1.5.4.1. Nghiên cứu xây dựng công thức
Nghiên cứu xây dựng công thức sản phẩm là việc cung cấp thông tin cơ bản về dƣợc chất, công thức và tác động của nguyên liệu đầu vào hay tá dƣợc lên sản phẩm. Công thức đƣợc xem là hoàn thiện khi tất cả các yếu tố ảnh hƣởng (có thể gây ra thay đổi đáng kể đến công thức) đều đã đƣợc nghiên cứu. Những thay đổi nhỏ của công thức có thể đƣợc chấp nhận khi chúng đã đƣợc kiểm tra và kết quả cho thấy chúng không gây ra bất lợi nào cho sản phẩm.
1.5.4.2. Nghiên cứu xây dựng quy trình
Xây dựng quy trình đƣợc tiến hành sau khi đã hoàn thành phát triển công thức hoặc chúng cũng có thể đƣợc tiến hành đồng thời. Xây dựng quy trình cần đạt các yêu cầu sau:
- Xây dựng một quy trình phù hợp để có thể sản xuất ra sản phẩm đạt tiêu chuẩn, có tính kinh tế và đạt CGMPs.
- Nhận diện các thông số trọng yếu ảnh hƣởng đến các thuộc tính của sản phẩm. - Nhận diện các tiêu chuẩn trong quy trình và phƣơng pháp kiểm tra.
- Xác định các thiết bị thông thƣờng và/hoặc đặc biệt cần có trong quy trình.
Xây dựng quy trình có thể chia thành nhiều giai đoạn: Thiết kế quy trình, khảo sát các thông số trọng yếu và thẩm định quy trình đã xây dựng.
Để phát triển quy trình đến sản xuất công nghiệp thì cần trải qua các bƣớc: nghiên cứu nâng cấp quy trình, thử nghiệm tiêu chuẩn, chạy thẩm định quy trình và xây dựng hồ sơ tài liệu gốc.
1.5.4.3. Nâng cấp quy mô và thẩm định quy trình sản xuất
Các hoạt động nghiên cứu phát triển một sản phẩm bao gồm: - Thiết kế, lựa chọn và tối ƣu hóa công thức
- Tiến hành lô pilot trong phòng thí nghiệm - Thử độ ổn định bằng lão hóa cấp tốc
- Nếu công thức ổn định, tiến hành thêm một vài lô nhƣ vậy để sử dụng cho các thử nghiệm tiếp theo.
22
Chƣơng trình sản xuất thử nghiệm (pilot) là các hoạt động nâng cấp quy mô diễn ra ngoài phòng thí nghiệm, trƣớc khi quy trình đƣợc chấp nhận áp dụng cho quy mô sản xuất thƣơng mại. Để chƣơng trình sản xuất thử nghiệm ở quy mô pilot thành công, thẩm định quy trình phải đƣợc tiến hành và hoàn thiện trong suốt quá trình nghiên cứu phát triển và nâng cấp quy mô. Chƣơng trình pilot gồm các giai đoạn:
Sản xuất lô phòng thí nghiệm
Bƣớc đầu tiên trong nâng cấp quy mô là lựa chọn công thức sơ bộ phù hợp dựa trên thiết kế ban đầu, yêu cầu hay tiêu chuẩn đã đề ra. Giai đoạn này tiến hành trong phòng thí nghiệm. Cỡ lô thƣờng là 3-10kg chất rắn hay bán rắn, 3-10L chất lỏng hoặc 3000-10.000 viên nén hoặc nang.
Sản xuất lô pilot phòng thí nghiệm
Sau khi lô phòng thí nghiệm đã ổn định về mặt lý hóa trong điều kiện lão hóa cấp tốc, bƣớc tiếp theo là nâng quy mô lên 10 lần so với lô phòng thí nghiệm, tức là cỡ lô khoảng 30-100 kg chất rắn hay bán rắn, 30-100L chất lỏng hoặc 30.000-100.000 viên nén hoặc nang. Cỡ lô có thể thay đổi theo một hay nhiều yếu tố: thiết bị sẵn có, dƣợc chất, giá nguyên liệu đầu vào và yêu cầu của thử nghiệm lâm sàng và các thử nghiệm khác. Giai đoạn này thƣờng sử dụng thiết bị pilot cỡ nhỏ trong phòng thí nghiệm để tiến hành nghiên cứu về trình tự quy trình, đặc tính và tối ƣu hóa quy trình. Đây là điều kiện tiên quyết cho thẩm định quy trình chính thức về sau.
Sản xuất lô pilot
Giai đoạn sản xuất lô pilot này có thể đƣợc tiến hành bởi sự chia sẻ trách nhiệm giữa phòng thí nghiệm và bộ phận sản xuất tƣơng ứng hoặc chia thành hai chức năng: thiết kế và phát triển quy trình. Trong những năm gần đây, cách thực hiện thứ hai đƣợc ƣa chuộng hơn do việc nâng cấp quy mô và thẩm định đƣợc tiến hành đúng thời gian. Ngoài ra, việc cùng tham gia sản xuất pilot sẽ tạo ra kênh đối thoại trực tiếp giữa phòng nghiên cứu và bộ phận sản xuất.
Mục tiêu của lô sản xuất pilot là nâng quy mô sản xuất lên 100 lần quy mô phòng thí nghiệm, tức là khoảng 300-1000kg chất rắn hay bán rắn, 300-1000L chất lỏng hoặc 300.000-1.000.000 viên nén hoặc nang. Đối với phần lớn quy trình sản
23
xuất thuốc hiện nay, cỡ lô này chính là cỡ lô sản xuất thƣờng quy với trang thiết bị chuẩn. Nếu đầu ra của sản phẩm đƣợc mở rộng, có thể nâng cỡ lô lên. Tuy nhiên nếu cỡ lô thay đổi đáng kể thì cần có thêm các nghiên cứu thẩm định tiếp theo.
Sự cần thiết phải tiến hành sản xuất thêm các lô pilot phụ thuộc cơ bản vào mức độ thành công của lô pilot đầu tiên và chƣơng trình thẩm định quy trình của nó. Thƣờng ba lô pilot thành công là đủ cho mục đích thẩm định [33], [35], [45].
1.5.4.4. Thẩm định quy trình viên nén theo phương pháp dập thẳng
1.5.4.4.1. Thẩm định các thành phần trong công thức
Thẩm định nguyên liệu đầu vào là bƣớc đầu tiên của thẩm định quy trình sản xuất viên nén, bao gồm cả dƣợc chất và tá dƣợc. Sự khác biệt giữa các nguyên liệu đầu vào là nguyên nhân chính gây ra sự sai khác giữa các sản phẩm và so với tiêu chuẩn:
- Dƣợc chất là thành phần khó kiểm soát nhất do các đặc tính vật lý (dạng thù hình, kích thƣớc tiểu phân…) có thể chƣa đƣợc xác định hoàn toàn, thậm chí với một thuốc mới, quy trình tổng hợp còn có thể thay đổi.
- Tá dƣợc trƣớc khi đƣa vào sản xuất trong sản xuất viên nén cũng vô cùng quan trọng. Tá dƣợc có thể ít hơn 1% hoặc lên đến 99% trong công thức nhƣng vai trò của việc thẩm định các đặc tính quan trọng là không thay đổi. Những yếu tố cần đƣợc nhận biết đó là: nhóm tá dƣợc và nhà sản xuất, kích thƣớc và hình dạng tiểu phân, sự khác biệt giữa các lô tá dƣợc với nhau [35], [38].
1.5.4.4.2. Thẩm định phương pháp phân tích
Trƣớc khi bắt đầu bất kỳ một chƣơng trình thẩm định nào, cần phải đánh giá đƣợc các tiêu chuẩn sau: tính đúng, tính chính xác, độ đặc hiệu, tính ổn định của phƣơng pháp khi thực hiện ở các thời điểm khác nhau, ngƣời thực hiện khác nhau, dụng cụ thiết bị khác nhau và nơi thực hiện khác nhau [35], [38].
1.5.4.4.3. Thẩm định trang thiết bị
Thiết bị sản xuất đã đƣợc sử dụng trong giai đoạn phát triển sản phẩm sẽ đƣợc xem xét liệu có phù hợp với sản xuất quy mô lớn. Thay thế trang thiết bị là lựa chọn cuối cùng và thiết bị mới cần đƣợc xác định và đánh giá trƣớc khi đƣa vào sản xuất. Thiết bị đƣợc sử dụng trong sản xuất thuốc mới phải chịu sự đánh giá toàn diện, gọi
24
là một thử nghiệm thẩm định (validation protocol). Thử nghiệm này có thể chia thành nhiều phần, nhƣng thƣờng có thẩm định thiết kế, lắp đặt, thao tác vận hành, hoạt động, bảo dƣỡng (bôi trơn, làm sạch và sửa chữa), và đóng kín thiết bị [38].
1.5.4.4.4. Đánh giá lựa chọn các thông số thẩm định trong quy trình
Trộn bột khô, trộn hoàn tất:
Giai đoạn trộn bột khô có thể xảy ra một hoặc nhiều lần trong suốt quá trình sản xuất viên nén. Đặc tính vật lý của dƣợc chất và tá dƣợc là những yếu tố tạo nên sự đồng đều khối lƣợng, hàm lƣợng. Nguyên liệu mà đặc tính vật lý càng giống nhau càng dễ đạt đƣợc sự đồng đều. Những thông số cần thẩm định trong giai đoạn này: Thiết bị và kỹ thuật trộn, tốc độ nhào trộn, thời gian trộn, độ đồng đều hàm lƣợng dƣợc chất, độ đồng đều hàm lƣợng tá dƣợc, đặc biệt là với tá dƣợc trơn, màu.
Dập viên
Tùy thuộc vào loại máy dập viên sử dụng: máy dập viên tâm sai, quay tròn, một lớp, hai lớp… cần chú ý một số chỉ tiêu sau: tốc độ dập viên, lực dập và lực đẩy, kiểm tra viên nén trong quá trình gồm: hình thức, độ cứng, khối lƣợng, độ bở, độ rã, độ đồng đều khối lƣợng, độ hòa tan, tạp phân hủy [29], [35], [38].
1.5.4.4.5. Các giá trị kiểm soát trong quy trình
Mỗi sản phẩm thuốc có thể có những đặc tính riêng nên yêu cầu có những thử nghiệm đặc biệt, nhƣng thông thƣờng sẽ có những thử nghiệm sau:
- Các thử nghiệm cần kiểm soát trong quy trình gồm: Độ ẩm của cốm, phân bố kích thƣớc hạt, đồng nhất khi trộn, khối lƣợng viên, độ cứng, độ dày, độ rã.
- Thử nghiệm thành phẩm và bán thành phẩm: hình thức cảm quan, định lƣợng, đồng đều hàm lƣợng, độ cứng, độ bở, độ hòa tan [29], [38], [45].
1.5.4.4.6. Kiểm soát quy trình bằng phương pháp thống kê
Khi thẩm định tiên lƣợng một quy trình sản xuất, các công cụ thống kê thƣờng dùng để khảo sát là: Biểu đồ shewhart và biện luận, biểu đồ cusum và biện luận, các chỉ báo hiệu năng… để chứng minh tính ổn định của quy trình sản xuất [20], [21], [38].
25
Nguyên tắc của biểu đồ shewhart dựa trên sự trình bày bằng đồ thị để so sánh khối lƣợng trung bình viên thực tế so với khối lƣợng viên lý thuyết, từ đó cho phép theo dõi sự biến thiên khối lƣợng trung bình của các mẫu viên và phát hiện sự dịch chuyển của khối lƣợng viên. Biểu đồ shewhart theo dõi sự biến thiên khối lƣợng viên bao gồm:
- Đƣờng trung tâm thể hiện giá trị khối lƣợng trung bình viên.
- Đƣờng giới hạn kiểm soát trên và dƣới là các đƣờng biên xác định khoảng giá trị đƣợc chấp nhận của khối lƣợng viên.
Đƣờng giới hạn kiểm soát đƣợc xác định sao cho khi QTSX đang trong giới hạn kiểm soát thì xác xuất để một viên có khối lƣợng nằm ngoài khoảng giới hạn kiểm soát là rất nhỏ. Thông thƣờng, đƣờng giới hạn đƣợc lựa chọn ở vị trí 3 lần độ lệch chuẩn so với đƣờng trung tâm gọi là giới hạn kiểm soát 3 sigma. Hai loại biểu đồ shewhart đƣợc dùng đồng thời là shewhart X (kiểm soát giá trị trung bình) và biểu đồ shewhart R (kiểm soát phạm vi quan sát).
Thiết kế biểu đồ:
Bảng 1.4. Thiết kế biểu đồ Shewhart XbarR
Biểu đồ Đƣờng trung tâm
LCL
(giới hạn kiểm soát dƣới)
UCL
(giới hạn kiểm soát trên)
Xbar x x-A2R x+A2R
R R D3R D4R
Trong đó:
Giá trị trung bình của x: x =
k
i xi
k 1
1 với x là giá trị trung bình trong một lần lấy mẫu.
Giá trị trung bình của R: R=
k i i R k 1 1
với R là phạm vi quan sát, bằng hiệu giữa giá trị lớn nhất và giá trị nhỏ nhất trong một lần lấy mẫu. A2, D3, D4 tra phụ lục 10
Biểu đồ cusum:
Biểu đồ shewhart dễ sử dụng và nhạy cảm với những thay đổi > 2sigma, nhất là những biến thiên đột ngột nên cho phép nhận dạng nhanh những biến thiên này, từ đó kịp thời đƣa ra các biện pháp khắc phục. Nhƣợc điểm của biểu đồ shewhart là
26
khó nhận dạng những biến thiên nhỏ hơn 2 sigma. Biểu đồ cusum nhạy cảm với những biến thiên chậm thƣờng xuyên có biên độ dao động nhỏ từ 0,5 đến 2 sigma, điều này thích hợp với việc theo dõi QTSX theo thời gian và cho phép đƣa ra những can thiệp có tính phòng ngừa. Biểu đồ cusum có hiệu quả khi theo dõi các giá trị đơn trong khi biểu đồ shewhart ít hiệu quả trong trƣờng hợp này. Loại biểu đồ cusum đƣợc sử dụng là biểu đồ cusum thuật toán. Nguyên tắc của biểu đồ cusum thuật toán là biểu diễn trên đồ thị các tổng giá trị tích lũy (trên và dƣới) của các độ lệch chuẩn giữa các giá trị quan sát với các giá trị trung tâm.
Chỉ báo hiệu năng [21]:
Lập biểu đồ khảo sát chỉ báo hiệu năng sau đó so sánh với giá trị mong muốn để kết luận về triển vọng năng lực của quy trình
- Chỉ báo hiệu năng tổng quát Cp: Cho biết tình trạng biến thiên của các giá trị quan sát xung quanh giá trị trung bình của quy trình:
Cp
- Chỉ báo hiệu năng giới hạn Cpk: Cho biết sự tƣơng quan giữa giới hạn cho phép với giới hạn kiểm soát và xác định vị trí của giá trị trung bình của quy trình đối với giá trị mong muốn. Khi giá trị trung bình càng tiến gần đến giá trị mong muốn, giá trị Cpk càng cao (hiệu năng của quy trình càng tốt). Quy trình đƣợc kiểm soát tốt thì Cp = Cpk. Trái lại, khi sự lệch tâm càng quan trọng thì sự khác biệt giữa Cp và Cpk càng lớn. Vì vậy mục tiêu là phải điều chỉnh Cp càng gần Cpk càng tốt. Cpk thƣờng đƣợc chấp nhận với giá trị ≥ 1,33:
Cpk= Min [ ̅ , ̅ ] - Chỉ báo hiệu năng điều chỉnh Cr:
Cr x 100% - Chỉ báo tình trạng lệch tâm Cpm : Cpm= √ ̅ = √ - Chỉ báo hiệu năng tức thời hay hiệu năng thiết bị Cm:
27
Cm
- Chỉ báo mức độ ổn định của thiết bị Rs: Rs x 100% - Trong đó: H: Là giới hạn trên L: Là giới hạn dƣới σ: Độ lệch chuẩn quần thể : Độ lệch chuẩn ƣớc tính ̅: Giá trị trung bình của mẫu Xo: Giá trị mong đợi của mẫu
28
CHƢƠNG 2. NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. Nguyên liệu và thiết bị
2.1.1. Nguyên liệu hóa chất
Bảng 2.1. Nguyên liệu hóa chất
STT Tên nguyên liệu Nguồn gốc Tiêu chuẩn
1 Acetonitril Baker (Mỹ) PA (dùng cho HPLC)
2 Acid phosphoric Merck PA (dùng cho HPLC)
3 Aerosil Trung Quốc BP2014
4 Felodipin Supor (Trung Quốc) EP 7.0
5 HPMC E15LV Dow (Mỹ) USP 38
6 HPMC E4M Dow (Mỹ) USP 38
7 HPMC E6 Nhật USP 38
8 Lactose khan Trung Quốc BP2014
9 Methanol Baker (Mỹ) PA (dùng cho HPLC)
10 Magnesi stearat Trung Quốc DĐVN IV
11 Na2HPO4.12H2O Trung Quốc USP 38
12 NaH2PO4.2H2O Trung Quốc USP 38
13 Natri laurylsulfat Singapore USP 38
14 Nƣớc tinh khiết Việt Nam DĐVN IV
15 PEG 4000 Trung Quốc USP 38
16 Poloxamer Sigmaaldric (Singapore) USP 38
17 PVP K30 Trung Quốc BP 2014
18 Talc Trung Quốc DĐVN IV
2.1.2. Thiết bị nghiên cứu
Bảng 2.2. Thiết bị nghiên cứu
STT Thiết bị Xuất xứ
- 1 Bể điều nhiệt SY-124H Trung Quốc
- 2 Cân kỹ thuật SARTORIUS TE412 (sai số 0,001) Đức - 3 Cân phân tích SARTORIUS TE214S (sai số 0,0001) Đức - 4 Cân xác định hàm ẩm Precisa XM60 Thụy Sĩ - 5 Máy dập viên quay tròn SHAKTI LP2 Ấn Độ
- 6 Máy dập viên tâm sai Đức
- 7 Máy bao phim KBC-BP-05 Việt Nam
- 8 Máy đo độ cứng Pharmatest PTB 511B Đức
- 9 Máy đo pH EUTECH Instrument Thụy Điển
- 10 Máy đo quang UV – VIS HITACHI U-1900 Nhật Bản
- 11 Máy khuấy Wisestir HS-120A Đức
- 12 Máy ly tâm Rotina 46 Đức
- 13 Máy siêu âm Wisecircu Fuzzy Control System Đức - 14 Máy thử độ hòa tan ERWEKA DT600 Đức
- 15 Tủ sấy Memmert Đức
29
2.1.3. Felodipin chuẩn và viên đối chiếu
2.1.3.1. Felodipin chuẩn
Thành phần : 99,30% C18H19Cl2NO4 khan
Số kiểm soát: WS.0107222.
Xuất xứ : Viện kiểm nghiệm thuốc Trung ƣơng.
Bảo quản: 50C, tránh ánh sáng.
2.1.3.2. Viên đối chiếu
Viên Plendil ER 5 mg
Dạng bào chế: Viên nén giải phóng kéo dài.
Tiêu chuẩn: Tiêu chuẩn cơ sở. Hạn sử dụng: 07/08/2017.
Xuất xứ: Astrazeneca, Thụy Điển. Số lô: N048124
2.2. Nội dung nghiên cứu
- Xây dựng và thẩm định quy trình bào chế hệ phân tán rắn ở quy mô 500 g/mẻ. - Khảo sát ảnh hƣởng của tá dƣợc độn và tá dƣợc trơn phù hợp để bào chế viên nén felodipin kéo dài 10 giờ ở quy mô 10.000 viên/lô.
- Xây dựng quy trình bào chế viên nén felodipin 5 mg giải phóng kéo dài 10 giờ in vitro ở quy mô 10.000 viên.
- Thẩm định quy trình bào chế viên nén felodipin 5 mg giải phóng kéo dài ở quy mô