Nghiên cứu bào chế viên nén bezafibrat 400 mg phóng thích kéo dài

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH QUÁCH NHẬT MINH NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN BEZAFIBRAT 400 MG PHĨNG THÍCH KÉO DÀI LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2021 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH QUÁCH NHẬT MINH NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN BEZAFIBRAT 400 MG PHĨNG THÍCH KÉO DÀI NGÀNH: CƠNG NGHỆ DƯỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ THUỐC MÃ SỐ: 8720202 LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS NGUYỄN THIỆN HẢI THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2021 i LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng tơi Các số liệu, kết trình bày luận văn trung thực chưa công bố cơng trình khác TP HCM, ngày tháng năm 2021 Tác giả luận văn QUÁCH NHẬT MINH i LUẬN VĂN THẠC SĨ (KHOÁ 2019 – 2021) Chuyên ngành: Công nghệ Dược phẩm Bào chế thuốc Mã số: 8720202 Tên đề tài: NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN BEZAFIBRAT 400 MG PHĨNG THÍCH KÉO DÀI Qch Nhật Minh Thầy hướng dẫn: PGS.TS Nguyễn Thiện Hải Mở đầu Bezafibrat (BZF) thuốc nhóm fibrat định kiểm soát rối loạn lipid máu khả giảm triglycerid hiệu Tuy nhiên với dạng bào chế qui ước, thuốc bezafibrat phải dùng nhiều lần ngày, nồng độ máu dao động sinh khả dụng khơng ổn định Dạng thuốc phóng thích kéo dài (PTKD) giúp khắc phục nhược điểm Mục tiêu đề tài bào chế viên BZF 400 mg PTKD có độ giải phóng hoạt chất (GPHC) tương đương thuốc đối chiếu Bezalip® Retard 400 mg Đối tượng phương pháp nghiên cứu Đối tượng: Viên Bezalip® Retard 400 mg (Actavis Group PTC ehf., Iceland), viên BZF 400 mg PTKD Phương pháp nghiên cứu Xây dựng công thức quy trình bào chế viên BZF 400 mg PTKD cấu trúc khung xốp có độ GPHC tương đương viên đối chiếu Xây dựng tiêu chuẩn sở (TCCS), nâng lô 10.000 viên, đánh giá chất lượng theo TCCS kết hợp đánh giá tương đương hòa tan (TĐHT) động học phóng thích so với viên đối chiếu Sơ đánh giá độ ổn định sản phẩm Hàm lượng BZF thử nghiệm định lượng phương pháp UV-Vis (độ GPHC) HPLC (chế phẩm) Kết Viên BZF 400 mg PTKD bào chế thành công với qui mô 10000 viên phương pháp tạo hạt ướt với tá dược tạo khung hypromellose 750 mPas (5%) Viên đạt TCCS với độ GPHC sau 1,5; 2,5 23,20; 38,71 94,03% TĐHT với viên đối chiếu môi trường pH 1,2; nước; pH 6,8 pH 7,2 với hệ số f2 tương ứng 90,98; 92,95; 86,66 95,86 Động học phóng thích tương tự viên đối chiếu tn theo mơ hình Korsmeyer – Peppas Viên ổn định sau tháng bảo quản điều kiện thường lão hóa cấp tốc Kết luận Viên BZF 400 mg PTKD bào chế thành cơng qui mơ 10000 viên, có ĐHT tương đương viên đối chiếu Qui trình bào chế cho thấy có lặp lại, nâng lên quy mơ lớn có nhiều triển vọng ứng dụng vào thực tiễn Từ khóa: Bezafibrat, phóng thích kéo dài, động học phóng thích, sinh khả dụng THE ABSTRACT of Master’ thesis - Academic course: 2019 – 2021 Speciality: Pharmaceutical technology and Pharmaceutics Code: 8720202 FORMULATION OF BEZAFIBRATE 400 MG EXTENDED-RELEASE TABLETS By Nhat-Minh Quach Supervisor: Assoc Prof Dr Thien-Hai Nguyen Introduction Bezafibrate (BZF) is a fibrate drug indicated for the control of dyslipidemia due to its ability to effectively reduce triglycerides However, BZF products in the conventional dosage forms must be administered several times a day, BZF concentration in blood waver and bioavailability is unstable The BZF extended - release (ER) form will overcome these disadvantages The aim of the study was to formulate BZF 400 mg ER tablets with the drug release equal to that of the Bezalip® Retard 400 mg Materials and methods Materials: Bezalip® Retard 400 mg Tablets (Actavis Group PTC ehf., Iceland), BZF and other excipients comply with current pharmacopoeia or manufacturer’s standards Methods: Retardants were investigated to formulate 400 mg BZF extended - release matrix tablets which the drug release profile equal to the reference product From which, the in-house standards of the tablets were established, scaled up to 10000 units and evaluated the release kinetics, dissolution profiles compared to the reference product Finally, stability of the product was primarily tested UV - Vis and HPLC method was used to determine BZF in dissolution test and products respectively Result and discussion BZF 400 mg ER matrix tablets were successfully prepared in the batch size 10.000 units by wet granulation method using hypromellose 750 mPas in ratio of 5% as a retardant The products showed the same released kinetic as the reference product followed the Korsmeyer–Peppas model and the dissolution profiles met the in-house standards with the drug release after 1.5; 2.5 and hours respectively was 23.20; 38.71 and 94.03% and also equal to the reference products in investigated media (pH 1.2; water; pH 6.8 and pH 7.2) The final products were stable after months of storage under long-term and accelerating conditions Conclusion The 400 mg BZF extended – release tablets were successfully prepared in the batch size of 10000 units with the dissolution profiles were the same as the reference product The manufacturing process showed the repeatability, the ability of scaling – up in a large batch size and could apply in practicality Keywords: Bezafibrate, extended - release, release kinetics, bioavailability MỤC LỤC TRANG PHỤ BÌA LỜI CAM ĐOAN .ii DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT vi DANH MỤC CÁC BẢNG viii DANH MỤC CÁC HÌNH xi MỞ ĐẦU Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tổng quan bezafibrat 1.2 Thuốc phóng thích kéo dài cấu trúc khung matrix 11 1.3 Thử nghiệm hoà tan - tương đương độ hòa tan 18 1.4 Một số nghiên cứu liên quan viên nén BZF PTKD 21 Chương ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 25 2.1 Đối tượng nghiên cứu 25 2.1 Nguyên vật liệu – Trang thiết bị 25 2.2 Phương pháp nghiên cứu 27 Chương KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 45 3.1 Kết xây dựng cơng thức quy trình bào chế viên nén BZF 400 mg PTKD có độ GPHC tương đương viên đối chiếu 45 3.2 Kết xây dựng tiêu chuẩn sở cho viên nghiên cứu 61 3.3 Kết nâng cỡ lô 10.000 viên đánh giá chất lượng theo tiêu chuẩn xây dựng kết hợp đánh giá tương đương hòa tan so với viên đối chiếu 87 3.4 Kết sơ khảo sát độ ổn định chế phẩm 90 Chương BÀN LUẬN 91 4.1 Xây dựng công thức quy trình bào chế viên nén BZF 400 mg PTKD có độ GPHC tương đương viên đối chiếu 91 4.2 Xây dựng tiêu chuẩn sở - Nâng cỡ lô đánh giá chất lượng theo tiêu chuẩn xây dựng 94 KẾT LUẬN 96 KIẾN NGHỊ 96 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC i DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT BCS Biopharmaceutics Classification System (Hệ thống phân loại sinh dược học) BP British Pharmacopoeia (Dược điển Anh) BZF Bezafibrat CP Chinese Pharmacopoeia (Dược điển Trung Quốc) DĐVN Dược điển Việt Nam DSC Differential Scanning Calorimetry (Phương pháp nhiệt quét vi sai) ĐĐĐĐVL Độ đồng đơn vị liều ĐHT Độ hoà tan ĐHPT Động học phóng thích ĐL Định lượng ĐT Định tính EC Ethyl cellulose EP European Pharmacopoeia (Dược điển Châu Âu) FC Flame coloration test (Thử nghiệm quan sát màu lửa) GPHC Giải phóng hoạt chất HDL High-density lipoprotein (Lipoprotein tỉ trọng cao) HEC Hydroxyethyl cellulose HPC Hydroxypropyl cellulose HPLC High performance liquid chromatography (Sắc ký lỏng hiệu cao) HPMC Hydroxypropyl methylcellulose ICH International Conference on Harmonisation (Hội nghị quốc tế hài hịa hóa thủ tục đăng ký dược phẩm sử dụng cho người) IP Indian Pharmacopoeia (Dược điển Ấn Độ) IR Infrared (Hồng ngoại) JP Japanese Pharmacopoeia (Dược điển Nhật Bản) KP Korean Pharmacopoeia (Dược điển Hàn Quốc) LDL Low-density lipoprotein (Lipoprotein tỉ trọng thấp) MC Methyl cellulose MCC Microcrystalline cellulose (cellulose vi tinh thể) MP Melting point (Điểm chảy) Na CMC Natri carboxymethylcellulose NIHS National Institute of Health Sciences (Viện Khoa Học Sức Khoẻ Quốc Gia Nhật Bản) i NL PEG PEO PIC/s PMDA PPAR PTKD PTTT PVAc PVP PVP/VA PXRD RRT RSD SD SRA TCLQ TG TGA TLC USP UV-Vis VĐC VLDL VNA VNC VNE Nguyên liệu Polyethylen glycol Polyethylen oxid Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme (Hệ thống hợp tác tra dược phẩm) Pharmaceuticals and Medical Devices Agency (Cục Quản lý Dược Trang thiết bị Y tế Nhật Bản) Peroxisome proliferator-activated receptors (Thụ thể kích hoạt peroxisome proliferator) Phóng thích kéo dài Phóng thích tức thời Polyvinyl acetat Polyvinyl pyrrolidon (Povidon) Polyvinyl pyrrolidon/vinyl acetat copolyme (Copovidon) Powder X-ray Diffraction (Nhiễu xạ tia X) Relative retention time (Thời gian lưu tương đối) Relative Standard Deviation (Độ lệch chuẩn tương đối) Standard Deviation (Độ lệch chuẩn) Stringent Regulatory Authorities (Cơ quan quản lý dược chặt chẽ) Tạp chất liên quan Triglycerid Thermogravimetric analysis (Phân tích nhiệt trọng lượng) Thin layer chromatography (Sắc ký lớp mỏng) United States Pharmacopoeia (Dược điển Mỹ) Ultraviolet – Visible (Tử ngoại – khả kiến) Viên đối chiếu Very low-density lipoprotein (Lipoprotein tỉ trọng thấp) Viên nang Viên nghiên cứu Viên nén ii DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Độ tan BZF mơi trường có pH khác Bảng 1.2 Đặc điểm dạng thù hình BZF Bảng 1.3 Độ ổn định nguyên liệu BZF điều kiện bảo quản Bảng 1.4 Độ ổn định viên nén BZF PTKD điều kiện bảo quản Bảng 1.5 Giới hạn tạp chất liên quan BZF Dược điển Bảng 1.6 Chuyên luận nguyên liệu thành phẩm BZF số Dược điển Bảng 1.7 Phương pháp định tính, định lượng BZF Dược điển Bảng 1.8 Điều kiện thiết lập tương đương hoà tan viên nén BZF PTKD Bảng 1.9 Liều lượng cách dùng chế phẩm có chứa BZF Bảng 1.10 Một số chế phẩm chứa BZF PTKD lưu hành 10 Bảng 1.11 Tá dược sử dụng bào chế khung matrix 13 Bảng 1.12 Mơ hình động học phóng thích cấu trúc khung 17 Bảng 1.13 Điều kiện thử tương đương hoà tan thuốc PTKD theo PMDA 19 Bảng 1.14 Đánh giá tương đương hoà tan thuốc PTKD theo PMDA 20 Bảng 2.1 Danh mục nguyên liệu dùng bào chế 25 Bảng 2.2 Danh mục hoá chất, dung môi dùng kiểm nghiệm 26 Bảng 2.3 Danh mục chất chuẩn dùng kiểm nghiệm 26 Bảng 2.4 Danh mục thiết bị dùng nghiên cứu 26 Bảng 2.5 Điều kiện thử độ GPHC viên nén BZF PTKD theo JP XVIII 27 Bảng 2.6 Thành phần công thức theo phương pháp dập thẳng (CT1-CT4) 30 Bảng 2.7a Thành phần công thức theo phương pháp xát hạt ướt (F1-F8) 30 Bảng 2.7b Thành phần công thức theo phương pháp xát hạt ướt (F9 - F19) 31 Bảng 2.7c Thành phần công thức theo phương pháp xát hạt ướt (F20-F25) 31 Bảng 2.8 Thang phân loại tính chảy 34 Bảng 2.9 Công thức dịch bao phim 35 Bảng 3.1 Kết khảo sát độ tan BZF mơi trường hồ tan 37 ℃ 45 Bảng 3.2 Kết khảo sát thông tin liên quan viên đối chiếu 46 Bảng 3.3 Kết khảo sát độ hoà tan viên đối chiếu môi trường 47 Bảng 3.4 Hệ số tương đồng f2 viên đối chiếu cặp môi trường 47 Bảng 3.5 Hệ số tương quan mơ hình động học phóng thích viên đối chiếu 48 Bảng 3.6 Kết đánh giá công thức dập thẳng (CT1 – CT4) 49 Bảng 3.7a Kết đánh giá công thức xát hạt ướt (F1–F8) 50 Bảng 3.7b Kết đánh giá công thức xát hạt ướt (F9–F19) 50 Bảng 3.7c Kết đánh giá công thức xát hạt ướt (F20–F25) 51 Bảng 3.8 Hệ số tương đồng f2 công thức F1-F25 môi trường pH 7,2 52 Bảng 3.9 Hệ số tương quan mơ hình động học cơng thức có f2 > 50 53 Bảng 3.10 Kết khảo sát ảnh hưởng pH khác 7,2 lên độ hoà tan F13 54 Bảng 3.11 Hệ số tương đồng f2 F13 cặp môi trường 55 Bảng 3.12 Hệ số tương quan mơ hình động học F13 pH khác 55 Bảng 3.13 Kết ảnh hưởng tốc độ khuấy lên ĐHT F13 VĐC 56 Bảng 3.14 Hệ số tương quan mơ hình động học F13 tốc độ khuấy 56 Bảng 3.15 Hệ số tương đồng f2 F13, VĐC cặp tốc độ khuấy (pH 7,2) 57 Bảng 3.16 Ảnh hưởng độ cứng lên khả GPHC công thức F13 58 Bảng 3.17 Công thức pha chế lô 1000 viên 59 Bảng 3.18 Thơng số quy trình tiêu sản phẩm trung gian 59 Bảng 3.19 Độ phân tán hàm lượng BZF giai đoạn trộn (1000 viên) 60 Bảng 3.20 Kết độ GPHC viên nhân viên bao phim (lô FM1) 60 Bảng 3.21 Công thức pha chế lô 10.000 viên 61 Bảng 3.22 Độ phân tán hàm lượng BZF giai đoạn trộn khô (10.000 viên) 62 Bảng 3.23 Độ phân tán hàm lượng BZF giai đoạn trộn hoàn tất (10.000 viên) 63 Bảng 3.24 Kết phân tích tính chất cốm hồn tất 63 Bảng 3.25 Kết khảo sát trình dập viên 63 Bảng 3.26 Kết đánh giá viên nén bao phim 64 Bảng 3.27 Kết thẩm định tính thích hợp hệ thống (HPLC) 67 Bảng 3.28 Kết thẩm định tính tuyến tính (HPLC) 68 Bảng 3.29 Kết thẩm định độ (HPLC) 70 Bảng 3.30 Kết thẩm định độ lặp lại (HPLC) 71 PL II.8 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Phụ lục II.8 Độ thơ Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL II.9 Phụ lục II.9 Độ thô Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL III.1 Phụ lục III Sắc kí đồ thẩm định quy trình phân tích tạp chất liên quan bezafibrat chế phẩm phương pháp HPLC (BP 2021) Phụ lục III.1 Tính đặc hiệu Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL III.2 Phụ lục III.2 Tính thích hợp hệ thống Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL III.3 Phụ lục III.3 Giới hạn phát Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn