Nghiên cứu bào chế viên nén paracetamol 500mg giải phóng ngay bằng phương pháp tạo hạt cải tiến madg

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI BỘ Y TẾ VŨ ĐOÀN HUY NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN PARACETAMOL 500MG GIẢI PHÓNG NGAY BẰNG PHƯƠNG PHÁP TẠO HẠT CẢI TIẾN MADG LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI 2020 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI VŨ ĐOÀN HUY NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN PARACETAMOL 500MG GIẢI PHÓNG NGAY BẰNG PHƯƠNG PHÁP TẠO HẠT CẢI TIẾN MADG LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM & BÀO CHẾ THUỐC MÃ SỐ: 8720202 Người hướng dẫn khoa học: TS Tạ Mạnh Hùng GS TS Nguyễn Ngọc Chiến HÀ NỘI 2020 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, xin gửi lời cảm ơn chân thành sâu sắc đến TS Tạ Mạnh Hùng, GS TS Nguyễn Ngọc Chiến, TS Lê Quang Thảo tận tâm hướng dẫn, động viên giúp đỡ tơi suốt q trình nghiên cứu thực đề tài Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban giám hiệu Trường Đại học Dược Hà Nội, phịng Đào tạo Sau đại học, tồn thể thầy cô giáo quan tâm, giúp đỡ tạo điều kiện tốt để học tập, nghiên cứu hoàn thành luận văn Cuối cùng, tơi xin bày tỏ lịng biết ơn đến gia đình, bạn bè, đồng nghiệp giúp đỡ, động viên tạo điều kiện cho suốt thời gian học tập thực luận văn Hà Nội, ngày tháng Vũ Đoàn Huy năm 2020 MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG I TỔNG QUAN 1.1 TỔNG QUAN VỀ PARACETAMOL 1.1.1 Cơng thức hóa học tính chất lý hóa 1.1.2 Dược động học 1.1.3 Tác dụng dược lý 1.1.4 Một số phương pháp thường dùng để định lượng paracetamol dạng nguyên liệu chế phẩm 1.1.5 Một số nghiên cứu dạng bào chế paracetamol gần 1.2 VIÊN NÉN GIẢI PHÓNG NGAY 1.2.1 Khái niệm 1.2.2 Các phương pháp kỹ thuật bào chế viên nén giải phóng 12 1.3 PHƯƠNG PHÁP XÁT HẠT ƯỚT CẢI TIẾN MADG (MOISTURE ACTIVED DRY GRANULATION TECHNIQUE) 14 1.3.1 Nguyên lý phương pháp 14 1.3.2 Tá dược, thiết bị thường dùng phương pháp 17 CHƯƠNG II NGUYÊN VẬT LIỆU, ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU, PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 19 2.1 NGUYÊN VẬT LIỆU, THIẾT BỊ, ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 19 2.1.1 Nguyên vật liệu 19 2.1.2 Thiết bị 20 2.1.3 Đối tượng nghiên cứu 21 2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 21 2.2.1 Nghiên cứu xây dựng công thức quy trình bào chế viên nén paracetamol 500mg quy mơ 200 viên/lô 24 2.2.2 Nghiên cứu bào chế quy mô 2000 viên, 3000 viên, 5000 viên/lô 25 2.2.3 Phương pháp đánh giá 26 2.2.4 Phương pháp xử lý số liệu 28 CHƯƠNG III KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 29 3.1 KẾT QUẢ XÂY DỰNG CÔNG THỨC VÀ QUY TRÌNH BÀO CHẾ QUY MƠ 200 VIÊN/LƠ 29 3.1.1 Giai đoạn tạo hạt 29 3.1.2 Giai đoạn dập viên 33 3.2 KẾT QUẢ NÂNG CẤP QUY MÔ BÀO CHẾ 36 3.2.1 Khảo sát nâng cỡ lô 36 3.2.2 Ảnh hưởng kích thước tiểu phân paracetamol 40 3.2.3 Ảnh hưởng kích cỡ hạt 42 3.2.4 Ảnh hưởng lực dập viên 45 3.2.5 Quy trình bào chế quy mô 2000 viên/lô sau khảo sát 47 CHƯƠNG IV BÀN LUẬN 52 4.1 VỀ PHƯƠNG PHÁP TẠO HẠT CẢI TIẾN MADG 52 4.2 VỀ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA LUẬN VĂN 54 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 55 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT CS Cộng Cros Crospovidon KTTP Kích thước tiểu phân Mal Maltodextrin Man Manitol MADG Moisture Activated by Dry Granulation PAR Paracetamol PVP Polyvinylpyrrolidone TLTK Tài liệu tham khảo VKNTTW Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung ương DĐVN V Dược Điển Việt Nam V DANH MỤC BẢNG Bảng 2.1 Bảng 2.2 Bảng 2.3 Bảng 2.4 Bảng 2.5 Bảng 2.6 Bảng 3.1 Bảng 3.2 Bảng 3.3 Bảng 3.4 Bảng 3.5 Bảng 3.6 Bảng 3.7 Bảng 3.8 Bảng 3.9 Bảng 3.10 Bảng 3.11 Bảng 3.12 Bảng 3.13 Bảng 3.14 Bảng 3.15 Bảng 3.16 Bảng 3.17 Bảng 3.18 Nguyên liệu sử dụng nghiên cứu bào chế 19 Thiết bị sản xuất 20 Thiết bị kiểm tra chất lượng 21 Các yếu tố quy trình cần khảo sát 24 Các yếu tố công thức cần khảo sát 25 Khảo sát yếu tố ảnh hưởng đến chất lượng viên 26 Thông số sử dụng thiết bị giai đoạn tạo hạt 29 Các công thức khảo sát giai đoạn tạo hạt 30 Ảnh hưởng tỷ lệ nước tá dược dính đến đặc tính hạt 31 Ảnh hưởng tá dược độn đến đặc tính hạt 32 Ảnh hưởng tá dược hút ẩm đến đặc tính hạt 32 Các công thức khảo sát ảnh hưởng tá dược trơn, tá dược rã 33 Các công thức khảo sát ảnh hưởng tá dược rã tới độ hòa tan viên 34 Kết khảo sát độ hòa tan mẫu từ V10 – V13 35 Công thức bào chế lô 2000 viên, 3000 viên, 5000 viên 36 Thông số sử dụng thiết bị giai đoạn tạo hạt lô L2 37 Thông số sử dụng thiết bị giai đoạn tạo hạt lô L3 38 Thông số sử dụng thiết bị giai đoạn tạo hạt lô L5 39 Kết tạo hạt lô L2, L3, L5 40 Tỷ lệ kích thước tiểu phân paracetamol 41 Ảnh hưởng kích thước tiểu phân paracetamol tới tỷ lệ kích thước hạt, độ trơn chảy hạt 41 Ảnh hưởng kích thước tiểu phân paracetamol tới độ rã viên 41 Ảnh hưởng kích hạt tới độ trơn chảy 42 Ảnh hưởng kích cỡ hạt tới độ cứng viên 43 Bảng 3.19 Ảnh hưởng kích thước hạt tới độ rã viên 43 Bảng 3.20 Ảnh hưởng kích thước hạt tới độ đồng khối lượng viên (mg) 44 Bảng 3.21 Ảnh hưởng lực dập viên tới độ cứng 46 Bảng 3.22 Ảnh hưởng lực dập viên tới hình thức viên 46 Bảng 3.23 Ảnh hưởng lực dập viên tới độ mài mòn 47 Bảng 3.24 Ảnh hưởng lực dập viên tới độ rã viên 47 Bảng 3.25 Công thức bào chế quy mô 2000 viên/lô 48 Bảng 3.26 Tổng hợp kết đánh giá chất lượng viên 03 lô 49 Bảng 3.27 Kết đo độ hòa tan Viên NC, Panadol 50 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Hình 1.2 Hình 1.3 Hình 1.4 Hình 1.5 Hình 2.1 Hình 3.1 Hình 3.2 Hình 3.3 Hình 3.4 Cấu trúc paracetamol Hệ thống phân loại BCS Hấp thu viên nén PAR chứa natri bicarbonat Sơ đồ q trình hịa tan hấp thu dược chất từ viên nén 10 Sơ đồ mơ tả quy trình xát tạo hạt cải tiến (MADG) 15 Sơ đồ mô tả quy trình sản xuất viên nén paracetamol theo phương pháp MADG 23 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan thời điểm mẫu từ V10 – V13 35 Ảnh hưởng kích thước tiểu phân paracetamol tới độ hòa tan viên 42 Ảnh hưởng kích cỡ hạt tới độ hịa tan viên 44 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan Viên NC, Panadol 51 ĐẶT VẤN ĐỀ Dược chất paracetamol hay cịn gọi acetaminophen có tác dụng giảm đau hạ sốt, thương mại hóa lần năm 1955 đưa vào danh sách thuốc thiết yếu WHO từ năm 1977 So với thuốc khác nhóm NSAIDs, paracetamol có tác dụng phụ hẳn liều điều trị, dạng bào chế chứa paracetamol thuốc giảm đau hạ sốt sử dụng phổ biến Việt Nam giới Dược chất paracetamol có tính chất xốp, tỷ trọng thấp, chịu nén hàm lượng sử dụng cao (500 mg) nên sản xuất viên nén paracetamol nước ta sử dụng quy trình tạo hạt ướt để cải thiện khả chịu nén paracetamol Trên giới gần phát triển ứng dụng số công nghệ tạo hạt cải tiến như: tạo hạt khơ khí nén (Pneumatic Dry Granulation - PDG), tạo hạt nước (Steam Granulation Technology - SGT), xát tạo hạt cải tiến (Moisture Activated by Dry Granulation - MADG), cơng nghệ tạo hạt đóng băng (Freeze Granulation Technology - FGT), cơng nghệ kết dính xốp (Foamed Binder Technologies - FBT), cơng nghệ tạo hạt nóng chảy (Melt Granulation Technology MGT), quy trình tạo hạt bám dính nhiệt (Thermal Adhesion Granulation Process - TAGP) Các phương pháp có ưu điểm định so với quy trình tạo hạt ướt truyền thống Tuy nhiên phương pháp tạo hạt lại ứng dụng Việt Nam Trong số phương pháp tạo hạt đó, phương pháp tạo hạt cải tiến MADG có chế tạo hạt giống với phương pháp tạo hạt ướt truyền thống có ưu điểm không cần giai đoạn sấy khô hạt giúp cho việc giảm chi phí sản xuất, giảm giá thành sản phẩm dễ nâng cấp, cải tiến từ dây truyền thiết bị sử dụng, có nhiều khả áp dụng vào thực tế sản xuất Vì tiến hành nghiên cứu thực đề tài: “Nghiên cứu bào chế viên nén paracetamol 500mg giải phóng phương pháp tạo hạt cải tiến Như vậy, lực dập 1100 – 1300 N cho viên có hình thức đẹp 3.2.4.3 Ảnh hưởng lực dập viên tới độ mài mòn viên Ảnh hưởng lực dập tới độ mài mòn viên thể bảng sau: Bảng 3.23 Ảnh hưởng lực dập viên tới độ mài mòn Lực dập (N) 500 - 700 700 - 900 900 - 1100 1100 - 1300 Khối lượng đầu (mg) 14890,2 14828,4 14884,0 14740,5 Khối lượng sau thử 13833,0 14190,8 14556,6 14504,7 Độ mài mòn (%) 7,1 4,3 2,2 1,6 Như vậy, lực dập 1100 – 1300 cho viên có độ mài mịn đạt u cầu 3.2.4.4 Ảnh hưởng lực dập viên tới độ rã viên Ảnh hưởng lực dập tới độ rã viên thể bảng sau: Bảng 3.24 Ảnh hưởng lực dập viên tới độ rã viên Lực dập (N) Thời gian rã (giây) Trung bình 500 - 700 700 - 900 900 - 1100 1100 - 1300 56 54 56 61 54 53 57 59 52 57 53 58 53 56 59 58 51 51 56 57 50 53 54 60 52,7 ± 2,16 54,0 ± 2,19 55,8 ± 2,14 Tất mức lực dập cho viên có thời gian rã ngắn 3.2.5 Quy trình bào chế quy mô 2000 viên/lô sau khảo sát 3.2.5.1 Công thức viên Công thức bào chế: 47 58,8 ± 1,47 Bảng 3.25 Công thức bào chế quy mô 2000 viên/lô Tỷ lệ Thành phần TT Khối lượng lý thuyết (%) (g) 66,85 Lô 01 Lô 02 Lô 03 (g) (g) (g) 1000,2 1000,0 Paracetamol (500 mg) 1000 1000,3 PVP K15 7,73 115,63 115,7 115,7 115,7 Manitol 2,21 33,06 33,1 33,1 33,1 Maltodextrin 8,83 132,09 132,1 132,1 132,1 Crospovidon CLF 89,75 90,0 90,0 90,0 Nước tinh khiết 3,86 57,74 57,8 57,8 57,8 Aeroperl 300 1,66 24,83 24,9 24,9 24,9 Crospovidon CL 1,43 21,39 21,4 21,4 21,4 Talc 0,95 14,21 14,2 14,2 14,2 10 Magnesi stearat 0,48 7,18 7,2 7,2 7,2 3.2.5.2 Quy trình bào chế Sơ đồ quy trình bào chế viên theo hình 2.1 Thơng số kỹ thuật cụ thể sau:  Chuẩn bị nguyên liệu: Tất nguyên liệu (trừ nước) cân rây qua qua rây có kích thước mắt rây 1,0 mm  Trộn 1: - Các nguyên liệu paracetamol, mannitol, maltodextrin, PVP K15, Crospovidon CLF sau cân, rây, trộn máy trộn lập phương Thời gian trộn: 15 phút, tốc độ quay 100 vòng/phút  Phun ẩm nhào ẩm - Chuyển hỗn hợp bột trộn sang máy trộn cao tốc Bộ phận phun sương gắn cố định vào nắp máy nhào trộn cao tốc Trộn bột với tốc độ trộn 400 vòng/phút kết hợp phun sương với tốc độ ml/phút 48 - Mỗi phút phun sương, tạm dừng phun để nhào ẩm với tốc độ trộn 50 vòng/phút phút - Tổng thời gian phun ẩm nhào ẩm  Trộn 2: - Chuyển hỗn hợp bột sau nhào ẩm vào máy trộn lập phương Thêm tá dược hút ẩm Aeroperl 300 vào, trộn tốc độ quay: 100 vòng/phút để phân bố lại ẩm, tạo hạt  Sửa hạt - Dùng máy xát hạt khô để sửa hạt, cỡ rây 1mm  Trộn 3: - Chuyển khối bột hạt sau sửa vào máy trộn lập phương Thêm Crospovidon CL, talc, magnesi stearate, trộn tốc độ quay: 200 vòng/phút 15 phút  Dập viên: - Dập viên với lực dập 1100 – 1300, khối lượng viên lý thuyết 749 mg 3.2.5.3 Kết đánh giá chất lượng viên Bảng 3.26 Tổng hợp kết đánh giá chất lượng viên 03 lô Chỉ tiêu TT Đơn vị Lô 01 Lô 02 Lô 03 28,7: 72,3 29,5 : 71,5 31,1 : 68,9 (s/100 g) 14,7 ± 0,3 14,3 ± 0,4 14,5 ± 0,6 (s/100 g) 10,6 ± 0,2 10,7 ± 0,2 10,5 ± 0,3 mg 750,86 751,32 749,40 Tỷ lệ kích thước hạt Độ trơn chảy hạt ban đầu Độ trơn chảy hạt sau trộn tá dược trơn Độ đồng khối lượng viên Độ cứng kP 16,6 ± 1,2 17,1 ± 1,5 16,8 ± 1,3 Độ mài mòn % 1,3 1,2 1,1 49 Độ rã 50 - 71 46 - 76 45 - 75 Độ hòa tan % phút % 63,88 66,54 67,01 phút % 86,13 87,05 84,81 10 phút % 94,43 96,88 95,42 15 phút % 100,67 102,76 99,96 20 phút % 101,24 103,42 102,37 30 phút % 101,24 103,78 101,94 Định lượng % 102,17 102,87 100,84 % 0,02 0,03 0,02 % 0,11 0,13 0,12 Tạp 10 giây chất – aminophenol 11 Tạp chất liên quan 3.2.5.4 So sánh độ hòa tan viên bào chế với viên đối chiếu Kết đo độ hòa tan viên nghiên cứu (Viên NC) với viên nén Panadol tổng hợp bảng 3.27 hình 3.4 sau: Bảng 3.27 Kết đo độ hòa tan Viên NC, Panadol Độ hòa tan (%) STT Mẫu 01 Viên NC 02 Viên Panadol phút phút 68,5 ± 90,7 ± 4,3 10 30 15 phút 20 phút 99,4 ± 102,1 ± 102,4 ± 102,8 ± 3,2 3,8 3,2 1,1 0,6 8,1 ± 60,6 ± 90,2 ± 95,7 ± 97,2 ± 98,4 ± 3,8 6,4 1,2 0,6 0,6 0,7 phút 50 phút Hình 3.4 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan Viên NC, Panadol Từ đồ thị ta thấy rõ, mẫu viên nghiên cứu có độ hịa tan nhanh hẳn so với viên nén thông thường (> 85% sau phút) 51 CHƯƠNG IV BÀN LUẬN 4.1 VỀ PHƯƠNG PHÁP TẠO HẠT CẢI TIẾN MADG Sau trình nghiên cứu thực tế phương pháp tạo hạt cải tiến MADG, có số đặc điểm phương pháp cần ý sau: Đặc trưng phương pháp giai đoạn tạo hạt Giai đoạn trải qua bước là: 1) Tích tụ ẩm tiểu phân bột 2) Hấp thu phân bố lại ẩm Bước thứ tích tụ ẩm tiểu phân bột - Cần phân bố lượng nước nhỏ (1 – %) vào lượng bột kép Điều cần cải tiến lại thiết bị bào chế, sản xuất thông thường Trong nghiên cứu này, sử dụng súng phun có kích thước đầu phun nhỏ để tạo nước dạng sương Tuy nhiên dụng cụ sử dụng giai đoạn nghiên cứu có nhược điểm tốc độ phun chậm, dễ bị bám dính làm bít kín lỗ phun Nên nâng lên quy mô sản xuất thời gian phun kéo dài, gây tốn lượng ảnh hưởng đến chất lượng sản phẩm Do cần có thiết kế thiết bị cho phù hợp - Do sử dụng tỷ lệ nước nhỏ nên cần lựa chọn loại tá dược dính cần phù hợp Trong nghiên cứu này, sử dụng tá dược dính PVP K15 Khác với tá dược dính thông thường sử dụng bào chế viên nén paracetamol PVP K30 PVP K15 có mạch liên kết ngắn hơn, dễ hấp thu nước, trương nở, hòa tan độ nhớt thấp nên dễ tạo kết dính đồng điều kiện tỷ lệ nước thấp PVP K30 - Với việc sử dụng tỷ lệ nước thấp bước này, cần có thời gian nhào ẩm định để tá dược dính hấp thu, trương nở, hòa tan tạo kết dính đồng khối bột Trong nghiên cứu quy mơ thí nghiệm, sử dụng thiết bị trộn cao tốc tích nhỏ, trộn cánh trộn dạng xoắn ốc, nên xảy tượng dễ bám dính vào cánh khuấy thành thiết bị Dẫn đến thời gian nhào ẩm kéo dài Tuy nhiên, thiết bị trộn cao tốc sản xuất có thiết kế dạng thẳng đứng, thể tích lớn, có cánh trộn cánh vét nằm đáy, nên hạn chế nhiều tượng bám dính này, thời gian nhào ẩm rút 52 ngắn lại Đồng thời khoảng cách từ nắp tới đáy dài khiến cho việc đưa nước vào khối bột dễ dàng Bước thứ hai giai đoạn tạo hạt cho tá dược hút ẩm để phân bố lại ẩm khối bột, đồng thời tạo hạt Ở bước này, có sử dụng tá dược đặc trưng cho phương pháp Aeroperl 300 Aeroperl 300 điều chế từ colloidal silicon dioxyd (SiO2; phân tử lượng: 60,1 g/mol), hạt xốp có kích thước trung bình 30 – 40 µm Diện tích bề mặt đặc biệt cao (tới 300 m2/g) kèm với lỗ khoảng 1,6 ml/g giúp Aeroperl 300 có khả hấp thu nước mạnh Khi hấp thu nước, Aeroperl đóng vai trị nhân để tạo hạt Do tỷ trọng cao nên tạo hạt với Aeroperl cải thiện khả trơn chảy tốt Nghiên cứu cho thấy rõ điều Bản thân paracetamol dược chất xốp, trơn chảy kém, chịu nén kém, tạo hạt phương pháp với Aeroperl hỗn hợp bột hạt tạo thành có khả trơn chảy tốt đáp ứng khả dập viên đủ hàm lượng yêu cầu Ưu điểm, nhược điểm phương pháp  Ưu điểm: - Sử dụng tỷ lệ nước thấp, hạt tạo không cần qua giai đoạn sấy nên áp dụng cho dược chất bền với nhiệt, với ẩm ánh sáng - Ít giai đoạn, dễ thực hiện, sử dụng thiết bị nên dễ tự động hóa quy trình sản xuất - Khơng địi hỏi chi phí đắt đỏ để nâng cấp từ dây truyền sản xuất có Việt Nam, mà phần lớn sử dụng cho kỹ thuật xát hạt ướt, để áp dụng kỹ thuật cần nâng cấp máy trộn tốc độ cao thêm thiết bị phun đủ Chính có khả triển khai cao Việt Nam  Nhược điểm: - Tá dược hút ẩm Aeroperl 300, chưa có nhà phân phối thức Việt Nam nên việc đặt mua chưa thuận tiện - Giá nguyên liệu PVP K15 Aeroperl 300 cao nên cần cân đối giá thành sản phẩm trường hợp cụ thể 53 - Một đặc điểm cần ý sử dụng phương pháp MADG bào chế, sản xuất thuốc Đó cần đánh giá ảnh hưởng trình nhào ẩm, hút ẩm đến dược chất Quá trình hút ẩm cần thời gian để tá dược dính hấp thu nước, trương nở, hịa tan tạo độ kết dính cần thiết khối bột Quá trình hút ẩm cần thời gian để tá dược hút ẩm, hấp thu, phân bố lại độ ẩm khối bột tác dụng lực ma sát, ly tâm, nhiệt để tạo hạt Cả hai q trình cần khoảng thời gian khơng ngắn Do đó, tùy loại dược chất thiết bị, tá dược sử dụng, cần đánh giá ảnh hưởng hai trình đến dược chất 4.2 VỀ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA LUẬN VĂN Đề tài nghiên cứu hoàn thành mục tiêu đề là: “Xây dựng công thức bào chế viên nén paracetamol 500 mg giải phóng sử dụng phương pháp tạo hạt cải tiến MADG đạt tiêu chuẩn Dược điển Việt Nam V quy mơ thí nghiệm” Đề tài chứng minh khả áp dụng thực tế phương pháp tạo hạt ướt cải tiến MADG dược chất sử dụng phổ biến paracetamol Một dược chất có tính chất xốp, tỷ trọng thấp, chịu nén hàm lượng sử dụng cao (500 mg) nên thường phải dùng phương pháp tạo hạt ướt để cải thiện tính chất tạo viên Điều có ý nghĩa việc bổ sung thêm hướng nghiên cứu, giải pháp xử lý dược chất tương tự Sản phẩm viên nén đề tài cho kết độ hòa tan tốt nhiều so với viên nén bào chế phương pháp tạo hạt ướt thơng thường Dù chưa có định nghĩa cụ thể với độ hòa tan trung bình 65% sau phút 85% sau phút coi sản phẩm viên nén paracetamol 500 mg bào chế phương pháp MADG đề tài viên giải phóng nhanh khơng phải viên giải phóng thơng thường 54 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT KẾT LUẬN Đề tài hoàn thành mục tiêu nghiên cứu đề ra: “Xây dựng công thức bào chế viên nén paracetamol 500 mg giải phóng sử dụng phương pháp tạo hạt cải tiến MADG đạt tiêu chuẩn Dược điển Việt Nam V quy mơ thí nghiệm” - Cơng thức viên sau: Thành phần TT Paracetamol Tỷ lệ (%) Hàm lượng (mg) 66,85 500 PVP K15 7,73 57,8 Manitol 2,21 16,5 Maltodextrin 8,83 66,0 Crospovidon CLF 44,9 Nước tinh khiết 3,86 28,9 Aeroperl 300 1,66 12,4 Crospovidon CL 1,43 10,7 Talc 0,95 7,1 10 Magnesi stearat 0,48 3,6 Khối lượng viên (mg) 747,9 - Sản phẩm viên nén bào chế có màu trắng, hình oblong, hai mặt lồi, chiều dài 17 mm, độ cứng 16 – 17 kP đáp ứng đủ tiêu theo chuyên luận viên nén paracetamol DĐVN V ĐỀ XUẤT Tiếp tục triển khai nghiên cứu quy mơ pilot, thẩm định quy trình sản xuất nghiên cứu độ ổn định viên 55 TÀI LIỆU THAM KHẢO TIẾNG VIỆT Bộ Y tế (2003), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất Y học, Hà Nội, tr 207-210 Bộ Y tế (2018), Dược điển Việt nam V, NXB Y học Bộ môn Bào chế, Sinh dược học dạng bào chế, Trường đại học Dược Hà Nội Nguyễn Thị Hồng Hà (2011), Nghiên cứu bào chế sinh khả dụng viên nén Paracetamol giải phóng nhanh, Luận văn tiến sĩ dược học, Trường Đại học Dược Hà Nội Lê Đình Quang (2006), Nghiên cứu bào chế viên nén giải phóng nhanh chứa Paracetamol ibuprofen, Luận văn thạc sĩ dược học, Trường Đại học Dược Hà Nội https://www.thuocbietduoc.com.vn TIẾNG ANH British Pharmacopoeia 2009 Abdelbary G et al (2004), The preparation of orally disintegrating tablets using a hydrophilic waxy binder, Int J Pharm., 278, 2, pp 423-433 Afzal, A., Shakar, M., Millat, S., Razzak, I., Hossain, M., (2012), Effect of Superdisintegrants on Some Physical Attributes and Release Profile of Paracetamol Immediate Release Tablets 15, 89-94 10 Aishwarya, K.P.R.C.K.V.N.R., Vikas, (2013), Preparation and Evaluation of Fast Dissolving Tablets of Paracetamol Employing Superdisintegrants, J Glob Trends Pharm Sci 4, 1329–1335 11 Akiladevi, P., Shanmugapandiyan, P., Jebasingh, D., Basak, S., (2012), Preparation and Evaluation of Paractamol by Solid Dispersion Technique, Int J Pharm Pharm Sci 3, 174-177 56 12 13 Ameer B, Divoll M, Abernethy DR, Greenblatt DJ, Shargel L (1983), Absolute and relative bioavailability of oral Paracetamol preparations, J Pharm Sci 72:955–958 Clements JA, Critchley JA, Prescott LF (1984), The role of sulfate conjugation in the metabolism and disposition of oral and intravenous Paracetamol in man, Br J Clin Pharmacol 18:481–485 14 Eandi M, Viano I, Ricci Camalero S (1984), Absolute bioavailability of Paracetamol after oral and rectal administration in healthy volunteers, Drug Res 34: 903–907 15 El Obeid HA, Al-Badr AA (1985), Paracetamol, In: Florey K, editor Analytical profiles of drug substances, Vol 14 London: Academic Press, Inc pp 551–596 16 Garekani HA, Sadeghi F, Ghazi A (2003), Increasing the aqueous solubility of Paracetamol in the presence of polyvinylpyrrolidone and investigation of 18 the mechanisms involved, Drug Dev Ind Pharm 29:173–179 Garekani HA, Sadeghi F, Salary M (2004), Dissolution of Paracetamol crystallised in the presence of polyvinylpyrrolidinone, J Drug Deliv Sci Technol 14:141–146 Govedarica, B., (2009), Formulation and evaluation of immediate release 19 tablets with different types of Paracetamol powders prepared by direct compression, African J Pharm Pharmacol 5, 31–41 Grattan T et al (2000), A five-way crossover human volunteer study to 17 20 compare the pharmacokinetics of paracetamol following oral administration of two commercially available paracetamol tablets and three development tablets containing paracetamol in combination with sodium bicarbonate or calcium carbonate, Eur J Pharm Biopharm., 49, 3, pp 225–229 Grattan T et al (2000), A five-way crossover human volunteer study to compare the pharmacokinetics of Paracetamol following oral administration of two commercially available Paracetamol tablets and three development tablets containing Paracetamol in combination with sodium bicarbonate or calcium carbonate, Eur J Pharm Biopharm., 49, 3, pp 225–229 57 21 Hemant H Alur et al., (2013), Fast release paracetamol tablets, US Patent application publication No.: US8461210 B2 22 Hong W et al (2005), Study on the interactions between polyvinylpyrrolidone (PVP) and Paracetamol crystals: Partial dissolution pattern change, J Pharm Sci., 94, 10, pp 2166-2174 23 Ib¸nez Y et al (2006), A pharmacokinetic study investigating the rate of absorption of a 500 mg dose of a rapidly absorbed Paracetamol tablet and a standard Paracetamol tablet, Curr Med Res Opin., 22, 10, pp 1893-1897 24 Joshi HA Et al (2013), Effect Of Solubility Enhancers On The Solubility Of Paracetamol, Indo American Journal of Pharm Research, 2012:2(11) 25 Journals, H., & Article, R (2015), Updated Insight on Moisture Activated Dry Granulation: Approaches & Challenges, Ijppr.Human; Vol (3): 33-76 26 Kalantzi L et al., (2006), Biowaiver monographs for immediate release solid oral dosage forms: Acetaminophen (Paracetamol), J Pharm Sci., 95, 1, pp 4.14 27 Kelly K et al (2003), Comparison of the rates of disintegration, gastric emptying, and drug absorption following administration of a new and a conventional Paracetamol formulation, using scintigraphy, Pharm Res., 20, 10, pp.1668-1673 28 Mizumoto T et al (2005), Formulation design of a novel fastdisintegrating tablet, Int J Pharm., 306, pp 83-90 29 Moeller P L et al (2000), Time to onset of analgesia and analgesic efficacy of effervescent acetaminophen 1000 mg compared to tablet acetaminophen 1000 mg in postoperative dental pain: A single-dose, double-blind, randomized, placebo-controlled study J Clin Pharm., 40, pp 370-378 30 Pebley W.S et al (1994), Rapidly disintegrating tablet, US Patent 5, 298, 261 31 Perucca E, Richens A (1979), Paracetamol disposition in normal subjects and in patients treated with antiepileptic drugs, Br J Clin Pharmacol 7:201–206 58 32 Prescott LF (1996), The metabolism of Paracetamol In: Prescott LF, editor Paracetamol (Paracetamol) A critical bibliographic review, London: Taylor and Francis pp 67–102 33 Prescott LF (2000), Paracetamol: Past, present, and future, Am J Ther Mar 7:143–147 34 Reynolds JEF, editor (1993), Martindale: The extra pharmacopeia, 30th edn, London: The Pharmaceutical Press 35 Roberts M.S et al., (2007), Oral delivery system, US Patent application publication No.: US 20070141144 A1 36 Rostami-Hodjegan A et al (2002), A new rapidly absorbed Paracetamol tablet containing sodium bicarbonate I A four-way crossover study to compare the concentration-time profile of Paracetamol from the new Paracetamol/sodium bicarbonate tablet and a conventional Paracetamol tablet in fed and fasted volunteers, Drug Dev Ind Pharm., 28 5, pp.523-531 37 Rostami-Hodjegan, a, Shiran, M.R., Ayesh, R., Grattan, T.J., Burnett, I., Darby-Dowman, a, Tucker, G.T., (2002), A new rapidly absorbed Paracetamol tablet containing sodium bicarbonate I A four-way crossover study to compare the concentration-time profile of Paracetamol from the new Paracetamol/sodium bicarbonate tablet and a conventional Paracetamol tablet in fed, Drug Dev Ind Pharm 28, 523–531 38 Rostami-Hodjegan, a, Shiran, M.R., Tucker, G.T., Conway, B.R., Irwin, W.J., Shaw, L.R., Grattan, T.J., (2002), A new rapidly absorbed Paracetamol tablet containing sodium bicarbonate II Dissolution studies and in vitro/in vivo correlation, Drug Dev Ind Pharm 28, 533-543 39 Rygnestad T et al (2000), Absorption of effervescent paracetamol tablets relative to ordinary paracetamol tablets in healthy volunteers, Eur J Clin Pharm., 56, pp 141 - 143 40 Rygnestad T et al (2000), Absorption of effervescent Paracetamol tablets relative to ordinary Paracetamol tablets in healthy volunteers, Eur J Clin Pharm., 56, pp 141 - 143 59 41 Shanmugam, S (2015), Granulation techniques and technologies: Recent progresses, BioImpacts, 5(1), 55–63 42 Singh, A., Sharma, P.K., Meher, J.G., Malviya, R., (2011), Evaluation of enhancement of solubility of Paracetamol by solid dispersion technique using different polymers concentration, Asian J Pharm Clin Res 4, 117–119 43 Siya D Sinai Kunde et al., (2015), Interneational journal of research methodology, Vol 1, Issue pp 23 44 Stewart BH, Chan OH, Lu RH, Reyner EL, Schmid HL, Hamilton HW, Steinbaugh BA, Taylor MD (1995), Comparison of intestinal permeabilities determined in multiple in vitro and in situ models: Relationship to absorption in humans, Pharm Res 12:693–699 45 Stillings M, Havlik I, Chetty M, Clinton C, Schall R, Moodley I, Muir N, Little S (2000), Comparison of the pharmacokinetic profiles of soluble aspirin and solid Paracetamol tablets in fed and fasted volunteers, Curr Med Res Opin 16:115– 124 46 Sweetman S, editor (2004), Martindale: The complete drug reference Electronic version, London UK: Pharmaceutical Press; Greenwood Village, Colorado: Thomson MICROMEDEX 47 U.S Food and Drug administration; CDER, (1997), Guidance for industry, extended release oral dosage forms: development, evaluation and application of an in vitro/in vivo correlation U.S Department of Health and Human Services 48 U.S Food and Drug administration; CDER, (2008), Guidance for Industry: Orally Disintegrating Tablets, U.S Department of Health and Human Services 49 USP 40, 2017, PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS 60 50 Villiers MM, Wurster DE, Van der Watt JG, Ketkar A (1998), X-ray powder diffraction determination of the relative amount of crystalline Paracetamol in solid dispersions with polyvinylpyrrolidone, Int J Pharm 163:219–224 51 Walter L (1994), The pharmaceutical codex, The pharmaceutical press, 908- 910, 987-994 52 Willems M, Quartero AO, Numans ME (2001), How useful is Paracetamol absorption as a marker of gastric emptying?, Dig Dis Sci 46:2256–2262 61 ... nghiên cứu thực đề tài: ? ?Nghiên cứu bào chế viên nén paracetamol 500mg giải phóng phương pháp tạo hạt cải tiến MADG? ?? nhằm khảo sát hiệu phương pháp tạo hạt MADG bào chế viên nén paracetamol với mục... truyền thống Tuy nhiên phương pháp tạo hạt lại ứng dụng Việt Nam Trong số phương pháp tạo hạt đó, phương pháp tạo hạt cải tiến MADG có chế tạo hạt giống với phương pháp tạo hạt ướt truyền thống... Các phương pháp kỹ thuật bào chế viên nén giải phóng Một vài phương pháp sử dụng phổ biến để sản xuất viên nén giải phóng ngay, liệt kê như: phương pháp xát hạt (xát hạt khô, xát hạt ướt), phương