thi để nâng quy mô lên 10.000 viên/lô.
3.3.4. Xây dựng quy trình bào chế viên nén felodipin giải phóng kéo dài ở quy mô 1000 viên/ lô mô 1000 viên/ lô
Tiến hành bào chế viên nén felodipin GPKD ở quy mô 1000 viên/lô x 3 lô bằng Kết quả khảo sát đƣợc trình bày trong bảng sau:
Bảng 3.19. Kết quả khảo sát quy trình bào chế viên nén FLD 5mg GPKD ở quy mô 1000 viên/lô
Thông số quy
trình Tiêu chí đánh giá Kết quả
Lô 1 Lô 2 Lô 3
Giai đoạn trộn bột kép Thời gian: 10p
Tốc độ: 25v/p
Độ phân tán hàm lƣợng
dƣợc chất (CV) 1,04% 0,94% 0,98%
Giai đoạn trộn hoàn tất
Thời gian: 3p Tốc độ: 25v/p Tỷ trọng biểu kiến (g/ml) 0,67 0,66 0,67 Chỉ số Carr 10,45 10,61 8,96 Hàm ẩm 4,52% 4,02% 4,34% Độ phân tán hàm lƣợng dƣợc chất (CV) 0,89% 1,11% 0,92%
Giai đoạn dập viên
Tốc độ dập 7v/p Khối lƣợng viên (n=6) (TB±SD)(mg) Đầu 214,32 214,32 214,32 Giữa 215,22 215,22 215,22 Cuối 214,86 214,86 214,86 Độ cứng (n=6) (TB±SD) (N) Đầu 42,36 2,04 42,36 2,04 42,36 2,04 Giữa 45,86 1,12 45,86 1,12 45,86 1,12
56 Cuối 44,13 2,56 44,13 2,56 44,13 2,56 Hình thức Đạt Đạt Đạt Độ hòa tan (% GPDC, TB) 2h 14,35 12,98 13,68 4h 33,38 32,26 30,94 6h 48,29 48,32 47,36 8h 68,23 67,96 70,34 10h 88,34 89,75 90,28 f2 78,32 79,33 84,84
Ghi chú: số liệu cụ thể được trình bày trong phụ lục 7.
- Quá trình trộn bột kép: Các nguyên liệu nhƣ HPMC, hệ phân tán rắn và lactose khan đƣợc rây qua rây 250 và đƣợc trộn bằng máy trộn KALWEKA, nhận thấy ở tốc độ 25 vòng/phút (tƣơng đƣơng với tốc độ 300 v/p hiện thị ở đầu máy) khối bột nhào trộn tốt. Khảo sát và lựa chọn đƣợc thời gian trộn tối ƣu cho 3 lô là 10p. Với thời gian trộn là 10p độ phân tán hàm lƣợng ở mỗi lô tƣơng đối đồng nhất, có CV<2%.
- Quá trình trộn hoàn tất: Cân lƣợng bột kép còn lại sau khi trộn và lấy mẫu, tính lƣợng tá dƣợc trơn cần dùng và tiến hành trộn. Thời gian lựa chọn là 3p và tốc độ trộn là 25 v/p. Sau quá trình trộn đánh giá tỷ trọng thô, tỷ trọng biểu kiến, xác định chỉ số Carr, độ trơn chảy và độ phân tán hàm lƣợng đạt yêu cầu đề ra.
- Quá trình dập viên: Tiến hành dập viên trên máy dập viên tâm sai và khảo sát trên máy dập viên quay tròn 8 chày. Chỉ sử dụng 2 bộ chày cối để dập, 6 vị trí khác đƣợc lắp cối đặc (không lắp chày). Theo dõi quá trình dập viên, lấy mẫu đánh giá độ cứng độ đồng đều khối lƣợng viên sau dập ở mỗi thời điểm đầu, giữa, cuối, mỗi thời điểm lấy 20 viên. Kết quả cho thấy: Trên cả 2 thiết bị dập viên, viên có sự đồng đều ở cả 3 lô chứng tỏ hạt trơn chảy tốt trong suốt quá trình dập viên và lực dập ổn định trong quá trình dập viên. Viên dập trên cả 2 thiết bị đều có hình thức bóng đẹp, không còn có hiện tƣợng dính chày cối khi dập viên, khối lƣợng đồng đều ở mỗi lô và trong các lô khác nhau.
Sau dập viên, ở mỗi lô, chọn 6 viên bất kỳ để đánh giá % giải phóng dƣợc chất: % giải phóng dƣợc chất không khác nhiều so với quy mô 100 viên và phần trăm giải phóng dƣợc chất tƣơng đối giống với viên đối chiếu. Do đó công thức 6 có tính khả thi để nâng quy mô lên 10.000 viên/lô.
57
- Giai đoạn bao viên: Sau khi dập viên, tiến hành bao bảo vệ cho viên nén felodipin quy mô 1000 viên/lô trên máy bao phim KBC-BP-05 có sử dụng viên độn cho vừa đủ 2,15 kg để khảo sát sơ bộ các thông số bao tới chất lƣợng màng bao tốt nhất. Dịch bao đƣợc thiết kế theo mục 2.2. Các thông số ảnh hƣởng đến chất lƣợng màng bao và % giải phóng dƣợc chất là: Tốc độ quay của nồi bao, nhiệt độ khí vào, nhiệt độ khí ra, áp suất súng phun, tốc độ phun dịch. Viên felodipin GPKD có sử dụng hệ phân tán rắn. Trong hệ phân tán rắn có các chất mang nóng chảy ở nhiệt độ thấp nên việc lựa chọn nhiệt độ khí vào, khí ra và tốc độ phun dịch ảnh hƣởng nhiều đến chất lƣợng viên. Tiến hành bao phim bằng công thức và thông số của quá trình bao nhƣ mục 2.3, khảo sát và lựa nhiệt độ và tốc độ phun thích hợp để không ảnh hƣởng đến chất lƣợng viên.
Bảng 3.20. Các thông số của quá trình bao viên
Thông số trọng yếu Kết quả Tốc độ phun dịch (ml/phút) Nhiệt độ gió vào ( C) Nhiệt độ gió ra ( C)
8ml/phút 50 44-46 Tốc độ phun dịch thấp, dịch vừa ra đã khô ngay dễ làm tắc đầu súng phun
16ml/phút
50 40-42
Tốc độ phun dịch phù hợp, nhƣng với nhiệt độ gió vào là 50 C, viên khô chậm, có 1 vài viên
có hiện tƣợng dính.
55 42-44 Tốc độ phun dịch phù hợp, giọt phun mịn, viên khô đều, hình thức màng đẹp
24ml/phút 55 40-42 Tốc độ phun dịch nhanh, viên không khô kịp và bị dính ƣớt
Ghi chú: Nhiệt độ gió vào là nhiệt độ cài đặt, nhiệt độ gió ra ghi lại các thông số hiện thị trên máy.
Nhƣ vậy các thông số quy trình cho máy trong quá trình bao nhƣ sau: Tốc độ quay của nồi bao 7 vòng/phút. Nhiệt độ gió vào là 55 C, nhiệt độ gió ra là 42-44 C. Tốc độ phun dịch là 16 ml/phút. Áp suất đầu súng phun là 1,5 bar. Sau bao viên đánh giá hình thức màng bao, độ tăng khối lƣợng màng bao, độ cứng, độ hòa tan trong môi trƣờng pH=6,5 của 3 lô (n=6). Kết quả đƣợc tổng hợp dƣới đây:
Bảng 3.21. Đánh giá chất lượng của viên nén GPKD sau bao
Lô 1 Lô 2 Lô 3
Hình thức màng bao Màng bao nhẵn, kín, đều màu, màu trắng đục Độ tăng khối lƣợng màng bao 4,82% 5,01% 4,74% Độ cứng sau bao 58,25 1,47N 59,13 2,31N 57,47 2,48N
58
Độ hòa tan sau bao 2h: 11,98% 6h: 46,54% 10h: 87,25% 2h: 12,27% 6h: 45,16% 10h: 88,23% 2h: 15,03% 6h: 44,76% 10h: 90,17%
Nhận xét: Các lô viên sau khi bao có hình thức đẹp, độ cứng tăng, độ tăng khối lƣợng màng bao tƣơng đối đồng đều giữa các lô.
Nhƣ vậy với việc thay đổi các thành phần trong công thức sau khi bào chế 3 lô viên nén felodipin GPKD ở quy mô 1000 viên/lô có hình thức viên đẹp, khối bột dập viên trơn chảy tốt, khả năng chịu nén tốt, không có hiện tƣợng dính chày cối khi dập, hàm lƣợng đồng đều trong mỗi lô và giữa các lô. Công thức bao và các thông số trong quá trình bao cũng đƣợc lựa chọn phù hợp, sau khi bao viên có hình thức đẹp, độ cứng tăng và độ hòa tan thay đổi không đáng kể so với viên trần.