1.5.1. Khái niệm thẩm định
Thẩm định quy trình là một biện pháp nhằm đảm bảo quá trình sản xuất có khả năng tạo ra thành sản phẩm đồng nhất, ổn định, về mặt chất lƣợng trong từng lô mẻ.
Thẩm định là việc cung cấp các chứng cứ trên hồ sơ rằng các bƣớc then chốt trong quá trình sản xuất là đồng nhất và có khả năng tái lặp.
Một quy trình sản xuất đã thẩm định là một quy trình đã đƣợc chứng minh đảm bảo các yêu cầu đặt ra [45].
Theo FDA (2008) thẩm định quy trình sản xuất là việc tổng hợp và đánh giá các giữ liệu từ khâu thiết kế trong suốt quá trình sản xuất, trong đó thiết lập các bằng chứng khoa học mà một quy trình có khả năng luôn cung cấp sản phẩm đạt chất lƣợng [45].
1.5.2. Các loại thẩm định
Các loại thẩm định quy trình sản xuất gồm: Thẩm định tiên lƣợng, thẩm định triển khai quy trình sản xuất, thẩm định đồng thời, thẩm định lại, thẩm định hồi cứu [29], [38]. Trong đó nội dung của thẩm định tiên lƣợng nhƣ sau:
- Thiết lập bằng văn bản về một quy trình sản xuất, quy trình thao tác, hệ thống, thiết bị hoặc cơ chế dùng trong sản xuất dựa trên đề cƣơng có trƣớc.
- Thẩm định đƣợc tiến hành trƣớc khi sản xuất thƣờng quy sản phẩm để bán. - Phƣơng pháp thực nghiệm bao gồm:
+ Dự kiến các giai đoạn trọng yếu trong quá trình sản xuất. + Tiến hành thực nghiệm và phân tích các yếu tố ảnh hƣởng.
+ Nếu kết quả đạt yêu cầu thì cho triển khai quy trình, nếu chƣa thì sửa đổi, bổ sung, thẩm định lại.
1.5.3. Nội dung và thông số thẩm định
Kế hoạch thẩm định quy trình vạch ra các bƣớc chính thức thẩm định quy trình đƣợc tiến hành trên các lô sản xuất ở quy mô thƣơng phẩm. Trong đó cần có những thông tin sau:
20
- Bản tóm tắt các giai đoạn then chốt, những biến cần kiểm soát và lý giải việc lựa chọn chúng.
- Tiêu chuẩn của thành phẩm (tiêu chuẩn của xuất xƣởng).
- Phƣơng pháp phân tích chi tiết (tham chiếu chi tiết trong hồ sơ). - Kiểm soát trong quy trình sản xuất và các tiêu chí chấp nhận.
- Những phép thử bổ sung dự định tiến hành (có các tiêu chí chấp nhận và thẩm định quy trình phân tích thích hợp).
- Kế hoạch lấy mẫu-lấy ở đâu, khi nào và bằng cách nào. - Chi tiết cách ghi lại và đánh giá kết quả.
- Khung thời gian dự kiến tiến hành thẩm định.
Thông số thẩm định là thuộc tính hay tính chất cần thẩm định. Đó là những thông số mà sự biến đổi của chúng có thể tác động đến chất lƣợng của thuốc. Nếu kiểm soát đƣợc các thông số này sẽ cho phép đảm bảo quy trình hay thiết bị đạt đến tiêu chuẩn kỹ thuật và chất lƣợng một cách ổn định. Những thông số này phải đƣợc nhận dạng và kiểm soát.
QTSX đƣợc chia ra thành từng công đoạn nhỏ và đƣợc thể hiện qua lƣu đồ. Lƣu đồ nhận dạng toàn bộ các quá trình hoạt động, các trang thiết bị đƣợc sử dụng, các giai đoạn trong quá trình sản xuất, các nguyên liệu khác nhau đƣợc đƣa vào. Trong mỗi giai đoạn, sẽ nhận dạng các nguy cơ từ đó xác định các thông số trọng yếu của quy trình. Xây dựng ma trận ảnh hƣởng giúp cho việc nhận dạng các thông số với mức độ ảnh hƣởng cao nhất đến các giai đoạn chính của quy trình hoặc tính chất của sản phẩm. Từ những thông số trọng yếu đƣợc nhận dạng, sẽ xác định các chỉ tiêu đánh giá chi tiết từng thông số. Nhƣ vậy cần tiến hành qua các bƣớc sau để nhận dạng các thông số trọng yếu:
- Vẽ lƣu đồ QTSX để phân tích các giai đoạn trọng yếu.
- Lập bảng liệt kê các thông số trọng yếu phải kiểm soát hay thẩm định cho mỗi công đoạn sản xuất và chỉ ra các chỉ tiêu đánh giá tƣơng ứng.
- Lập bảng phân tích mức độ ảnh hƣởng của mỗi thông số quy trình đến các tính chất phụ thuộc tƣơng ứng [43], [45].
21
1.5.4. Thẩm định tiên lƣợng một quy trình sản xuất
1.5.4.1. Nghiên cứu xây dựng công thức
Nghiên cứu xây dựng công thức sản phẩm là việc cung cấp thông tin cơ bản về dƣợc chất, công thức và tác động của nguyên liệu đầu vào hay tá dƣợc lên sản phẩm. Công thức đƣợc xem là hoàn thiện khi tất cả các yếu tố ảnh hƣởng (có thể gây ra thay đổi đáng kể đến công thức) đều đã đƣợc nghiên cứu. Những thay đổi nhỏ của công thức có thể đƣợc chấp nhận khi chúng đã đƣợc kiểm tra và kết quả cho thấy chúng không gây ra bất lợi nào cho sản phẩm.
1.5.4.2. Nghiên cứu xây dựng quy trình
Xây dựng quy trình đƣợc tiến hành sau khi đã hoàn thành phát triển công thức hoặc chúng cũng có thể đƣợc tiến hành đồng thời. Xây dựng quy trình cần đạt các yêu cầu sau:
- Xây dựng một quy trình phù hợp để có thể sản xuất ra sản phẩm đạt tiêu chuẩn, có tính kinh tế và đạt CGMPs.
- Nhận diện các thông số trọng yếu ảnh hƣởng đến các thuộc tính của sản phẩm. - Nhận diện các tiêu chuẩn trong quy trình và phƣơng pháp kiểm tra.
- Xác định các thiết bị thông thƣờng và/hoặc đặc biệt cần có trong quy trình.
Xây dựng quy trình có thể chia thành nhiều giai đoạn: Thiết kế quy trình, khảo sát các thông số trọng yếu và thẩm định quy trình đã xây dựng.
Để phát triển quy trình đến sản xuất công nghiệp thì cần trải qua các bƣớc: nghiên cứu nâng cấp quy trình, thử nghiệm tiêu chuẩn, chạy thẩm định quy trình và xây dựng hồ sơ tài liệu gốc.
1.5.4.3. Nâng cấp quy mô và thẩm định quy trình sản xuất
Các hoạt động nghiên cứu phát triển một sản phẩm bao gồm: - Thiết kế, lựa chọn và tối ƣu hóa công thức
- Tiến hành lô pilot trong phòng thí nghiệm - Thử độ ổn định bằng lão hóa cấp tốc
- Nếu công thức ổn định, tiến hành thêm một vài lô nhƣ vậy để sử dụng cho các thử nghiệm tiếp theo.
22
Chƣơng trình sản xuất thử nghiệm (pilot) là các hoạt động nâng cấp quy mô diễn ra ngoài phòng thí nghiệm, trƣớc khi quy trình đƣợc chấp nhận áp dụng cho quy mô sản xuất thƣơng mại. Để chƣơng trình sản xuất thử nghiệm ở quy mô pilot thành công, thẩm định quy trình phải đƣợc tiến hành và hoàn thiện trong suốt quá trình nghiên cứu phát triển và nâng cấp quy mô. Chƣơng trình pilot gồm các giai đoạn:
Sản xuất lô phòng thí nghiệm
Bƣớc đầu tiên trong nâng cấp quy mô là lựa chọn công thức sơ bộ phù hợp dựa trên thiết kế ban đầu, yêu cầu hay tiêu chuẩn đã đề ra. Giai đoạn này tiến hành trong phòng thí nghiệm. Cỡ lô thƣờng là 3-10kg chất rắn hay bán rắn, 3-10L chất lỏng hoặc 3000-10.000 viên nén hoặc nang.
Sản xuất lô pilot phòng thí nghiệm
Sau khi lô phòng thí nghiệm đã ổn định về mặt lý hóa trong điều kiện lão hóa cấp tốc, bƣớc tiếp theo là nâng quy mô lên 10 lần so với lô phòng thí nghiệm, tức là cỡ lô khoảng 30-100 kg chất rắn hay bán rắn, 30-100L chất lỏng hoặc 30.000-100.000 viên nén hoặc nang. Cỡ lô có thể thay đổi theo một hay nhiều yếu tố: thiết bị sẵn có, dƣợc chất, giá nguyên liệu đầu vào và yêu cầu của thử nghiệm lâm sàng và các thử nghiệm khác. Giai đoạn này thƣờng sử dụng thiết bị pilot cỡ nhỏ trong phòng thí nghiệm để tiến hành nghiên cứu về trình tự quy trình, đặc tính và tối ƣu hóa quy trình. Đây là điều kiện tiên quyết cho thẩm định quy trình chính thức về sau.
Sản xuất lô pilot
Giai đoạn sản xuất lô pilot này có thể đƣợc tiến hành bởi sự chia sẻ trách nhiệm giữa phòng thí nghiệm và bộ phận sản xuất tƣơng ứng hoặc chia thành hai chức năng: thiết kế và phát triển quy trình. Trong những năm gần đây, cách thực hiện thứ hai đƣợc ƣa chuộng hơn do việc nâng cấp quy mô và thẩm định đƣợc tiến hành đúng thời gian. Ngoài ra, việc cùng tham gia sản xuất pilot sẽ tạo ra kênh đối thoại trực tiếp giữa phòng nghiên cứu và bộ phận sản xuất.
Mục tiêu của lô sản xuất pilot là nâng quy mô sản xuất lên 100 lần quy mô phòng thí nghiệm, tức là khoảng 300-1000kg chất rắn hay bán rắn, 300-1000L chất lỏng hoặc 300.000-1.000.000 viên nén hoặc nang. Đối với phần lớn quy trình sản
23
xuất thuốc hiện nay, cỡ lô này chính là cỡ lô sản xuất thƣờng quy với trang thiết bị chuẩn. Nếu đầu ra của sản phẩm đƣợc mở rộng, có thể nâng cỡ lô lên. Tuy nhiên nếu cỡ lô thay đổi đáng kể thì cần có thêm các nghiên cứu thẩm định tiếp theo.
Sự cần thiết phải tiến hành sản xuất thêm các lô pilot phụ thuộc cơ bản vào mức độ thành công của lô pilot đầu tiên và chƣơng trình thẩm định quy trình của nó. Thƣờng ba lô pilot thành công là đủ cho mục đích thẩm định [33], [35], [45].
1.5.4.4. Thẩm định quy trình viên nén theo phương pháp dập thẳng
1.5.4.4.1. Thẩm định các thành phần trong công thức
Thẩm định nguyên liệu đầu vào là bƣớc đầu tiên của thẩm định quy trình sản xuất viên nén, bao gồm cả dƣợc chất và tá dƣợc. Sự khác biệt giữa các nguyên liệu đầu vào là nguyên nhân chính gây ra sự sai khác giữa các sản phẩm và so với tiêu chuẩn:
- Dƣợc chất là thành phần khó kiểm soát nhất do các đặc tính vật lý (dạng thù hình, kích thƣớc tiểu phân…) có thể chƣa đƣợc xác định hoàn toàn, thậm chí với một thuốc mới, quy trình tổng hợp còn có thể thay đổi.
- Tá dƣợc trƣớc khi đƣa vào sản xuất trong sản xuất viên nén cũng vô cùng quan trọng. Tá dƣợc có thể ít hơn 1% hoặc lên đến 99% trong công thức nhƣng vai trò của việc thẩm định các đặc tính quan trọng là không thay đổi. Những yếu tố cần đƣợc nhận biết đó là: nhóm tá dƣợc và nhà sản xuất, kích thƣớc và hình dạng tiểu phân, sự khác biệt giữa các lô tá dƣợc với nhau [35], [38].
1.5.4.4.2. Thẩm định phương pháp phân tích
Trƣớc khi bắt đầu bất kỳ một chƣơng trình thẩm định nào, cần phải đánh giá đƣợc các tiêu chuẩn sau: tính đúng, tính chính xác, độ đặc hiệu, tính ổn định của phƣơng pháp khi thực hiện ở các thời điểm khác nhau, ngƣời thực hiện khác nhau, dụng cụ thiết bị khác nhau và nơi thực hiện khác nhau [35], [38].
1.5.4.4.3. Thẩm định trang thiết bị
Thiết bị sản xuất đã đƣợc sử dụng trong giai đoạn phát triển sản phẩm sẽ đƣợc xem xét liệu có phù hợp với sản xuất quy mô lớn. Thay thế trang thiết bị là lựa chọn cuối cùng và thiết bị mới cần đƣợc xác định và đánh giá trƣớc khi đƣa vào sản xuất. Thiết bị đƣợc sử dụng trong sản xuất thuốc mới phải chịu sự đánh giá toàn diện, gọi
24
là một thử nghiệm thẩm định (validation protocol). Thử nghiệm này có thể chia thành nhiều phần, nhƣng thƣờng có thẩm định thiết kế, lắp đặt, thao tác vận hành, hoạt động, bảo dƣỡng (bôi trơn, làm sạch và sửa chữa), và đóng kín thiết bị [38].
1.5.4.4.4. Đánh giá lựa chọn các thông số thẩm định trong quy trình
Trộn bột khô, trộn hoàn tất:
Giai đoạn trộn bột khô có thể xảy ra một hoặc nhiều lần trong suốt quá trình sản xuất viên nén. Đặc tính vật lý của dƣợc chất và tá dƣợc là những yếu tố tạo nên sự đồng đều khối lƣợng, hàm lƣợng. Nguyên liệu mà đặc tính vật lý càng giống nhau càng dễ đạt đƣợc sự đồng đều. Những thông số cần thẩm định trong giai đoạn này: Thiết bị và kỹ thuật trộn, tốc độ nhào trộn, thời gian trộn, độ đồng đều hàm lƣợng dƣợc chất, độ đồng đều hàm lƣợng tá dƣợc, đặc biệt là với tá dƣợc trơn, màu.
Dập viên
Tùy thuộc vào loại máy dập viên sử dụng: máy dập viên tâm sai, quay tròn, một lớp, hai lớp… cần chú ý một số chỉ tiêu sau: tốc độ dập viên, lực dập và lực đẩy, kiểm tra viên nén trong quá trình gồm: hình thức, độ cứng, khối lƣợng, độ bở, độ rã, độ đồng đều khối lƣợng, độ hòa tan, tạp phân hủy [29], [35], [38].
1.5.4.4.5. Các giá trị kiểm soát trong quy trình
Mỗi sản phẩm thuốc có thể có những đặc tính riêng nên yêu cầu có những thử nghiệm đặc biệt, nhƣng thông thƣờng sẽ có những thử nghiệm sau:
- Các thử nghiệm cần kiểm soát trong quy trình gồm: Độ ẩm của cốm, phân bố kích thƣớc hạt, đồng nhất khi trộn, khối lƣợng viên, độ cứng, độ dày, độ rã.
- Thử nghiệm thành phẩm và bán thành phẩm: hình thức cảm quan, định lƣợng, đồng đều hàm lƣợng, độ cứng, độ bở, độ hòa tan [29], [38], [45].
1.5.4.4.6. Kiểm soát quy trình bằng phương pháp thống kê
Khi thẩm định tiên lƣợng một quy trình sản xuất, các công cụ thống kê thƣờng dùng để khảo sát là: Biểu đồ shewhart và biện luận, biểu đồ cusum và biện luận, các chỉ báo hiệu năng… để chứng minh tính ổn định của quy trình sản xuất [20], [21], [38].
25
Nguyên tắc của biểu đồ shewhart dựa trên sự trình bày bằng đồ thị để so sánh khối lƣợng trung bình viên thực tế so với khối lƣợng viên lý thuyết, từ đó cho phép theo dõi sự biến thiên khối lƣợng trung bình của các mẫu viên và phát hiện sự dịch chuyển của khối lƣợng viên. Biểu đồ shewhart theo dõi sự biến thiên khối lƣợng viên bao gồm:
- Đƣờng trung tâm thể hiện giá trị khối lƣợng trung bình viên.
- Đƣờng giới hạn kiểm soát trên và dƣới là các đƣờng biên xác định khoảng giá trị đƣợc chấp nhận của khối lƣợng viên.
Đƣờng giới hạn kiểm soát đƣợc xác định sao cho khi QTSX đang trong giới hạn kiểm soát thì xác xuất để một viên có khối lƣợng nằm ngoài khoảng giới hạn kiểm soát là rất nhỏ. Thông thƣờng, đƣờng giới hạn đƣợc lựa chọn ở vị trí 3 lần độ lệch chuẩn so với đƣờng trung tâm gọi là giới hạn kiểm soát 3 sigma. Hai loại biểu đồ shewhart đƣợc dùng đồng thời là shewhart X (kiểm soát giá trị trung bình) và biểu đồ shewhart R (kiểm soát phạm vi quan sát).
Thiết kế biểu đồ:
Bảng 1.4. Thiết kế biểu đồ Shewhart XbarR
Biểu đồ Đƣờng trung tâm
LCL
(giới hạn kiểm soát dƣới)
UCL
(giới hạn kiểm soát trên)
Xbar x x-A2R x+A2R
R R D3R D4R
Trong đó:
Giá trị trung bình của x: x =
k
i xi
k 1
1 với x là giá trị trung bình trong một lần lấy mẫu.
Giá trị trung bình của R: R=
k i i R k 1 1
với R là phạm vi quan sát, bằng hiệu giữa giá trị lớn nhất và giá trị nhỏ nhất trong một lần lấy mẫu. A2, D3, D4 tra phụ lục 10
Biểu đồ cusum:
Biểu đồ shewhart dễ sử dụng và nhạy cảm với những thay đổi > 2sigma, nhất là những biến thiên đột ngột nên cho phép nhận dạng nhanh những biến thiên này, từ đó kịp thời đƣa ra các biện pháp khắc phục. Nhƣợc điểm của biểu đồ shewhart là
26
khó nhận dạng những biến thiên nhỏ hơn 2 sigma. Biểu đồ cusum nhạy cảm với những biến thiên chậm thƣờng xuyên có biên độ dao động nhỏ từ 0,5 đến 2 sigma, điều này thích hợp với việc theo dõi QTSX theo thời gian và cho phép đƣa ra những can thiệp có tính phòng ngừa. Biểu đồ cusum có hiệu quả khi theo dõi các giá trị đơn trong khi biểu đồ shewhart ít hiệu quả trong trƣờng hợp này. Loại biểu đồ cusum đƣợc sử dụng là biểu đồ cusum thuật toán. Nguyên tắc của biểu đồ cusum thuật toán là biểu diễn trên đồ thị các tổng giá trị tích lũy (trên và dƣới) của các độ lệch chuẩn giữa các giá trị quan sát với các giá trị trung tâm.
Chỉ báo hiệu năng [21]:
Lập biểu đồ khảo sát chỉ báo hiệu năng sau đó so sánh với giá trị mong muốn