Ở ba lô thẩm định, cách 10 phút lấy mẫu một lần, mỗi lần lấy 10 viên, cân khối lƣợng từng viên (phụ lục 9) để thẩm định thông số kiểm soát. Kết quả nhƣ sau:
66
- Khảo sát biểu đồ Shewhart XbarR
Hình 3.4. Biểu đồ Xbar cho lô 1
Hình 3.5. Biểu đồ Xbar cho lô 2
Hình 3.6. Biểu đồ Xbar cho lô 3
CL 215.38 UCL 216.77 LCL 214.00 213.5 214.0 214.5 215.0 215.5 216.0 216.5 217.0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 A v erag e Period CL 215.07 UCL 216.37 LCL 213.77 213.3 213.8 214.3 214.8 215.3 215.8 216.3 216.8 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 A v er age Period CL 215.35 UCL 216.70 LCL 214.01 213.6 214.1 214.6 215.1 215.6 216.1 216.6 217.1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 A v er age Period
67
Kết quả khảo sát đƣợc trình bày trong bảng sau:
Bảng 3.37. Kết quả khảo sát biểu đồ Shewhart Xbar
Quy tắc Yêu cầu không đƣợc có Kết quả
Lô 1 Lô 2 Lô 3 Giới hạn +3 1 điểm nằm ngoài giới hạn +3 Đạt Đạt Đạt Giới hạn -3 1 điểm nằm ngoài giới hạn -3 Đạt Đạt Đạt Vùng giá trị
cao Liên tiếp 6,7,8,9…điểm nằm trên đƣờng trung tâm Đạt Đạt Đạt Vùng giá trị
thấp Liên tiếp 6,7,8,9…điểm nằm dƣới đƣờng trung tâm Đạt Đạt Đạt Đi lên Liên tiếp 6,7,8,9…điểm đi lên Đạt Đạt Đạt Đi xuống Liên tiếp 6,7,8,9…điểm đi xuống Đạt Đạt Đạt
Giới hạn +3
2 trên 3 điểm liên tiếp trong vùng +A, 3 trên 7 điểm liên tiếp trong vùng +A, 4 trên 10 điểm liên tiếp trong vùng +A, 4 trên 5 điểm liên tiếp trong vùng +B
Đạt Đạt Đạt
Giới hạn -3
2 trên 3 điểm liên tiếp trong vùng -A, 3 trên 7 điểm liên tiếp trong vùng -A, 4 trên 10 điểm liên tiếp trong vùng -A, 4 trên 5 điểm liên tiếp trong vùng – B
Đạt Đạt Đạt
Biểu đồ Shewhart R lô 1:
Hình 3.7. Biểu đồ Shewhart R lô 1
CL 4.50 UCL 7.99 LCL 1.00 0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0 7.0 8.0 9.0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 Rang e Period
68
Hình 3.8. Biểu đồ Shewhart R lô 2
Hình 3.9. Biểu đồ Shewhart R lô 3
Kết quả khảo sát đƣợc trình bày trong bảng sau:
Bảng 3.38. Kết quả khảo sát biểu đồ Shewhart R
Quy tắc Yêu cầu không đƣợc có Kết quả
Lô 1 Lô 2 Lô 3 Giới hạn +3 1 điểm nằm ngoài giới hạn +3 Đạt Đạt Đạt Vùng giá trị
cao Liên tiếp 6,7,8,9…điểm nằm trên đƣờng trung tâm Đạt Đạt Đạt Đi lên Liên tiếp 6,7,8,9…điểm đi lên Đạt Đạt Đạt
Giới hạn +3
2 trên 3 điểm liên tiếp trong vùng +A, 3 trên 7 điểm liên tiếp trong vùng +A, 4 trên 10 điểm liên tiếp trong vùng +A, 4 trên 5 điểm liên tiếp trong vùng +B
Đạt Đạt Đạt
Nhƣ vậy, cả ba lô đều có biểu đồ Shewhart XbarR đạt yêu cầu, chứng tỏ quy trình sản xuất ổn định. CL 4.23 UCL 7.51 LCL 0.94 0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0 7.0 8.0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 Rang e Period CL 4.37 UCL 7.77 LCL 0.97 0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0 7.0 8.0 9.0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 Rang e Period
69
- Khảo sát biểu đồ tần số
Biểu đồ tần số lô 1:
Hình 3.10. Biểu đồ tần số cho lô 1
70
Hình 3.12. Biểu đồ tần số cho lô 3
Kết quả khảo sát đƣợc trình bày trong bảng sau:
Bảng 3.39. Kết quả khảo sát biểu đồ tần số
Loại chỉ báo Ý nghĩa Mong
muốn
Kết quả
Lô 1 Lô 2 Lô3 Hiệu năng
tổng quát Cp Biến thiên xung quanh giá trị trung bình >1,33 Đạt Đạt Đạt
Hiệu năng giới hạn Cpk
Tƣơng quan giữa giới hạn cho phép và giới hạn kiểm soát, giữa giá trị trung bình với giá trị mong muốn
>1,33 Đạt Đạt Đạt
71
CHƢƠNG 4. BÀN LUẬN
1. Về việc chế tạo hệ phân tán rắn ở quy mô 500g/mẻ
Felodipin là dƣợc chất nhóm 2 trong bảng phân loại dƣợc động học, độ tan thấp, tính thấm cao nên để bào chế trong viên nén giải phóng kéo dài, trƣớc tiên phải cải thiện độ tan và độ hòa tan của felodipin. Việc cải thiện độ tan của felodipin đã nghiên cứu bằng cách chế tạo hệ phân tán rắn theo phƣơng pháp dung môi, đun nóng chảy, phun sấy và đã tìm ra đƣợc phƣơng pháp tối ƣu là phƣơng pháp đun nóng chảy để ứng dụng vào sản xuất trong quy mô lớn [7], [15]. Tuy nhiên, trong quá trình sản xuất theo quy mô lớn các trang thiết bị sử dụng khác so với thiết bị sử dụng trong nghiên cứu cơ sở ban đầu, quá trình thẩm định quy trình chế tạo hệ phân tán rắn nhóm nghiên cứu đã có những cải tiến kỹ thuật và tối ƣu hóa các thông số trong quy trình để có thể ứng dụng trong quá trình sản xuất thực tiễn. Sau đây là một số điểm chú ý trong quá trình:
- Giai đoạn đun nóng chảy: Sự chảy lỏng và đồng nhất của hai chất mang PEG và poloxamer ảnh hƣởng trực tiếp tới chất lƣợng của hệ phân tán. PEG có nhiệt độ nóng chảy (50-58 C), có khả năng làm tăng tính thấm, tăng khả năng phân tán dƣợc chất trong HPTR dẫn đến làm giảm kích thƣớc tiểu phân dƣợc chất trong HPTR. Poloxamer là chất diện hoạt không ion hóa, có khả năng hấp phụ trên bề mặt phân cách pha, làm thay đổi bản chất phân cực lớp bề mặt của các tiểu phân dƣợc chất và giảm năng lƣợng bề mặt giữa tiểu phân dƣợc chất với môi trƣờng hòa tan, giúp cải thiện độ hòa tan của felodipin. Yếu tố ảnh hƣởng trực tiếp đến sự chảy lỏng của PEG và poloxamer là nhiệt độ của bể điều nhiệt. Nhóm nghiên cứu đã khảo sát nhiệt độ đun chảy khác nhau nhƣ 60 C, 65 C và 70 C nhận thấy 70 C là nhiệt độ phù hợp cho PEG và PLX chảy lỏng hoàn toàn và cho kết quả chất lƣợng hệ phân tán rắn tơi xốp, tăng độ hòa tan dƣợc chất. Nếu nhiệt độ đun chảy thấp hơn, hai chất mang không chảy lỏng hoàn toàn dẫn đến không cải thiện đƣợc độ tan của dƣợc chất do đó chất lƣợng HPTR không đạt yêu cầu.
- Giai đoạn phối hợp dược chất: Dƣợc chất đƣợc phân tán vào trong hỗn hợp chất mang đã đun chảy. Khi dƣợc chất đƣợc phân tán đều trong hỗn hợp chất mang, mỗi
72
phân tử hoặc tiểu phân dƣợc chất sẽ đƣợc chất mang bao quanh làm tăng tính thấm và có thể hình thành các hạt micell dẫn đến làm tăng độ tan và tốc độ hòa tan của dƣợc chất. Yếu tố quan trọng nhất của giai đoạn này là thời gian phân tán dƣợc chất. Nếu thời gian thấp, dƣợc chất phân tán không đều trong hệ phân tán dẫn đến làm giảm khả năng tạo micell do đó độ tan của dƣợc chất dƣợc cải thiện không đáng kể. Nếu thời gian quá cao, dƣợc chất tiếp xúc quá lâu ở điều kiện nhiệt độ cao nên có thể bị phân hủy, ảnh hƣởng trực tiếp đến chất lƣợng của hệ. Nghiên cứu đã chỉ ra đƣợc thời gian phân tán tối ƣu là 30 phút, hỗn hợp đƣợc phân tán hoàn toàn, chất lƣợng hệ phân tán tốt, đạt các yêu cầu đã đề ra.
- Giai đoạn phối hợp PVP: PVP là chất phân tán quan trọng trong hỗn hợp hệ phân tán rắn, PVP tan tốt trong nƣớc giúp cải thiện độ tan của hỗn hợp phân tán. Mặt khác theo một số nghiên cứu cho thấy PVP làm tăng độ tan của hệ do có khả năng tạo liên kết hydro với dƣợc chất. PVP còn giúp hạn chế việc tái kết tinh dƣợc chất. Do đó việc phân tán đều PVP vào trong hỗn hợp là rất quan trọng. Việc phân tán PVP trong hỗn hợp ảnh hƣởng nhiều bởi thời gian phân tán, tốc độ khuấy trộn. Tốc độ khuấy trộn là 55 vòng/phút và thời gian phân tán đƣợc lựa chọn là 30 phút vừa đảm bảo PVP phân tán hoàn toàn, vừa đảm bảo dƣợc chất không bị oxy hóa.
- Giai đoạn làm lạnh: Việc thay đổi nhiệt độ đột ngột cho hệ thay đổi đặc tính vật lý của hệ từ trạng thái bán rắn sang trạng thái rắn giúp giữ cố định cấu trúc của hệ. Nhiệt độ làm lạnh ảnh hƣởng trực tiếp đến chất lƣợng của hệ phân tán rắn’. Trong quá trình nghiên cứu, chúng tôi đã chọn đƣợc nhiệt độ phù hợp cho giai đoạn làm lạnh là nhiệt độ của nƣớc đá 0-10 C. Với nhiệt độ này, trong thời gian 30 p hỗn hợp đóng rắn hoàn toàn.
- Giai đoạn xay, rây: Hệ phân tán sau quá trình làm lạnh đƣợc để ổn định 5h và việc làm nhỏ kích thƣớc tiểu phân bằng máy xay dao thu đƣợc hệ có kích thƣớc hạt tập trung từ 180-250µm có tính trơn chảy tốt và phù hợp cho quá trình dập thẳng.
Nhƣ vậy công thức cho hệ phân tán rắn là thích hợp để làm tăng độ tan của dƣợc chất đồng thời cũng thích hợp để nâng cấp quy mô. Tuy nhiên, với các trang thiết bị trên chỉ là phù hợp với quy mô 500 g/mẻ nhƣng với quy mô lớn hơn đòi hỏi phải có thiết bị lớn hơn, tự động hóa hơn. Một trong số những thiết bị đƣợc đề xuất để ứng
73
dụng chế tạo hệ phân tán rắn khi triển khai quy mô lớn hơn trong sản xuất là thiết bị đùn nóng chảy hoặc thiết bị nồi 2 lớp. Gần đây, thiết bị đùn nóng chảy đã đƣợc ứng dụng trong dƣợc phẩm và có thuận lợi hơn các phƣơng pháp khác là: không cần dung môi, ít bƣớc thực hiện, hoạt động liên tục, có khả năng hình thành hỗn hợp phân tán rắn làm tăng độ tan và tăng tác dụng sinh học của thuốc. Các thành phần tá dƣợc, dƣợc chất sau khi đƣợc cho vào phễu phân phối đƣợc đƣa vào trục đùn ở các mức nhiệt độ cao (có thể điều chỉnh), sau đó hỗn hợp dƣợc chất và chất mang đƣợc làm lạnh đột ngột và đƣợc đùn qua mắt rây. Thiết bị đùn nóng chảy là một quy trình khép kín, giúp tiết kiệm thời gian cũng nhƣ nhân công, sử dụng công nghệ này là một triển vọng để áp dụng trong thực tiễn sản xuất làm tăng chất lƣợng sản phẩm và giảm chi phí giá thành sản phẩm [26], [33].
2. Việc xây dựng công thức và quy trình bào chế viên nén quy mô 1000 viên/lô
Việc xây dựng công thức dựa trên cơ sở công thức đã nghiên cứu trƣớc đó, tuy nhiên trong công thức cũ chƣa phù hợp với quy trình, khả năng chịu nén của khối bột kém, có hiện tƣợng dính viên, quá trình dập viên khó khăn. Trong nghiên cứu đã khảo sát ảnh hƣởng của tá dƣợc trơn và tá dƣợc độn lên phần trăm giải phóng dƣợc chất của viên nhằm tìm ra công thức có: khối bột dập viên có khả năng chịu nén tốt, trơn chảy tốt, cho quá trình dập viên thuận lợi. Khi thay lactose monohydrat bằng lactose khan phần trăm giải phóng dƣợc chất thay đổi không đáng kể và giống với viên đối chiếu nhất do khả năng tan trong nƣớc, và mức độ hút ẩm tƣơng tự lactose monohydrat. Mặt khác lactose khan ít có biến dạng đàn hồi nên viên ít bị ảnh hƣởng bởi tốc độ dập. Lactose phun sấy cũng là một loại tá dƣợc có độ trơn chảy và chịu nén rất tốt, tốt hơn cả lactose khan và lactose monohydrat. Tuy nhiên, khả năng trơn chảy và chịu nén của lactose phun sấy còn phụ thuộc nhiều vào nhà sản xuất, nên khi thay đổi nhà cung cấp nguyên liệu cần phải thẩm định lại quy trình. Ngoài ra, lactose phun sấy dễ hút ẩm hơn lactose khan và lactose monohydrat, khi đã hấp thụ ẩm, thì khả năng trơn chảy giảm đi đáng kể. Giá thành của lactose phun sấy cũng cao hơn so với lactose khan. Do đó lựa chọn lactose khan là lựa chọn hợp lý. Tá dƣợc trơn đƣợc sử dụng trong tài liệu của Lê Quốc Huy cho công thức viên là magnesi stearate và Aerosil. Magnesi stearat có khả năng làm giảm ma sát
74
tốt, chống dính tốt, Aerosil giúp làm tăng rất tốt độ trơn chảy của khối bột, đồng thời cùng chống dính tốt. Tuy nhiên, do việc bào chế viên nén bằng phƣơng pháp dập thẳng nên công thức viên đòi hỏi tỷ lệ TDT cao hơn nhiều so với công thức tạo hạt, để đủ bao phủ các tiểu phân. Tỷ lệ magnesi stearat và Aerosil đƣợc giữ nguyên, thay đổi tỷ lệ talc từ 1-2,5%, % giải phóng dƣợc chất gần nhƣ không thay đổi khi tăng tỷ lệ talc kể cả đến 2,5%. Tỷ lệ talc càng tăng giúp giảm khả năng hút ẩm của khối bột và tăng khả năng chống dính. Tuy nhiên talc là tá dƣợc sơ nƣớc, khi dùng tỷ lệ cao sẽ ảnh hƣởng ít nhiều đến khả năng GPDC của viên. Do đó chúng tôi đã nghiên cứu và tìm ra tỷ lệ talc thích hợp trong công thức là 2,5%. Quá trình khảo sát đã tìm ra công thức phù hợp cho quy trình là HPMC E4:58,26g, HPMC E15:16,95g, HPTR: 50g, lactose khan:81,79g, magnesi stearat:2g, Aerosil:1g, Talc:5g. Khảo sát 3 lô ở công thức trên cho các mẫu viên có hình thức đẹp, khối lƣợng và hàm lƣợng, % giải phóng dƣợc chất đồng đều ở mỗi lô và trong các lô khác nhau. Công thức có triển vọng để nâng cấp quy mô lên 10.000 viên/lô.
3. Về việc xây dựng quy trình sản xuất ở quy mô 10.000 viên/lô
Trên cơ sở công thức bào chế viên nén felodipin đã đƣợc nghiên cứu ở quy mô 1000 viên/lô, tiến hành xây dựng và thẩm định quy trình ở quy mô 10.000 viên/lô. Nhóm nghiên cứu đã có những cải tiến kỹ thuật cũng nhƣ trang thiết bị và các thông số chi tiết phù hợp với quy mô lớn và có thể ứng dụng trong sản xuất. So với quá trình bào chế viên ở quy mô 1000 viên, quá trình bào chế viên ở quy mô 10.000 trên máy dập viên quay tròn 8 chày, sử dụng cả 8 chày để dập. Sau đây là một số những điểm chính trong quá trình thẩm định:
- Ở giai đoạn trộn: Quá trình trộn xảy ra nhiều lần trong quy trình, quá trình trộn ảnh hƣởng trực tiếp đến độ phân tán hàm lƣợng dƣợc chất. Thời gian trộn ở quy mô 1000 viên/lô đƣợc chọn là 10p, ở quy mô 10.000 viên đƣợc lựa chọn là 15p cho thấy với thời gian này, độ phân tán hàm lƣợng ở cả 3 lô đều < 2%. Còn với thời gian trộn thấp hơn, độ phân tán hàm lƣợng không đều sẽ là nguyên nhân dẫn đến không đều hàm lƣợng dƣợc chất trong viên.
- Giai đoạn trộn hoàn tất: Quá trình trộn bột kép với tá dƣợc trơn ảnh hƣởng trực tiếp tới khả năng trơn chảy, độ cứng và độ phân tán hàm lƣợng của dƣợc chất trong
75
khối bột dập viên. Tất cả các thành phần trong công thức đều đƣợc kiểm soát kích thƣớc tiểu phân trƣớc khi đem trộn nên hạn chế đƣợc hiện tƣợng tách lớp. Với giai đoạn trộn hoàn tất, thời gian trộn chỉ cần đủ để TDT bao phủ bên ngoài các tiểu phân bột, phát huy vai trò chống dính, giảm ma sát và điều hòa sự chảy của chúng. Nếu thời gian trộn quá lâu, kích thƣớc tiểu phân tá dƣợc trơn lại nhỏ, dẫn đến làm tách TDT ra khỏi tiểu phân hạt ban đầu, ảnh hƣởng trực tiếp tới khả năng trơn chảy, độ cứng và độ phân tán hàm lƣợng của dƣợc chất trong khối bột dập viên. Qua khảo sát, thời gian trộn hoàn tất là 5p trên máy trộn lập phƣơng KALWEKA. Tốc độ trộn là 25v/p đảm bảo khối bột không bị văng hoặc trƣợt trên bề mặt hộp trộn. Các thông