng 3.35 Thông số quy trình bào chế viên nén felodipin GPKD quy mô 10.000 viên/ lô .64 Bảng 3.36 Tổng hợp kết đánh giá chất lƣợng viên nén felodipin GPKD quy mô 10.000 viên/lô 65 Bảng 3.37 Kết khảo sát biểu đồ Shewhart Xbar .67 Bảng 3.38 Kết khảo sát biểu đồ Shewhart R .68 Bảng 3.39 Kết khảo sát biểu đồ tần số 70 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Đồ thị hấp thu dƣợc chất máu dạng thuốc .3 Hình 1.2 Mô hình hệ cốt hòa tan Hình 1.3 Cấu trúc phân tử HPMC Hình 2.1 Sơ đồ lấy mẫu xác định độ phân tán hàm lƣợng dƣợc chất khối bột 38 Hình 3.1 Đƣờng chuẩn biểu diễn mối tƣơng quan nồng độ felodipin đệm phosphat pH 6,5 chứa NaLS 1% độ hấp thụ UV 41 Hình 3.2 Đƣờng chuẩn biểu diễn mối tƣơng quan nồng độ felodipin dung dịch PLX 1% độ hấp thụ UV 42 Hình 3.3 Đồ thị biểu diễn đƣờng tuyến tính phụ thuộc diện tích pic vào nồng độ dung dịch felodipin 44 Hình 3.4 Biểu đồ Xbar cho lô .66 Hình 3.5 Biểu đồ Xbar cho lô .66 Hình 3.6 Biểu đồ Xbar cho lô .66 Hình 3.7 Biểu đồ Shewhart R lô 67 Hình 3.8 Biểu đồ Shewhart R lô 68 Hình 3.9 Biểu đồ Shewhart R lô 68 Hình 3.10 Biểu đồ tần số cho lô 69 Hình 3.11 Biểu đồ tần số cho lô 69 Hình 3.12 Biểu đồ tần số cho lô 70 PHỤ LỤC Phổ nhiễu xạ tia X FLD nguyên liệu, hỗn hợp chất mang, HHVL, HPTR lô Faculty of Chemistry, HUS, VNU, D8 ADVANCE-Bruker - Sample felodipin 700 600 Lin (Cps) 500 400 300 200 100 10 20 30 40 2-Theta - Scale Hình PL 5.1 Phổ nhiễu xạ tia X felodipin File: Hue DH Duoc mau felodipin.raw - Type: 2Th/Th locked - Start: 10.000 ° - End: 49.990 ° - Step: 0.030 ° - Step time: s - Temp.: 25 °C (Room) - Time Started: 10 s - 2-Theta: 10.000 ° - Theta: 5.000 ° - C Faculty of Chemistry, HUS, VNU, D8 ADVANCE-Bruker - Sample hon hop chat mang 1000 900 800 700 Lin (Cps) 600 500 400 300 200 100 10 20 30 40 2-Theta - Scale File: Hue DH Duoc mau hon hop chat mang.raw - Type: 2Th/Th locked - Start: 10.000 ° - End: 49.990 ° - Step: 0.030 ° - Step time: s - Temp.: 25 °C (Room) - Time Started: 11 s - 2-Theta: 10.000 ° - Theta: Hình PL 5.2 Phổ nhiễu xạ tia X hỗn hợp chất mang PEG 4000: PVP K30: PLX = 2:4:3 Faculty of Chemistry, HUS, VNU, D8 ADVANCE-Bruker - Sample hon hop vat ly 1000 900 800 700 Lin (Cps) 600 500 400 300 200 100 10 20 30 40 2-Theta - Scale Hình PL 5.3 Phổ nhiễu xạ tia X hỗn hợp vật lý File: Hue DH Duoc mau hon hop vat ly.raw - Type: 2Th/Th locked - Start: 10.000 ° - End: 49.990 ° - Step: 0.030 ° - Step time: s - Temp.: 25 °C (Room) - Time Started: 10 s - 2-Theta: 10.000 ° - Theta: 5.00 FLD: PEG 4000: PVP K30: PLX = 1:2:4:3 Faculty of Chemistry, HUS, VNU, D8 ADVANCE-Bruker - Sample HPTR Felopidin M0 800 700 600 Lin (Cps) 500 400 300 200 100 10 20 30 40 2-Theta - Scale File: Hang DH Duoc mau HPTR Felodipin M0.raw - Type: 2Th/Th locked - Start: 10.000 ° - End: 49.990 ° - Step: 0.030 ° - Step time: s - Temp.: 25 °C (Room) - Time Started: 10 s - 2-Theta: 10.000 ° - Thet Hình PL 5.4 Phổ nhiễu xạ tia X HPTR lô1 Faculty of Chemistry, HUS, VNU, D8 ADVANCE-Bruker - Sample Felodipin lao hoa cap toc 800 700 600 Lin (Cps) 500 400 300 200 100 10 20 30 40 2-Theta - Scale Hình PL 5.5 Phổ nhiễu xạ tia X HPTR lô2 File: Huy DH Duoc mau Felodipin lao hoa cap toc.raw - Type: 2Th/Th locked - Start: 10.000 ° - End: 49.990 ° - Step: 0.030 ° - Step time: s - Temp.: 25 °C (Room) - Time Started: s - 2-Theta: 10.000 ° - T Faculty of Chemistry, HUS, VNU, D8 ADVANCE-Bruker - Sample Felodipin dieu kien thuong 800 700 600 Lin (Cps) 500 400 300 200 100 10 20 30 40 2-Theta - Scale Hình PL 5.6 Phổ nhiễu xạ tia X HPTR lô3 File: Huy DH Duoc mau Felodipin dieu kien thuong.raw - Type: 2Th/Th locked - Start: 10.000 ° - End: 49.990 ° - Step: 0.030 ° - Step time: s - Temp.: 25 °C (Room) - Time Started: 10 s - 2-Theta: 10.000 ° - (a) felodipin nguyên liệu; (b) Hỗn hợp chất mang PEG 4000: PVP K30: PLX = 2:4:3; (c) Hỗn hợp vật lý FLD: PEG 4000: PVP K30: PLX = 1:2:4:3; (d) HPTR ban đầu; (e) bảo quản điều kiện thực sau tháng; (f) bảo quản điều kiện lão hóa sau tháng; (g) bảo quản điều kiện thực sau tháng; (h) bảo quản điều kiện lão hóa sau tháng Hình PL 5.7 Phổ nhiễu xạ tia X FLD HPTR ban đầu sau bảo quản Faculty of Chemistry, HUS, VNU, D8 ADVANCE-Bruker - Sample Felodipin dieu kien thuong 800 700 600 Lin (Cps) 500 400 300 200 100 10 20 30 40 2-Theta - Scale File: Huy DH Duoc mau Felodipin dieu kien thuong.raw - Type: 2Th/Th locked - Start: 10.000 ° - End: 49.990 ° - Step: 0.030 ° - Step time: s - Temp.: 25 °C (Room) - Time Started: 10 s - 2-Theta: 10.000 ° - Hình PL 5.8 Phổ nhiễu xạ tia X FLD HPTR bảo quản 12 tháng điều kiện thƣờng PHỤ LỤC Kết khảo sát công thức viên nén FLD GPKD Bảng PL 6.1 Lực gây vỡ viên thay đổi tá dƣợc độn Viên sô CT0 1-2 3-4 5-6 7-8 9-10 TB SD 35,5 34,2 35,2 38 37,6 37,27 2,15 35,8 36,7 40 39,2 40,5 Lực gây vỡ viên (N) (n=10) CT1 45,5 46,3 46,5 45,7 48,1 46,1 45,8 47,6 43,6 43 45,82 1,57 CT2 52,5 53,8 48,5 49,1 48,6 51,11 2,58 54,3 54,8 51,3 48,2 50 Bảng PL 6.2 Khả giải phóng dƣợc chất viên thay đổi tá dƣợc độn Công thức CT0 CT1 CT2 VĐC 2h 13,33 17,23 12,15 16,4 % GPDC trung bình theo thời gian (n=6) 4h 6h 8h 29,05 40,76 59,36 33,94 43,6 67,47 28,55 37,79 56,73 30,39 45,13 69,03 10h 86,99 89,45 85,14 91,18 f2 63,34 82,07 56,76 100 Bảng PL 6.3 Khả giải phóng dƣợc chất viên thay đổi tá dƣợc trơn Công thức CT3 CT4 CT5 CT6 VĐC 2h 17,56 17,34 15,05 14,97 16,4 % GPDC trung bình theo thời gian (n=6) 4h 6h 8h 32,16 40,54 69,23 33,24 44,16 65,05 32,08 42,76 66,56 29,19 42,08 67,16 30,39 45,13 69,03 10h 87,25 88,76 89,14 92,54 91,18 f2 75,89 78,37 82,28 83,37 100 PHỤ LỤC Kết khảo sát thông số kỹ thuật quy trình bào chế viên nén FLD GPKD quy mô 1000 viên/ lô Bảng PL 7.1 Độ phân tán hàm lƣợng sau giai đoạn trộn bột kép Hàm lƣợng TB (n=6) SD CV 5p 99,67 2,86 2,86 Lô 10p 99,84 1,04 1,04 15p 100,18 2,74 2,74 Lô 10p 99,82 0,94 0,94 Lô 10p 99,92 0,98 0,98 Bảng PL 7.2 Tỷ trọng thô, tỷ trọng biểu kiến, số Carr, hàm ẩm độ phân tán hàm lƣợng sau giai đoạn trộn hoàn tất Chỉ tiêu đánh giá Tỷ trọng (g/ml) Chỉ số Carr Hàm ẩm (%) Độ phân tán hàm lƣợng (%) (n=6) Lô Dth=0,6 Dbk=0,67 10,45 4,52% TB=99,74 CV=0,89 Lô Dth=0,59 Dbk=0,66 10,61 4,02% TB=100,08 CV=1,11 Lô Dth=0,61 Dbk=0,67 8,96 4,34% TB=99,96 CV=0,92 Bảng PL 7.3 Kết thử độ hòa tan viên nén bào chế quy mô 1000 viên/lô Lô Lô Lô Lô 2h 14,35 12,98 13,68 Phần trăm giải phóng dƣợc chất (n=6, trung bình) 4h 6h 8h 10h 33,38 48,29 68,23 88,34 32,26 48,32 67,96 89,75 30,94 47,36 70,34 90,28 f2 78,32 79,33 84,84 PHỤ LỤC Kiểm soát độ cứng trình dập viên quy mô 10.000 viên/lô Bảng PL 8.1 Kiểm soát độ cứng (N) trình dập viên lô STT 1-2 3-4 5-6 7-8 9-10 TB Đầu 42,5 43,8 45,1 44,6 42,1 Giữa 41,5 44,9 44,2 43,5 46,2 45,6 46,3 43,7 44,9 42,6 43,84 Cuối 46,2 44,2 46,8 45,9 45,3 46,7 45,1 45,6 43,2 43,7 45,15 44,2 43,5 46,8 44,3 42,6 44,57 Bảng PL 8.2 Kiểm soát độ cứng (N) trình dập viên lô STT 1-2 3-4 5-6 7-8 9-10 TB Đầu 43,1 42,8 42,6 43,8 44,7 Giữa 42,9 45,1 44,2 45,7 41,9 44,9 45,3 46,5 45,9 43,7 43,68 Cuối 46,5 47,1 44,3 42,8 45,7 43,6 44,9 46,4 42,9 43,2 45,27 45,2 44,6 43,1 42,4 41,8 43,81 Bảng PL 8.3 Kiểm soát độ cứng (N) trình dập viên lô STT 1-2 3-4 5-6 7-8 9-10 TB Đầu 45,3 42,1 42,3 41,9 43,6 Giữa 42,7 43,8 45,2 44,8 45,5 43,72 44,6 44,9 43,4 45,8 45,2 Cuối 46,7 44,4 43,9 46,1 43,2 44,82 47,1 46,7 43,3 45,2 44,7 43,1 42,7 41,9 45,6 43,4 44,37 PHỤ LỤC Kiểm soát khối lƣợng viên trình dập viên quy mô 10.000 viên/lô Bảng PL 9.1 Kiểm soát khối lƣợng viên (mg) trình dập viên lô 10p 20p 30p 40p 50p 60p 70p 80p 90p 100p 110p 120p 130p 140p 150p 160p 170p 180p 190p 200p Viên Viên Viên Viên Viên Viên Viên Viên Viên Viên 10 213,5 215 217,5 215,2 215 215,8 213,9 216,8 215,7 214,9 210,2 215,1 216,6 217 216,2 214,8 216,3 214,8 215,2 213,9 218 217,2 215,1 218,8 216,3 216 213,6 215,2 216 214,9 215 214,8 215,2 215,5 213,9 218,2 215 215,6 214 215,2 215,4 215 215,2 215,8 216 216,8 217 213,5 216,1 215,3 214,6 214,1 214,8 214,6 214,5 213,7 216,2 215 215,7 215,5 215,6 213,8 213,6 218,5 214,3 217,1 215,8 213,2 216,9 214,3 214,7 216 215,8 214,5 216 216,3 217,2 216,9 216,7 215,3 215,4 215,2 213,2 214,8 215,2 215,7 216,1 217,2 213,5 215,4 214,3 214,6 214,1 217,1 215,5 213,7 214,5 215,4 215,6 217,2 218 215,8 216,2 216,5 215,9 211,7 214,2 216,6 216,8 215,3 215,9 216,3 217,2 216,9 217 216,1 216,7 211,5 215,6 214,8 215,3 215 212,8 214,8 216,2 213,8 215,7 216,3 215,3 216,1 216,3 215,6 215 215,3 214,9 212,5 218,1 217,1 216,7 215,8 210,8 214,2 215,8 216,2 214,5 216,7 215,6 216,4 215,9 215,3 216,8 214,5 215 215,6 216,1 217,3 215,5 214,8 216,9 215,5 214,9 213,4 214,6 213,6 215 213,8 215 213,8 218,8 216,7 216,2 215,9 213,6 214,5 215 215,2 217,4 217,1 215,7 216,2 217 214,8 215,6 216 214,3 216,2 215,1 213,5 213,7 214,1 215 214,8 214,6 214,8 215,2 212,4 214,3 215,2 215 218 Bảng PL 9.2 Kiểm soát khối lƣợng viên (mg) trình dập viên lô 10p 20p 30p 40p 50p 60p 70p 80p 90p 100p 110p 120p 130p 140p 150p 160p 170p 180p 190p 200p Viên Viên Viên Viên Viên Viên Viên Viên Viên Viên 10 214,6 217,2 216,2 215,7 213,7 214,3 215,3 216,5 212,5 215,3 213,5 213,8 213,2 215,1 215 215,8 215,4 214,6 215,3 217,2 215,4 214,2 214,8 214 215,7 213,1 218,6 215,7 216,6 215,7 214,2 215 211,5 215,3 213,4 216,3 215,3 214,8 215,2 214 217,1 216,7 215,6 215,1 214,5 215,3 216 214,2 215,7 215,3 213,9 215,7 213,2 214,5 215,2 213,6 214,8 215,8 214,2 217,5 215,2 214,8 214,6 216 213,6 215,2 215,7 214,6 213,1 213,8 213 215,4 215,6 216 215,9 216,2 216,5 215,2 215,2 214,6 213,4 218 214,3 215,2 213,7 216,5 215,1 217,6 214,6 216,9 215,7 213,1 211,2 216,7 216,4 213,6 216,3 212,6 214,8 215,3 216,3 216 216,2 215,3 215 216 215,8 216,7 215,4 214,2 214,6 213,2 217 213,3 216,4 217,3 216,8 215,3 214,8 215,1 214,8 215,6 215 214,5 211,7 211,8 214,2 215,9 215,2 216 212,3 214,6 214,7 211,4 213,9 215,6 216,3 214,1 216 215,7 215 217 216,3 216,2 211,4 216,4 214,7 215,6 215,7 212,5 214,9 211,9 213,7 214,8 213,8 215,3 215,8 213,8 212,7 215,7 213,8 213,4 216,5 213,4 216,3 217,3 216 215,3 214,3 214,8 216,1 215,8 215,3 216,1 213,2 214,1 215,5 216,7 218,5 217,2 213,2 216,7 212,7 213,9 215,9 215,2 216,7 215,6 214,9 215,8 215,8 216 215,6 214,5 215 214,8 217,8 214,6 215,3 217,4 Bảng PL 9.3 Kiểm soát khối lƣợng viên (mg) trình dập viên lô 10p 20p 30p 40p 50p 60p 70p 80p 90p 100p 110p 120p 130p 140p 150p 160p 170p 180p 190p 200p Viên Viên Viên Viên Viên Viên Viên Viên Viên Viên 10 215,7 212,8 215,3 215,4 215,7 216,2 214,8 216,7 213,8 216,4 214,3 212,4 216,8 216,5 217,6 213,4 215 216,2 217,4 215,9 216,8 215,5 215,2 214,5 213,4 213,6 214,1 217,2 216,8 215,3 213,7 214,7 216,7 215,2 216,3 217,8 215,7 212,8 215 216,7 215,1 215,3 212,6 215,4 216,9 215,7 215,3 215,6 215,4 215,2 214,5 216,7 215,7 215,6 217,2 214,7 215,8 216,2 214,9 215,3 215,9 217,3 217,5 215,6 213,8 217,3 216,3 215,7 216,5 213,4 213,6 211,6 216,8 212 216,4 216,8 215,9 214,5 217,3 216,9 215,3 213,8 217,3 215,2 217,2 213,9 215,4 216,8 217,4 216,5 214,8 215,7 213,6 214,7 218,2 217,4 215,4 213,8 213,2 215,1 214,2 216,4 214,3 216,3 213,8 215,6 217,8 215,4 214,8 218,1 215 214,6 215,6 216,5 216 215,3 214,6 212,7 214,8 217,6 216,7 213,8 214,2 215,3 211,8 213,4 215,8 216,2 215,4 216,4 217,3 215 214,3 216,3 215,4 213,5 214,6 217,2 215,8 216,2 214,2 216,3 215,7 214,7 214,6 215,3 214,7 211,6 215,6 214,7 215,7 214,5 216,8 214,8 213,4 215,3 216,1 215,6 213,8 216,7 217,2 216,6 212,5 215,6 216,8 214,7 215,6 217,1 215,3 214,5 216,5 214,2 214,3 216,1 215,9 213,4 212,6 215,5 216,7 215,6 213,8 214,5 212,3 213,5 215,9 217,3 214,8 215 216,5 215,4 215,9 216,2 215,8 216,9 213,2 214,5 215,3 213,7 215,8 217,5 PHỤ LỤC 10 Các số biểu đồ thông số kiểm soát Bảng PL 10.1 Các số biểu đồ thông số kiểm soát n 10 d2 1,128 1,693 2,059 2,326 2,534 2,704 2,847 2,970 3,078 Với n số mẫu lần lấy mẫu A2 1,880 1,023 0,729 0,577 0,483 0,419 0,373 0,337 0,308 D3 0 0 0,076 0,136 0,184 0,223 D4 3,267 2,574 2,282 2,114 2,004 1,924 1,864 1,816 1,777 PHỤ LỤC 11 SẮC KÝ ĐỒ Hình PL 11.1 Sắc ký đồ mẫu trắng Hình PL 11.2 Sắc ký đồ mẫu chuẩn (C=20,21µg/ml) Hình PL 11.3 Sắc ký đồ mẫu thử (C=20,23 µg/ml) C 50%= 10,10 (µg/ml) C 75%= 15,15 (µg/ml) C 150%= 30,31 (µg/ml) C 200%= 40,41 (µg/ml) Hình PL 11.4 Sắc ký đồ thử độ tuyến tính C 70%= 14,44 (µg/ml) C 100%= 20,44 (µg/ml) C 130%= 27,16 (µg/ml) Hình PL 11.5 Sắc ký đồ thử độ PHỤ LỤC 12: Hình ảnh quét phổ dung dịch felodipin Hình PL12.1 Phổ hấp thụ bước sóng hấp thụ cực đại dung dịch felodipin 10 µg/ml dung dịch NaLS 1% môi trường đệm phosphat pH = 6,5 Hình PL 12.2 Phổ hấp thụ bước sóng hấp thụ cực đại dung dịch felodipin 20 µg/ml dung dịch Poloxamer 1% ... đƣợc quy trình bào chế viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài 10 quy mô 10. 000 viên /lô - Xây dựng đƣợc quy trình bào chế viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài 10 quy mô 10. 000 viên /lô CHƢƠNG... 3.3.4 Xây dựng quy trình bào chế viên nén felodipin giải phóng kéo dài quy mô 100 0 viên/ lô 55 3.3.5 Xây dựng quy trình bào chế viên nén felodipin giải phóng kéo dài quy mô 10. 000 viên/ lô. .. quy mô phòng thí nghiệm” Chúng tiến hành đề tài: Nghiên cứu xây dựng quy trình bào chế viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài 10 quy mô 10. 000 viên/ lô với mục tiêu sau: - Xây dựng đƣợc quy