Nghiên cứu bào chế hạt acid 5 aminosalicylic giải phóng kéo dài

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI PHẠM THANH QUANG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HẠT ACID – AMINOSALICYLIC GIẢI PHÓNG KÉO DÀI LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC HÀ NỘI 2018 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI PHẠM THANH QUANG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HẠT ACID – AMINOSALICYLIC GIẢI PHÓNG KÉO DÀI LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ THUỐC MÃ SỐ: 8720202 Người hướng dẫn khoa học: TS Nguyễn Thạch Tùng HÀ NỘI 2018 Lời cảm ơn Trên hết xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới thầy, Tiến sĩ Nguyễn Thạch Tùng, người dành thời gian, tâm huyết để hướng dẫn truyền đạt cho nhiều kiến thức quý báu suốt thời gian thực đề tài Tôi xin chân thành cảm ơn thầy cô, anh chị cán Bộ môn bào chế Viện công nghệ dược phẩm quốc gia nhiệt tình giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi cho tơi hồn thành luận văn Tơi xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu nhà trường, thầy cô, cán trường dạy dỗ, giúp đỡ tơi suốt q trình học tập nghiên cứu Tơi xin cảm ơn chị Hồn CH21 em sinh viên giúp đỡ nhiều nghiên cứu; cảm ơn em Đông K68, em Đức K68, em Ngân K67 giúp đỡ ngày đầu nghiên cứu Và cuối xin cảm ơn gia đình người thân tơi động viên học tập Hà Nội, ngày 02 tháng 04 năm 2018 Phạm Thanh Quang MỤC LỤC CHƢƠNG TỔNG QUAN 1.1 Đại cương acid – aminosalicylic 1.1.1 Công thức 1.1.2 Tính chất lý hóa 1.1.3 Dược động học 1.1.4 Tác dụng, định, chống định, thận trọng 1.1.5 Một số dạng bào chế 5ASA thị trường dùng đường uống 1.2 Tổng quan ethylcellulose hệ màng bao khuếch tán giải phóng kéo dài 1.2.1 Tổng quan ethylcellulose 1.2.2 Thành phần tá dược màng bao 1.2.3 Sơ lược hệ màng bao khuếch tán giải phóng kéo dài 1.2.3.1 Khái niệm thuốc giải phóng kéo dài 1.2.3.2 Ưu nhược điểm thuốc giải phóng kéo dài 1.2.3.3 Hệ màng bao khuếch tán giải phóng kéo dài 1.3 Một số đặc tính màng film polyme 10 1.3.1 Sự biến dạng đàn hồi polyme 10 1.3.2 Độ bền học polyme 11 1.3.3 Các trạng thái polyme vơ định hình 11 1.3.4 Nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh 12 1.3.5 Sự hóa dẻo polyme 15 1.4 Một số nghiên cứu ethylcellulose thuốc giải phóng kéo dài 5ASA 15 CHƢƠNG ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 19 2.1 Nguyên vật liệu, thiết bị 19 2.1.1 Nguyên liệu 19 2.1.2 Thiết bị 19 2.2 Phương pháp nghiên cứu 20 2.2.1 Xác định nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh (Tg) polyme 20 2.2.2 Phương pháp bào chế 21 2.2.2.1 Phương pháp bào chế hạt 21 2.2.2.2 Phương pháp bao màng kiểm sốt giải phóng 21 2.2.3 Phương pháp đánh giá hạt 23 2.2.3.1 Định lượng 5ASA hạt 23 2.2.3.2 Đánh giá độ hòa tan 5ASA giải phóng từ hạt 24 2.2.3.3 Độ dày màng bao hiệu suất bao 25 2.2.3.4 Một số phân tích đồ thị hòa tan 25 2.3 Xử lí số liệu 26 CHƢƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 27 3.1 Xây dựng đường chuẩn dung dịch 5ASA 27 3.1.1 Xác định bước sóng hấp thụ cực đại 27 3.1.2 Độ tuyến tính 27 3.2 Lựa chọn chất hóa dẻo cho màng film ethylcellulose dựa đặc tính màng 28 3.2.1 Xác định nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh (Tg) ethylcellulose với chất hóa dẻo khác 28 3.2.2 Khả kiểm soát giải phóng ethylcellulose với chất hóa dẻo khác 30 3.3 Khảo sát thông số trình bao 33 3.3.1 Nhiệt độ bao 33 3.3.2 Tốc độ phun dịch 33 3.3.3 Áp suất khí phun 34 3.4 Nghiên cứu màng bao kiểm sốt giải phóng 35 3.4.1 Đánh giá hòa tan thuốc đối chiếu gói Pentasa® mơi trường pH khác 35 3.4.2 Khảo sát ảnh hưởng nồng độ polyme 36 3.4.3 Khảo sát ảnh hưởng loại chất tạo kênh HPMC 37 3.4.4 Khảo sát điều kiện ủ sau bao 39 3.4.5 Khảo sát ảnh hưởng tỉ lệ HPMC độ dày màng bao 42 3.4.6 Khảo sát ảnh hưởng tỉ lệ bột Talc 47 3.4.7 Ảnh hưởng mơi trường hòa tan đến giải phóng dược chất 49 CHƢƠNG BÀN LUẬN 52 KẾT LUẬN 56 KIẾN NGHỊ 57 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT 5ASA Acid – aminosalicylic CT Công thức DBP Dibutyl phthalat DEP Diethyl phthalat DSC Phân tích nhiệt vi sai (Differential scanning calorimetry) EC Ethylcellulose GP Giải phóng GPKD Giải phóng kéo dài HPMC Hydroxylpropyl methylcellulose PVP Polyvinyl pyrolidon TCNSX Tiêu chuẩn nhà sản xuất TEC Triethyl citrat USP Dược Điển Mỹ DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 2.1 Nguyên liệu hóa chất nghiên cứu Bảng 2.2 Thành phần công thức hạt Bảng 2.3 Thành phần màng bao giải phóng kéo dài Bảng 3.1 Độ hấp thụ dãy dung dịch 5ASA môi trường pH khác Bảng 3.2 Nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh polyme chất hóa dẻo Bảng 3.3 Cơng thức màng bao với chất hóa dẻo khác Bảng 3.4 Kết khảo sát thông số tốc độ phun dịch Bảng 3.5 Kết khảo sát thơng số áp suất khí phun Bảng 3.6 Cơng thức dịch bao với nồng độ polyme thay đổi Bảng 3.7 Công thức dịch bao với loại HPMC khác Bảng 3.10 Công thức khảo sát màng bao thay đổi tỉ lệ EC:HPMC độ dày Bảng 3.11 Phân tích giải phóng 5ASA cơng thức màng bao có tỉ lệ EC:HPMC = 77:23 độ dày khác Bảng 3.12 Phân tích giải phóng 5ASA cơng thức màng bao có tỉ lệ EC:HPMC = 74:26 độ dày khác Bảng 3.13 Phân tích giải phóng 5ASA cơng thức màng bao có tỉ lệ EC:HPMC = 70:30 độ dày khác Bảng 3.14 Công thức khảo sát tỉ lệ bột Talc Bảng 3.15 Phân tích giải phóng 5ASA cơng thức màng bao có tỉ lệ bột Talc khác Bảng 3.16 Phân tích giải phóng 5ASA cơng thức B20 Pentasa® pH 1,2 pH 4,5 DANH MỤC HÌNH VẼ VÀ SƠ ĐỒ Hình 1.1 Sự thay đổi thể tích riêng theo nhiệt độ polyme Hình 1.2 Sự thay đổi nhiệt dung riêng theo nhiệt độ polyme Hình 1.3 Sự thay đổi mô đun đàn hồi theo nhiệt độ polyme Hình 3.1 Đường phân tích nhiệt DSC ethylcellulose Hình 3.2 Đường phân tích nhiệt DSC ethylcellulose phối hợp với chất hóa dẻo tá dược A, TEC, DBP Hình 3.3 Đồ thị biểu diễn % giải phóng 5ASA hạt bao màng ethylcellulose với chất hóa dẻo khác Hình 3.4 Đồ thị % giải phóng dược chất gói Pentasa® mơi trường pH khác Hình 3.5 Cơng thức khảo sát điều kiện ủ sau bao Hình 3.6 Đồ thị % giải phóng 5ASA từ hạt bao dày tăng 10% khối lượng lý thuyết công thức màng bao có điều kiện ủ khác Hình 3.7 Đồ thị % giải phóng 5ASA từ hạt bao dày tăng 15% khối lượng lý thuyết công thức màng bao có điều kiện ủ khác Hình 3.8 Đồ thị % giải phóng 5ASA hạt bao màng có tỉ lệ EC:HPMC = 77:23 độ dày khác so với Pentasa® mơi trường pH 7,5 Hình 3.9 Đồ thị % giải phóng 5ASA hạt bao màng có tỉ lệ EC:HPMC = 74:26 độ dày khác so với Pentasa® mơi trường pH 7,5 Hình 3.10 Đồ thị % giải phóng 5ASA hạt bao màng có tỉ lệ EC:HPMC = 70:30 độ dày khác so với Pentasa® mơi trường pH 7,5 Hình 3.11 Ảnh hưởng tỉ lệ bột Talc đến % giải phóng 5ASA hạt Hình 3.12 Ảnh hưởng mơi trường hòa tan đến giải phóng dược chất cơng thức B20 Hình 4.1 Hình thành màng từ dung dịch polyme ĐẶT VẤN ĐỀ Thuốc giải phóng kéo dài dạng bào chế nhiều nhà sản xuất dược phẩm nhiều quốc gia giới đặc biệt quan tâm Phát triển dạng thuốc giải phóng kéo dài hướng chiến lược công nghiệp dược nước ta Acid – aminosalicylic (5ASA, mesalamin, mesalazin), biệt dược PENTASA®, thuốc giải phóng kéo dài chống viêm niêm mạc đường tiêu hóa, thuốc đầu tay để điều trị viêm đại tràng từ nhẹ đến trung bình, bao gồm bệnh Crohn viêm ruột kết [18] Hiện thuốc nhập từ nước Trong bao màng kiểm sốt giải phóng, màng film ethylcellulose sử dụng từ năm 1958 giới [17], [24] Với mong muốn làm chủ kĩ thuật bao màng mỏng kiểm sốt giải phóng, ứng dụng lên dược chất acid – aminosalicylic, tiến hành đề tài “Nghiên cứu bào chế hạt acid – aminosalicylic giải phóng kéo dài” với hai mục tiêu sau: Khảo sát số đặc tính màng film ethylcellulose Xây dựng công thức màng bao hạt acid – aminosalicylic giải phóng kéo dài dàng Tuy nhiên triển khai thiết bị đùn theo kiểu xoắn ép (axial extruder, radial extruder) cần phải thay đổi cơng thức cách tăng tá dược dính để sợi đùn Do lực đùn từ thiết bị thường yếu thiết bị trục ép 4.3 Về công thức quy trình bao màng Điều kiện ủ sau bao yếu tố định hoàn thiện màng Khi màng ủ nhiệt độ Tg khoảng thời gian định, khe trống màng lấp đầy, màng liên kết chặt chẽ với tạo thành thể thống liên tục khơng có khe hở Khi ủ nhiệt độ Tg, polyme chuyển sang trạng thái đàn hồi cao để tạo thành màng liên tục Nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh polyme giảm thấp nhiệt độ ủ nhỏ Mơ tả q trình hình thành màng film từ dung dịch sau [28]: Hình 4.1 Hình thành màng từ dung dịch polyme Dược chất qua màng khỏi hạt theo chế: hòa tan/ khuếch tán qua polyme (EC); hòa tan/ khuếch tán qua chất hóa dẻo; khuếch tán qua kênh thân nước (HPMC); qua khe/ lỗ/ kênh nhờ lực đẩy thẩm thấu [19] Lực đẩy thẩm thấu giống cơng thức Bằng cách chọn chất hóa dẻo 54 cho dược chất qua kênh thấp điều khiển giải phóng phụ thuộc vào độ dày màng bao số lượng kênh HPMC Tá dược A đáp ứng điều kiện nên chọn làm chất hóa dẻo phù hợp Tỉ trọng hạt hình trụ phụ thuộc vào công thức nhân công thức màng bao Bản thân dược chất 5ASA có tỉ trọng thấp nên hạt tạo thành nhẹ Màng bao chứa Talc thành phần định tỉ trọng màng Talc điều chỉnh cho hạt đủ nhẹ khơng q tăng tính thân nước màng làm tăng hòa tan dược chất Màng bao xây dựng từ công thức với ethylcellulose, HPMC, tá dược A màng bao kiểm sốt giải phóng tốt, động học giải phóng có xu hướng gần bậc Dược chất giải phóng qua màng chủ yếu dựa vào độ tan dược chất môi trường Do áp dụng màng bao để điều khiển giải phóng cho nhiều dược chất khác cách thay đổi độ dày màng bao Từ cơng thức quy trình nghiên cứu, việc nâng quy mơ lơ mẻ đơn giản hóa việc kiểm sốt độ dày màng bao Khi nâng quy mơ, việc bao thử mẻ để xác định hiệu suất thiết bị với công thức bao xác định độ dày màng bao đạt từ hiệu suất Sau qua tính tốn pha chế công thức dịch bao đạt khoảng độ dày mong muốn Về kết độ hòa tan, theo yêu cầu USP 39, thứ pH 7,5 phải có 60 – 90% dược chất hòa tan [22] Tuy nhiên thuốc đối chiếu Pentasa® thử không đạt thời điểm (58,49%) Do chúng tơi thiết kế màng bao cho cơng thức có f2 so với Pentasa® đạt cao Khi cần nâng hòa tan để đạt dược điển cần thay đổi lượng nhỏ công thức cách giảm độ dày màng bao tăng HPMC giảm Talc Việc tối ưu dùng quy hoạch thực nghiệm dựa vào biến 55 KẾT LUẬN Qua trình nghiên cứu, đề tài đạt số kết luận sau: - Đã khảo sát đặc tính nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh màng ethylcellulose, đặc tính kiểm sốt giải phóng ethylcellulose Từ chọn tá dược A với tỉ lệ 20% so với polyme làm chất hóa dẻo cho ethylcellulose - Xây dựng màng bao giải phóng kéo dài cho hạt 5ASA: đánh giá ảnh hưởng số thơng số q trình tốc độ phun dịch, áp suất khí phun tới hiệu suất trình bao Các yếu tố thuộc màng bao ảnh hưởng tới khả kiểm sốt giải phóng khảo sát chất gồm: nồng độ polyme, loại chất tạo kênh, điều kiện ủ sau bao, hình dạng hạt, tỉ lệ HPMC, độ dày màng bao, tỉ lệ bột Talc Đã lựa chọn công thức phù hợp cơng thức B20 cho khả kiểm sốt giải phóng dược chất tốt nhất, f2 so với gói Pentasa® 75,93 môi trường pH 7,5; 69,60 môi trường pH 1,2; 97,63 môi trường pH 4,5 - Công thức B20: Thành phần Hạt 5ASA (hình trụ) Ethylcellulose HPMC E6 Tá dược A Talc Tween 80 Ethanol 96% Nước RO Điều kiện ủ Thơng số q trình bao: Hàm lượng (gam) 50,00 2,13 0,75 0,57 0,57 0,40 86 mL 10 mL 60oC/24h Nhiệt độ khí vào: 58 – 63oC Nhiệt độ khí ra: 42 – 46oC 56 Tốc độ phun dịch: 2,5 mL/phút Áp suất khí phun: bar Thời gian giũ: 15 giây giũ lần Lưu lượng khí vào: phù hợp cho hạt bay cảm quan hình elip KIẾN NGHỊ Một số đề xuất để tiếp tục hướng nghiên cứu đề tài: - Nghiên cứu độ ổn định hạt bao điều kiện thường điều kiện lão hóa cấp tốc - Nâng cấp quy mô mẻ bao 500 gam, 5000 gam hạt 57 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt Bộ môn Bào chế (2005), Một số chuyên đề bào chế đại, Nhà xuất Y học Bộ Y tế (2002), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất Y học Bùi Chương (2006), Hóa lý Polyme, Nhà xuất Bách khoa - Hà Nội Thái Dỗn Thịnh (2005), Hóa học hợp chất cao phân tử, Nhà xuất khoa học kĩ thuật Nguyễn Hạnh Thủy (2012), Nghiên cứu bào chế pellet gliclazid giải phóng kéo dài, Luận văn thạc sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội Tiếng Anh Augsburger L.L., Hoag S.W (2008), Pharmaceutical Dosage Forms Tablets, Third Edition – Volume 1: Unit operations and mechanical properties, CRC Press, pp 288 Bhadeshia H (1998), Thermal Analysis Techniques, Dep Materials Science & Metallurgy, University of Cambridge Brittain H.G (2001), Analytical Profiles of Drug Substances and Excipients, Elsevier Science, pp 209 - 240 Cole G.C (2002), "Introduction and overview of pharmaceutical coating", Pharmaceutical coating technology, CRC Press, pp 11-15 10 Costa P., Sousa Lobo J.M (2001), "Modeling and comparison of dissolution profiles", European journal of pharmaceutical sciences, 13(2), pp 123-133 11 Chuong M.C., Christensen J.M., et al (2009), "Sustained delivery of intact drug to the colon: mesalamine formulation and temporal gastrointestinal transit analysis", Pharm Dev Technol, 14(1), pp 116125 12 European Pharmacopoeia Commission (2005), European pharmacopoeia, pp 1996 - 1998 13 Gupta V.K., Assmus M.W., et al (2001), "A novel pH- and time-based multi-unit potential colonic drug delivery system II Optimization of multiple response variables", Int J Pharm, 213(1-2), pp 93-102 14 Gupta V.K., Beckert T.E., et al (2001), "A novel pH- and time-based multi-unit potential colonic drug delivery system I Development", Int J Pharm, 213(1-2), pp 83-91 15 Hyppölä R., Husson I., et al (1996), "Evaluation of physical properties of plasticized ethyl cellulose films cast from ethanol solution Part I", Int J Pharm, 133(1-2), pp 161-170 16 Jepsen S.K (2012), Method for the preparation of a pharmaceutical composition comprising 5-aminosalicylic acid for use in treatment of ulcerative colitis and Crohn's disease, Google Patents 17 Kadiyala I., Jacobs D (2014), "The study of marketed and experimental formulation approaches enabling site-specific delivery of mesalamine in patients with inflammatory bowel disease", Recent patents on drug delivery & Formulation, 8(1), pp 3-11 18 Kornbluth A., Sachar D.B (2010), "Ulcerative colitis practice guidelines in adults: American College Of Gastroenterology, Practice Parameters Committee", Am J Gastroenterol, 105(3), pp 501-523; quiz 524 19 Ozturk A.G., Ozturk Sadettin S., et al (1990), "Mechanism of release from pellets coated with an ethylcellulose-based film", Journal of Controlled Release, 14(3), pp 203-213 20 Palsmeier Rita K., Radzik Donna M., et al (1992), "Investigation of the degradation mechanism of 5-aminosalicylic acid in aqueous solution", Pharm Res, 9(7), pp 933-938 21 Porter S.C (1989), "Controlled-release film coatings based on ethylcellulose", Drug development and industrial pharmacy, 15(10), pp 1495-1521 22 Pharmacopeia US (2016), National Formulary USP 39–NF 34, Rockville MD: The US Pharmacopeial Convention Inc, pp 4745 23 Rathbone M.J (2008), "Modified – release drug delivery technology: Second edition – Volume 1", Informa Healthcare USA, Inc., New York, pp 131 – 151 24 Rowe Raymond C., Sheskey Paul J., et al (2006), Handbook of pharmaceutical excipients, Pharmaceutical press London, pp 93-95, 278-282, 553-560 25 Rudolph M.W., Klein S., et al (2001), "A new 5-aminosalicylic acid multi-unit dosage form for the therapy of ulcerative colitis", Eur J Pharm Biopharm, 51(3), pp 183-190 26 Sadeghi F., shahabi M., et al (2011), "Comparison of physicomechanical properties of films prepared from organic solutions and aqueous dispersion of Eudragit RL", DARU : Journal of Faculty of Pharmacy, Tehran University of Medical Sciences, 19(2), pp 100-106 27 Sherwood Thomas K., Pigford Robert L., et al (1975), Mass transfer, McGraw-Hill, pp 43 - 148 28 Siepmann F., Siepmann J., et al (2008), "Polymer blends for controlled release coatings", Journal of Controlled Release, 125(1), pp 1-15 29 Siepmann J., Peppas N.A (2001), "Mathematical modeling of controlled drug delivery", Advanced drug delivery reviews, 48(2-3), pp 137-138 30 Sweetman Sean C (2009), Martindale: The Complete Drug Reference 36th Edition, Pharmaceutical Press, pp 1745-1747 31 Vidmar V., Jalšenjak I., et al (1982), "Volume of water - filled pores in the ethyl cellulose membrane and the permeability of microcapsules", Journal of Pharmacy and Pharmacology, 34(7), pp 411-414 PHỤ LỤC Phụ lục Phổ hấp thụ UV dung dịch 5ASA môi trường pH 1,2 1.000 ABS λmax = 302 nm 0.500 0.000 200 300 400 λ (nm) Phụ lục Phổ hấp thụ UV dung dịch 5ASA môi trường pH 4,5 1.000 ABS λmax = 297 nm 0.500 0.000 200 300 λ (nm) 400 Phụ lục Phổ hấp thụ UV dung dịch 5ASA môi trường pH 7,5 1.000 ABS λmax = 330 nm 0.500 0.000 200 300 400 λ (nm) Phụ lục Đồ thị biểu diễn mối tương quan mật độ quang nồng độ 5ASA bước sóng 302 nm mơi trường pH 1,2 0.800 y = 0.0218x - 0.032 R² = 0.9999 Độ hấp thụ 0.600 0.400 0.200 0.000 10 20 Nồng độ µg/mL 30 Phụ lục Đồ thị biểu diễn mối tương quan mật độ quang nồng độ 5ASA bước sóng 297 nm môi trường pH 4,5 0.800 y = 0.024x + 0.0016 R² = 0.9994 Độ hấp thụ 0.600 0.400 0.200 0.000 10 20 30 Nồng độ µg/mL Phụ lục Đồ thị biểu diễn mối tương quan mật độ quang nồng độ 5ASA bước sóng 330 nm môi trường pH 7,5 0.800 y = 0.026x - 0.0074 R² = 0.9998 Độ hấp thụ 0.600 0.400 0.200 0.000 10 20 Nồng độ µg/mL 30 Phụ lục Sơ đồ quy trình bào chế hạt hình trụ Rây, cân 5ASA Tá dược dính: - PVP K30 - Dung dịch HCl 0,1 N Tạo khối ẩm Ủ 30 phút Đùn tạo sợi Sấy hạt Sửa hạt Pha dịch bao: EC, HPMC, tá dược A, Talc, Tween 80, ethanol 96%, nước RO Rây chọn kích thước Bao Phụ lục Kết khảo sát thành phần công thức hạt hình trụ 5ASA Thành phần F1 F2 F3 F4 5ASA 50 g 50 g 50 g 50 g Dung dịch PVP K30 30% HCl 0,1N 11 mL 12 mL 13 mL 14 mL Quá trình đùn Sợi đùn liên kết Quá trình đùn liên tục Quá trình đùn liên tục, bột mịn, vo tạo cầu dễ dàng Sợi dính Q trình xát hạt Nhiều bột mịn Hạt yếu, nhiều bột mịn xát Ít bột mịn, hạt Hạt to, chắc, bột mịn % khối lượng hạt 5ASA phân đoạn 0,7 – 1mm 75% 87% 76% 52% Công thức F3 sử dụng để tạo hạt hình trụ, cơng thức có hàm lượng dược chất nhân 93% theo khối lượng Phụ lục Kết hòa tan cơng thức CT Thời gian Pentasa® pH 1,2 Pentasa® pH 4,5 Pentasa® pH 7,5 B1 B2 B3 B6 B7 B8 B9 B10 B11 B12 B13 B14 B15 B16 B17 % Hòa tan 1h 2h 3h 4h 5h 6h 7h 8h 25,6 ± 0,4 7,3 ± 0,2 23,9 ± 1,0 4,5 ± 0,5 1,8 ± 0,1 0,2 ± 0,2 3,0 ± 0,9 3,1 ± 0,7 7,6 ± 0,1 7,4 ± 1,0 7,6 ± 0,1 13,8 ± 0,9 13,5 ± 0,7 9,5 ± 0,7 9,0 ± 0,1 7,7 ± 0,8 30,7 ± 0,8 16,3 ± 0,7 41,8 ± 1,1 11,0 ± 0,4 35,0 ± 0,6 6,7 ± 2,3 4,3 ± 0,4 1,2 ± 1,0 8,0 ± 1,2 6,5 ± 0,6 14,1 ± 0,6 15,0 ± 1,2 14,1 ± 0,6 30,6 ± 0,3 30,2 ± 0,2 21,5 ± 1,1 19,5 ± 0,9 19,1 ± 0,6 51,4 ± 1,2 27,0 ± 0,7 56,1 ± 0,7 15,3 ± 0,3 47,2 ± 0,5 12,8 ± 0,6 6,5 ± 0,6 1,2 ± 0,8 11,9 ± 1,0 10,2 ± 1,7 24,3 ± 1,3 26,7 ± 1,9 24,3 ± 1,3 49,6 ± 2,0 46,2 ± 1,3 35,7 ± 2,2 33,3 ± 1,4 28,5 ± 1,3 69,6 ± 0,7 39,1 ± 0,9 67,5 ± 1,1 19,8 ± 0,7 58,5 ± 0,8 18,8 ± 0,9 10,2 ± 0,3 1,8 ± 1,0 14,3 ± 0,7 15,6 ± 1,7 36,2 ± 1,2 39,2 ± 2,3 36,2 ± 1,2 63,3 ± 0,9 57,4 ± 0,6 47,8 ± 1,1 44,7 ± 1,1 41,8 ± 1,5 80,7 ± 0,5 53,0 ± 1,6 75,1 ± 1,2 23,3 ± 0,3 69,4 ± 1,2 28,8 ± 0,5 12,9 ± 1,3 4,1 ± 0,6 18,8 ± 0,7 20,2 ± 0,9 49,8 ± 1,1 51,8 ± 0,9 49,8 ± 1,1 75,2 ± 2,0 70,6 ± 1,1 59,8 ± 1,0 59,2 ± 2,0 54,4 ± 2,7 88,6 ± 1,5 65,5 ± 1,1 82,8 ± 1,1 27,9 ± 0,5 75,1 ± 1,1 35,5 ± 1,0 14,4 ± 0,4 6,7 ± 1,9 24,9 ± 1,2 23,5 ± 0,8 63,2 ± 0,8 61,4 ± 1,9 63,2 ± 0,8 81,9 ± 1,3 80,7 ± 0,6 71,0 ± 0,6 69,2 ± 2,3 62,4 ± 1,3 92,6 ± 1,2 74,3 ± 1,5 87,6 ± 1,4 30,6 ± 0,5 80,2 ± 1,2 40,2 ± 1,3 15,6 ± 1,0 9,6 ± 0,9 29,5 ± 1,2 29,8 ± 1,6 76,5 ± 1,3 73,4 ± 0,8 76,5 ± 1,3 92,1 ± 2,4 89,9 ± 1,5 77,6 ± 1,9 75,1 ± 1,0 72,1 ± 1,5 97,0 ± 1,8 79,6 ± 1,2 89,8 ± 1,8 35,6 ± 0,5 85,1 ± 1,3 47,5 ± 0,4 18,4 ± 0,6 11,2 ± 1,1 32,8 ± 2,6 35,9 ± 0,6 82,6 ± 1,3 81,6 ± 1,9 82,6 ± 1,3 95,3 ± 2,3 94,7 ± 2,8 86,2 ± 2,0 81,2 ± 1,3 78,6 ± 2,4 98,2 ± 1,5 87,3 ± 0,9 B18 B19 B20 B21 B22 B23 B24 B25 B26 B20 (pH1,2) B20 (pH4,5) 11,3 ± 0,5 35,7 ± 0,9 19,6 ± 0,7 14,8 ± 0,5 37,2 ± 0,7 21,9 ± 0,9 19,0 ± 0,6 32,9 ± 0,8 16,1 ± 0,7 28,2 ± 0,7 7,8 ± 0,2 16,8 ± 1,2 57,5 ± 2,0 31,9 ± 1,0 22,5 ± 0,8 61,0 ± 1,0 40,2 ± 0,8 29,7 ± 0,8 54,2 ± 0,9 27,9 ± 0,9 46,6 ± 1,0 11,9 ± 0,4 27,8 ± 0,5 75,9 ± 1,0 43,7 ± 0,7 32,1 ± 0,8 79,2 ± 1,4 59,6 ± 1,6 43,2 ± 1,3 70,1 ± 1,4 40,6 ± 1,0 58,4 ± 0,9 15,7 ± 0,1 35,8 ± 1,2 87,2 ± 1,0 56,2 ± 1,4 43,0 ± 0,8 90,1 ± 1,2 70,3 ± 0,5 54,2 ± 0,9 84,4 ± 1,1 49,8 ± 1,5 71,6 ± 0,8 20,1 ± 0,7 44,8 ± 0,6 95,3 ± 1,5 66,7 ± 1,2 52,3 ± 1,2 94,3 ± 1,5 81,7 ± 2,9 65,9 ± 1,3 90,8 ± 1,9 60,0 ± 1,8 80,2 ± 1,2 23,7 ± 0,7 55,2 ± 1,3 97,5 ± 1,2 75,7 ± 0,2 62,4 ± 0,8 97,8 ± 0,9 89,5 ± 2,1 76,0 ± 1,0 95,1 ± 1,1 70,0 ± 0,9 85,9 ± 1,3 27,5 ± 0,5 61,9 ± 1,6 98,9 ± 1,0 82,6 ± 1,2 70,4 ± 0,8 98,1 ± 0,8 96,8 ± 1,5 84,3 ± 0,9 96,1 ± 0,8 79,4 ± 1,4 92,0 ± 0,6 31,2 ± 0,4 70,1 ± 0,9 99,4 ± 0,3 87,6 ± 0,9 77,5 ± 0,9 97,9 ± 0,8 98,7 ± 1,8 93,9 ± 1,7 97,3 ± 1,0 88,2 ± 0,8 93,7 ± 0,6 35,5 ± 0,2 ... sơi nhằm tạo hạt giải phóng kéo dài đạt tương đương thuốc đối chiếu Hạt 5ASA giải phóng kéo dài bào chế phương pháp bao màng giải phóng kéo dài gồm: - Hạt nhân: hạt 5ASA nhân bào chế mục 2.2.2.1,... Một số nghiên cứu ethylcellulose thuốc giải phóng kéo dài 5ASA Gupta V.K cộng (2001) [13], [14] nghiên cứu bào chế pellet chứa 5ASA phương pháp bồi dần, sau bao giải phóng kéo dài bao giải phóng. .. bao khuếch tán giải phóng kéo dài 1.2.3.1 Khái niệm thuốc giải phóng kéo dài 1.2.3.2 Ưu nhược điểm thuốc giải phóng kéo dài 1.2.3.3 Hệ màng bao khuếch tán giải phóng kéo dài 1.3 Một