Nghiên cứu bào chế viên nén acid alpha lipoic 300 mg

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI TRẦN VĂN VINH NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN ACID ALPHA LIPOIC 300 MG LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI 2021 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI TRẦN VĂN VINH NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN ACID ALPHA LIPOIC 300 MG LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ THUỐC MÃ SỐ: 8720202 Người hướng dẫn khoa học: PGS TS Nguyễn Thị Thanh Duyên TS Nguyễn Văn Giang HÀ NỘI 2021 LỜI CẢM ƠN Trước hết, tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc xin gửi lời cảm ơn chân thành tới người thầy PGS TS Nguyễn Thị Thanh Duyên TS Nguyễn Văn Giang, người ân cần quan tâm, động viên, tận tình hướng dẫn, bảo tơi suốt khoảng thời gian thực luận văn Tôi xin chân thành cảm ơn ThS Phạm Văn Hùng dành nhiều quan tâm, ủng hộ, hỗ trợ cho tơi góp ý q báu, để tơi hồn thành luận văn Tơi xin chân thành cảm ơn ThS Chu Lê Mai dành nhiều công sức, trực tiếp đồng hành tơi suốt khóa học Tôi vô biết ơn xin chân thành cảm ơn GS TS Phạm Thị Minh Huệ, TS Nguyễn Trần Linh, PGS TS Vũ Thị Thu Giang, TS Trần Thị Hải Yến, TS Nguyễn Văn Bạch, TS Phạm Quốc Bảo cho tơi góp ý dẫn vơ q giá q trình hồn thiện luận văn Tơi xin chân thành cảm ơn GS TS Nguyễn Ngọc Chiến thầy cô Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia, TS Võ Quốc Ánh thầy, mơn Vật Lý – Hóa Lý tạo điều kiện hỗ trợ trang thiết bị cho lời khuyên chuyên môn q trình thực nghiệm Tơi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến thầy cô môn Bào chế, môn Công nghiệp dược tạo điều kiện hỗ trợ trang thiết bị cho lời khun chun mơn q trình thực nghiệm Hà Nội, ngày 10 tháng 04 năm 2021 Học viên Trần Văn Vinh MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC BẢNG DANH MỤC HÌNH ĐẶT VẤN ĐỀ .1 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 TỔNG QUAN VỀ ACID ALPHA LIPOIC 1.1.1 Thông tin chung 1.1.2 Tính chất lý hóa .2 1.1.3 Độ ổn định .3 1.1.4 Tác dụng dược lý 1.1.5 Dược động học 1.1.6 Chỉ định chống định 1.1.7 Một số chế phẩm chứa acid alpha Lipoic 1.2 MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG ACID ALPHA LIPOIC 1.2.1 Phương pháp sắc ký lỏng hiệu cao .7 1.2.2 Phương pháp đo quang phổ hấp thụ tử ngoại UV-VIS 1.3 MỘT SỐ NGHIÊN CỨU CẢI THIỆN ĐỘ TAN VÀ ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA ACID ALPHA LIPOIC .9 1.4 MỘT SỐ NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIẾN NÉN TỪ NGUYÊN LIỆU ACID ALPHA LIPOIC 10 1.4.1 Các nghiên cứu Việt Nam 10 1.4.2 Các nghiên cứu giới .10 CHƯƠNG 2: NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG 14 VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .14 2.1 NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG NGHIÊN CỨU .14 2.1.1.Nguyên liệu 14 2.1.2 Thiết bị, dụng cụ 15 2.1.3 Đối tượng nghiên cứu 16 2.1.4 Địa điểm nghiên cứu 16 2.1.5 Nội dung nghiên cứu 16 2.2 Phương pháp nghiên cứu 17 2.2.1 Phương pháp bào chế viên nén acid alpha lipoic 300 mg 17 2.2.2 Phương pháp đánh giá 19 2.2.3 Phương pháp quy hoạch thực nghiệm tối ưu hóa cơng thức bào chế 28 2.2.4 Phương pháp xây dựng quy trình bào chế viên nén acid alpha lipoic 300 mg quy mô 1000 viên/lô 29 2.2.5 Phương pháp phân tích xử lý số liệu 29 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 30 3.1 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU TIỀN CÔNG THỨC 30 3.1.1 Kết xây dựng thẩm định phương pháp định lượng acid alpha lipoic 30 3.1.2 Kết đánh giá số đặc tính nguyên liệu acid alpha lipoic 34 3.1.3 Kết đánh giá tương tác acid alpha lipoic số tá dược 37 3.1.4 Kết đánh giá số tiêu chất lượng viên nén acid alpha lipoic 300 mg lưu hành thị trường 38 3.2 KẾT QUẢ XÂY DỰNG CÔNG THỨC BÀO CHẾ VIÊN NÉN ACID ALPHA LIPOIC 300 MG 39 3.2.1 Xác định tiêu chuẩn chất lượng mong muốn (QTPP) tiêu chất lượng trọng yếu (CQAs) 39 3.2.2 Kết nghiên cứu sàng lọc công thức, khảo sát ảnh hưởng số tá dược tới số tiêu chất lượng viên 40 3.2.3 Quy hoạch thực nghiệm tối ưu hóa cơng thức bào chế acid alpha lipoic 300 mg 48 3.3 KẾT QUẢ XÂY DỰNG QUY TRÌNH BÀO CHẾ VIÊN NÉN ALA 300 MG QUY MÔ 1000 VIÊN/LÔ 57 3.3.1 Thành phần công thức viên quy mô 1000 viên/lô .57 3.3.2 Xây dựng quy trình bào chế viên nén acid alpha lipoic 300 mg 58 3.3.3 Kết đánh giá quy trình bào chế ALA 300mg lô quy mô 1000 viên/lô 63 3.3.4 Đề xuất tiêu chuẩn sở viên nén acid alpha lipoic 300 mg .68 3.4 BƯỚC ĐẦU ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA VIÊN NÉN ACID ALPHA LIPOIC 300MG 68 3.4.1 Kết theo dõi hình thức viên 69 3.4.2 Kết theo dõi hàm lượng viên 69 3.4.3 Kết theo dõi độ hòa tan viên .70 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 71 4.1 VỀ NGHIÊN CỨU TIỀN CÔNG THỨC 71 4.1.1 Về số đặc tính acid alpha lipoic 71 4.1.2 Về tương tác acid alpha lipoic số tá dược .72 4.2 VỀ NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC BÀO CHẾ 73 4.2.1 Về nghiên cứu sàng lọc công thức .73 4.2.2 Về quy hoạch thực nghiệm tối ưu hóa cơng thức bào chế 77 4.3 VỀ XÂY QUY TRÌNH BÀO CHẾ VIÊN NÉN ACID ALPHA LIPOIC 300 MG QUY MÔ 1000 VIÊN/LÔ 78 4.4 VỀ ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH 81 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .83 KẾT LUẬN 83 KIẾN NGHỊ 84 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC ALA ACN BYT BP CND CQAs CV DĐVN DMF ĐÔĐ EDTA HL HPC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT Acid alpha lipoic, acid thioctic Acetonitril Bộ Y tế British Pharmacopoeia (Dược điển Anh) Công nghiệp Dược Critical Quality Attributes (Chỉ tiêu chất lượng trọng yếu) Coefficient of variation (Hệ số biến thiên) Dược điển Việt Nam Dimethyl formamid Độ ổn định Ethylendiamin tetra acetic acid Hàm lượng Hydroxyl propyl cellulose HPLC High performance liquid chromatography (Sắc ký lỏng hiệu cao) HPMC Hydroxypropyl methylcellulose HT Hình thức viên IR IV KLTB LL MgS Nacr NLS NSF RD RH R&D RSD ROS Infrared spectroscopy (Phổ hồng ngoại) Tiêm tĩnh mạch Khối lượng trung bình Loglikelihood Magnesi stearat Natri crosscamelose Natri lauryl sulfat Natri stearyl fumarat Standard deviation (Độ lệch chuẩn) Relative humidity (Hàm ẩm tương đối) Nghiên cứu phát triển thuốc Relative standard deviation (Độ lệch chuẩn tương đối) Các chất chứa oxy hoạt động RN RT Spic PEG 6000 PVA PVP QbD QTPP TB TD TDSR TĐ TCNSX TDKMN TR TLC TT TTRBK VN USA USP UV- VIS WHO Rã Rã Diện tích pic Polyethylen glycol 6000 Polyvinyl alcol Polyvinyl pyrrolydon Quality by design (Chất lượng theo thiết kế) Quality target product profile (Khái quát tiêu chất lượng mong muốn) Trung bình Tá dược Tá dược siêu rã Thẩm định Tiêu chuẩn nhà sản xuất Tác dụng không mong muốn Thời gian lưu Thin layer chromatography (Sắc ký lớp mỏng) Tinh thể Tỷ trọng riêng biểu kiến Việt Nam United States of America (Mỹ) United States Pharmacopoeia (Dược điển Mỹ) Ultraviolet–visible spectroscopy (Phổ hấp thụ tử ngoại khả kiến) World health organization (Tổ chức Y tế giới) DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Một số biệt dược chứa acid alpha lipoic Bảng 1.2 Một số thực phẩm bổ sung, mỹ phẩm chứa acid alpha lipoic Bảng 2.1 Các nguyên liệu sử dụng nghiên cứu 14 Bảng 3.1 Tóm tắt kết thẩm định tính đặc hiệu phương pháp định lượng 30 Bảng 3.2 Tóm tắt kết thẩm định tính tuyến tính phương pháp định lượng .30 Bảng 3.3 Kết thẩm định độ phương pháp phân tích 31 Bảng 3.4 Kết thẩm định độ lặp lại độ xác phương pháp phân tích 32 Bảng 3.5 Kết đánh giá tính phù hợp hệ thống phương pháp, (n=6) .32 Bảng 3.6 Kết khảo sát khoảng tuyến tính phương pháp 34 Bảng 3.7 Kết đo nhiệt độ nóng chảy hàm ẩm nguyên liệu ALA (n=3) .36 Bảng 3.8 Kết độ tan acid alpha lipoic môi trường 36 Bảng 3.9 Kết đánh giá độ trơn chảy acid alpha lipoic 36 Bảng 3.10 Kết đánh giá độ ổn định ALA .37 Bảng 3.11 Kết đánh giá tương tác acid alpha lipoic số tá dược 37 Bảng 3.12 Kết đánh giá số tiêu chất lượng biệt dược B .38 Bảng 3.13 Tiêu chuẩn chất lượng mong muốn viên 39 Bảng 3.14 Tiêu chuẩn chất lượng trọng yếu viên nén acid alpha lipoic 300mg 40 Bảng 3.15 Ảnh hưởng tá dược dính thành phần dung mơi pha tá dược dính tới số tiêu chất lượng viên .41 Bảng 3.16 Ảnh hưởng tá dược độn tới số tiêu chất lượng viên nén acid alpha lipoic 300 mg 42 Bảng 3.17 Ảnh hưởng tá dược trơn chảy, chống dính tới số tiêu chất lượng viên nén acid alpha lipoic 300 mg 43 Bảng 3.18 Ảnh hưởng tá dược siêu rã tới số tiêu chất lượng viên nén acid alpha lipoic 300 mg 45 Bảng 3.19 Ảnh hưởng tá dược tăng độ tan tới số tiêu chất lượng viên acid alpha lipoic 300 mg 46 Bảng 3.20 Các biến đầu khoảng biến thiên 48 Bảng 3.21 Các biến đầu vào khoảng biến thiên 48 Bảng 3.22 Kết đánh giá số tiêu chất lượng viên, bào chế theo công thức thiết kế phần mềm SAS JMP pro14 49 Bảng 3.23 Hệ số tương quan biến đầu vào đầu 50 Bảng 3.24 Dự đốn giá trị số biến đầu theo cơng thức tối ưu 54 Bảng 3.25 Đánh giá số tiêu chất lượng viên theo công thức tối ưu 56 Bảng 3.26 Công thức bào chế viên nén acid alpha lipoic 300 mg lô 1000 viên 57 Bảng 3.27 Nguy ảnh hưởng đến độ ổn định quy trình bào chế biện pháp xử lý 58 Bảng 3.28 Các giai đoạn, thông số trọng yếu cần thẩm định .59 Bảng 3.29 Đánh giá mức độ phân tán hàm lượng acid alpha lipoic 60 Bảng 3.30 Phân bố hàm ẩm cốm giai đoạn sấy se 61 Bảng 3.31 Hàm ẩm cốm sau thời điểm sấy hạt .61 Bảng 3.32 Mức độ phân bố hàm lượng acid alpha lipoic thời điểm khảo sát 62 Bảng 3.33 Đánh giá số tiêu chất lượng cốm 62 Bảng 3.34 Khối lượng trung bình viên, độ cứng viên với tốc độ dập khác .63 Bảng 3.35 Độ phân tán hàm lượng ALA giai đoạn trộn bột kép 63 Bảng 3.36 Phân tán hàm ẩm cốm sau sấy khô .64 Bảng 3.37 Phân tán hàm lượng acid alpha lipoic sau trộn đồng 64 Bảng 3.38 Kết đánh giá đặc tính hạt sau trộn đồng 65 Bảng 3.39 Kết đánh giá thành phẩm lô viên nén acid alpha lipoic 300 mg quy mô 1000 viên 67 Bảng 40 Đề xuất tiêu chuẩn chất lượng viên nén acid alpha lipoic 300 mg 68 Bảng 3.41.Thông tin lô viên nén acid alpha lipoic theo dõi độ ổn định 68 Bảng 3.42 Hàm lượng (%) lại ALA viên sau thời gian theo dõi LHCT69 Bảng 3.43 Hàm lượng (%) lại ALA viên sau thời gian theo dõi điều kiện dài hạn 69 Bảng 3.44 Độ hòa tan (%) viên sau thời gian thử lão hóa cấp tốc .70 Bảng 3.45 Độ hòa tan (%) viên theo dõi điều kiện dài hạn 70 phân tán Thêm dung dịch đệm đến vừa đủ thể tích, lắc đều, lọc qua màng lọc 0,45µm, thu dung dịch tá dược gốc - Dung dịch tá dược (P): Hút xác mL dung dịch tá dược gốc cho vào bình định mức 10 mL, thêm dung dịch ethanol 80% đến vạch, lắc - Dung dịch thử (T): Hút xác mL dung dịch dược chất gốc mL dung dịch tá dược gốc cho vào bình định mức 10 mL, lắc (thu dung dịch thử ALA có nồng độ 500μg/mL) 1.1.3 Các dung dịch dùng để thẩm định độ - Mẫu thử T1: Cân lượng acid alpha lipoic xác khoảng 50,0 mg, cân tá dược cơng thức, tá dược xác khoảng 50,0 mg chuyển vào bình định mức 100 mL Thêm khoảng 80 mL dung dịch ethanol 80% Siêu âm 30 phút để thành phần hịa tan hồn tồn phân tán Thêm dung dịch ethanol đến vừa đủ thể tích, lắc đều, lọc qua màng lọc 0,45μm Hút xác mL dịch lọc cho vào bình định mức 10 mL, thêm dung dịch ethanol 80% đến vạch, lắc (thu dung dịch ALA có nồng độ 250 μg/mL) - Mẫu thử T2: Cân lượng acid alpha lipoic xác khoảng 50,0 mg, cân tá dược cơng thức, tá dược xác khoảng 50,0 mg chuyển vào bình định mức 50 mL Thêm khoảng 40 mL dung dịch ethanol 80% Siêu âm 30 phút để thành phần hịa tan hồn toàn phân tán Thêm dung dịch ethanol đến vừa đủ thể tích, lắc đều, lọc qua màng lọc 0,45μm Hút xác mL dịch lọc cho vào bình định mức 10 mL, thêm dung dịch ethanol 80% đến vạch, lắc (thu dung dịch ALA có nồng độ 500 μg/mL) - Mẫu thử T3: Cân lượng acid alpha lipoic xác khoảng 160,0 mg, cân tá dược cơng thức, tá dược xác khoảng 160,0 mg chuyển vào bình định mức 100 mL Thêm khoảng 40 mL dung dịch ethanol 80% Siêu âm 30 phút để thành phần hòa tan hoàn toàn phân tán Thêm dung dịch ethanol đến vừa đủ thể tích, lắc đều, lọc qua màng lọc 0,45μm Hút xác mL dịch lọc cho vào bình định mức 10 mL, thêm dung dịch ethanol 80% đến vạch, lắc (thu dung dịch ALA có nồng độ 800 μg/mL) 1.1.4 Dung dịch dùng để thẩm định độ lặp lại độ xác trung gian - Mẫu tự tạo TT: Cân acid alpha lipoic tá dược công thức, nguyên liệu lượng xác khoảng 1,0000 g, trộn thành hỗn hợp đồng Cân xác lượng hỗn hợp tương đương với 100,0 mg acid alpha lipoic vào bình định mức 100 mL Thêm khoảng 80 mL dung dịch ethanol 80% Siêu âm 30 phút để thành phần hịa tan hồn tồn phân tán Thêm dung dịch ethanol 80% đến vừa đủ thể tích, lắc đều, lọc qua màng lọc 0,45 Hút xác mL dịch lọc cho vào bình định mức 10 mL, thêm dung dịch ethanol 80% đến vạch, lắc (thu dung dịch ALA tự tạo có nồng độ 500 μg/mL) Tiến hành tương tự cân xác lượng hỗn hợp bột tương ứng với 50,0 150,0 mg ALA thu dung dịch tự tạo có nồng độ ALA tương ứng 250 μg/mL 750 μg/mL Hình PL1 Phổ hấp thụ dung dịch ALA bước sóng λ max PHỤ LỤC MỘT SỐ KẾT QUẢ VÀ HÌNH ẢNH TRONG NGHIÊN CỨU TIỀN CƠNG THỨC Hình PL2a Mẫu A0 Hình PL2b Mẫu A8 Hình PL2c Mẫu A6 Hình PL2e Bề mặt ALA Hình PL2d Mẫu A7 Hình PL2f Hình thái ALA PHỤ LỤC MỘT SỐ HÌNH ẢNH XÂY DỰNG CƠNG THỨC BÀO CHẾ VIÊN NÉN ACID ALPHA LIPOIC 300 MG Hình PL3a ALA bị polymer tạo màng trình tạo khối ẩm Hình PL3b Viên rỗ, sứt mặt Hình PL 3c Viên nhẵn, đẹp Mơ hình mạng neuron nhân tạo Hình PL3d Mạng neuron nhân tạo biểu diễn mối liên quan biến đầu theo biến đầu vào PHỤ LỤC MỘT SỐ HÌNH ẢNH TRONG XÂY DỰNG QUY TRÌNH BÀO CHẾ VIÊN NÉN ALA 300 MG QUY MƠ 1000 VIÊN/LƠ Hình PL4a Trộn bột kép máy nhào trộn cao tốc GHL10 Hình PL4c Cắt tạo hạt sau phút Hình PL4b, Cắt tạo hạt sau phút Hình PL4d Cắt tạo hạt sau phút Hình PL4e Sấy hạt máy sấy tầng sơi DIOSNA MINILAB Hình PL4f Lấy mẫu kiểm tra trình dập viên Hình PL 4g Dụng cụ lấy mẫu vị trí lấy mẫu thiết bị trộn, thiết bị sấy A: Mẫu viên CTTU ban đầu, B: Mẫu viên CTTU sau tháng bảo quản điều kiện dài hạn; C: Mẫu viên CTTU sau tháng bảo quản điều kiện LHCT Hình PL4h Sắc ký đồ mẫu viên thời điểm theo dõi độ ổn định PHỤ LỤC QUY TRÌNH BÀO CHẾ VIÊN NÉN ACID ALPHA LIPOIC 300 MG QUY MƠ 1000 VIÊN/LƠ 5.1 Sơ đồ q trình Chuẩn bị: - Phòng sản xuất Cân Rây nguyên liệu - Người sản xuất Trộn bột IPC QC giai đoạn - Nguyên liệu - Máy móc, thiết bị - Bao bì Tạo hạt Sấy sửa hạt Trộn TD trơn Dập viên 5.2 Mơ tả quy trình 5.2.1 Chuẩn bị - Chuẩn bị phòng pha chế, thiết bị, dụng cụ máy móc đảm bảo sẽ, vệ sinh - Chuẩn bị nguyên liệu, bao bì theo định mức kỹ thuật 5.2.2 Cân rây nguyên liệu - Cân nguyên liệu theo định mức kỹ thuật, IPC giám sát trình cân nguyên liệu - Rây ALA tá dược trơn qua rây số 150, tá dược khác rây qua rây số 250 5.2.3 Tạo hạt - Pha chế tá dược dính lỏng: hịa tan phân tán tá dược chống oxy hóa, tá dược điều chỉnh pH dung mơi pha tá dược dính, sau ngâm trưởng nở hịa tan tá dược dính vào hỗn hợp trên, trộn tới đồng - Tạo hạt máy nhào trộn cao tốc GHL10, cho tá dược độn, ALA, tá dược rã trong, tá dược tăng độ tan, tăng độ ổn định (nếu có) vào máy nhào cao tốc, vận hành máy nhào trộn cao tốc với thông số: tốc độ cánh đảo 12 HZ (tương ứng 140 vòng/phút), tốc độ cánh chém 0HZ, thời gian từ phút Hết thời gian trộn bột kép cho hỗn hợp dung dịch tá dược dính vào khối bột kép nhào ẩm, vận hành máy với thông số tốc độ cánh đảo 12 HZ, tốc độ cánh chém 15 HZ (tương ứng 900 vòng/phút), thời gian đổ tá dược dính vào bột kép phút Hết thời gian nhào ẩm, tiến hành chém tạo hạt với tốc độ cánh chém 15 HZ, tốc độ cánh đảo 12 HZ, mở khí nén cánh chém cánh đảo, thời gian chém tạo hạt từ phút 5.2.4 Sấy sửa hạt - Sấy se: sấy se hạt máy sấy tầng sôi DIOSNA MINILAB giai đoạn: + Giai đoạn sấy gió khơng dùng nhiệt với thơng số: nhiệt gió vào nhiệt độ phịng, áp xuất rũ túi lọc bar, cơng xuất gió 80% cơng xuất tối đa, sấy thời gian 10 phút + Giai đoạn sấy nhiệt với thơng số: nhiệt gió vào 400C, nhiệt gió 350C, áp xuất rũ túi lọc bar, cơng xuất gió 80% công xuất tối đa, sấy thời gian 20 phút IPC kiểm tra hàm ẩm cốm sau sấy se, yêu cầu hàm ẩm từ – % - Xát hạt: hạt sau sấy xe xát qua rây 1000 - Sấy khô: sấy khô máy sấy tầng sơi DIOSNA MINILAB với thơng số: nhiệt gió vào 400C, nhiệt gió 350C, tốc độ gió 80% cơng suất tối đa, áp suất rũ túi lọc bar thời gian sấy khô 30 phút IPC kiểm tra hàm ẩm cốm sau sấy khô, yêu cầu hàm ẩm cốm 2% - Sửa hạt: sửa hạt khô qua rây 1000 5.2.5 Trộn hạt với tá dược trơn - Trộn cốm với tá dược trơn, rã thiết bị trộn lập phương KALWEKA, đầu máy BY800, tiến hành trộn 1/3 lượng cốm khơ với tá dược rã ngồi, tá dược trơn túi nilon tới đồng Sau cho vào thiết bị trộn lập phương, cho lượng cốm lại vào trộn với tốc 40 vòng/phút thời gian phút IPC lấy mẫu kiểm tra bán thành phẩm cốm với tiêu độ trơn chảy, mức độ phân tán hàm lượng cốm 5.2.6 Dập viên - Dập viên máy dập viên quay tròn chày Shaki LP2, chày hình caplep, đầu lõm, kích thước 18x8 mm, dập chày vị trí số số 5, vị trí khác bịt cối đặc, điều chỉnh lực nén bề dày viên cho khôi lượng viên khoảng 680 ± 34 mg, độ cứng viên từ – 10 KP Dập viên với tốc độ vịng/phút - Kiểm sốt q trình dập viên Sau phút IPC lấy mẫu 10 viên kiểm tra hình thức viên, khối lượng viên, vẽ biểu đồ Shewhart biểu diến biến thiên khối lượng trung bình viên độ lệch chuẩn khối lượng trung bình viên thời điểm để đánh giá tính ổn định quy trình - Kiểm tra bán thành phẩm viên với tiêu: định tính, định lượng, độ hòa tan, độ đồng khối lượng, độ cứng, độ mài mòn viên Hà Nội, ngày 10 tháng 04 năm 2021 Người soạn thảo quy trình PHỤ LỤC 6: DỰ THẢO TIÊU CHUẨN CƠ SỞ CHO VIÊN NÉN ACID ALPHA LIPOIC 300 MG YÊU CẦU KỸ THUẬT 1.1 Các thành phần công thức - Dược chất: Acid alpha lipoic 300 mg - Tá dược: dicalci phosphate, HPC EF, aviell ph102, natri crosscamelose, natri steryl fumarat, talc, Aerosil, menthol, poloxamer, EDTA, kali dihydrophosphat, dikali hydrophosphat 1.2 Tiêu chuẩn nguyên liệu Tên nguyên liệu Nguồn gốc Tiêu chuẩn Acid alpha lipoic Trung Quốc USP 41 Avicel PH 102 Trung Quốc USP 41 Natri crosscarmelose Trung Quốc USP 41 Dicalci phosphat Trung Quốc DĐVN V HPC EF Nhật USP 41 Aerosil Trung Quốc DĐVN V Dikali hydrophosphat Trung Quốc DĐVN V Kali dihydrophosphat Trung Quốc DĐVN V Talc Việt Nam DĐVN V 10 Natri steryl fumarat Trung Quốc USP 41 11 Menthol Trung Quốc DĐVN V 12 Poloxamer 188 Trung Quốc USP 41 13 Ethanol Việt Nam DĐVN V STT 1.3 Yêu cầu chất lượng viên STT Chỉ tiêu Tính chất Giới hạn cần đạt Viên màu vàng, đồng nhất, bề mặt nhẵn Thời gian lưu pic thử tương ứng với pic chuẩn Định tính phép thử định lượng Độ cứng (KP) 7,0 – 10,0 Độ mài mòn (%) Dưới 0,5 Độ đồng Khơng có q hai viên có khối lượng nằm khối lượng giới hạn chênh lệch so với MTB ± 5% khơng có Định lượng (%) Độ hịa tan (%) đơn vị có khối lượng vượt gấp đôi giới hạn 90 – 110 Không 75% sau 60 phút thử PHƯƠNG PHÁP THỬ 2.1 Tính chất: Đánh giá cảm quan, chế phẩm phải đạt yêu cầu nêu 2.2 Định tính: Xác định phương pháp HPLC, thời gian lưu pic thử tương ứng với pic chuẩn phép thử định lượng 2.3 Độ cứng Độ cứng viên đánh giá cách xác định lực gây vỡ viên Sử dụng máy đo độ cứng PHARMATEST PTB Tiến hành thử với 10 viên, lấy giá trị trung bình 2.4 Độ mài mòn: Đánh giá thiết bị thử độ mài mòn PHARMATEST PTF E Khối lượng mẫu thử: Chính xác 10 viên Tốc độ trống quay: 100 vịng/phút Thời gian: 30 phút Dùng vải mềm lau viên trước thử Cân lượng xác viên lau sạch, chuyển vào thiết bị, vận hành thiết bị với thông số nêu Sau vận hành xong, lấy viên khỏi thiết bị, lau cân lại khối lượng viên sau thử Độ mài mịn tính theo cơng thức: Trong đó: X độ mài mòn (%); m1, m2 khối lượng viên trước sau thử (g) Chế phẩm phải đạt yêu cầu đề độ mài mòn 2.5 Độ đồng khối lượng Cân riêng biệt 20 viên ngẫu nhiên, tính khối lượng trung bình u cầu: Khơng có q hai viên có khối lượng nằm giới hạn chênh lệch so với khối lượng trung bình ± 5% khơng có đơn vị có khối lượng vượt gấp đơi giới hạn 2.5 Định lượng: Phương pháp 1: Định lượng phương pháp HPLC Pha động: hỗn hợp dung môi acid phosphoric 0,025M, acetonitril tỷ lệ (62:38) Dung dịch chuẩn: dung dịch ALA 0,05 mg/mL ACN nước tỷ lệ (1:1) Dung dịch thử: cân xác lượng bột (hạt) tương ứng với 100 mg ALA cho vào bình định mức thêm vào 70 mL dung mơi pha mẫu (ACN nước tỷ lệ 1:1), lắc siêu âm 15 phút, thêm dung môi pha mẫu vừa đủ 100 mL, lấy mL dịch lọc cho vào bình định mức 100mL, thêm dung mơi pha mẫu vừa đủ 100 mL Điều kiện sắc ký:  Detector UV, bước sóng 220 nm  Cột 3,9 mm x 30 cm; cột C18, kích thước hạt µm  Tốc độ dịng: 1,5 mL/ phút  Thể tích tiêm mẫu: 20 µl Hàm lượng % ALA viên so với hàm lượng nhãn tính theo cơng thức Kết = (rU /rS) × (CS/CU) × 100 Trong đó:  rU diện tích pic mẫu thử  rS diện tích pic mẫu chuẩn  CS nồng độ ALA mẫu chuẩn  CU nồng độ ALA mẫu thử Phương pháp 2: Đo quang phổ tử ngoại UV-VIS - Dung dịch thử: cân xác 20 viên nén, nghiền thành bột mịn Cân xác lượng bột mịn tương đương với khoảng 100,0 mg ALA, cho vào bình định mức 100 mL Thêm khoảng 80 mL dung dịch ethanol 80% vào bình Siêu âm 30 phút Bổ sung dung dịch ethanol 80% đến vạch, lắc Lọc hỗn hợp qua màng lọc 0,45 μm, dung dịch A Hút xác 5,0 mL dung dịch A cho vào bình định mức 10 mL, thêm dung dịch ethanol 80% tới vạch, lắc (được dung dịch thử có nồng độ 500μg/mL) - Mẫu trắng: dung dịch ethanol 80% - Đo mật độ quang dung dịch thử bước sóng 333 nm - Tính nồng độ ALA dung dịch theo đường chuẩn xây dựng theo phương pháp tương tự từ dãy dung dịch acid alpha lipoic chuẩn với nồng độ 10 – 1000 μg/mL 2.6 Độ hòa tan: - Thử viên - Điều kiện hòa tan:  Mơi trường hịa tan: 900 mL nước  Thiết bị: Kiểu cánh khuấy  Tốc độ quay: 75 vòng/phút  Thời gian: 60 phút - Xử lý mẫu: Hết thời gian thử: lấy 50 mL dịch thử hòa tan, ly tâm 5000 rpm phút lấy dịch trong, lọc dịch qua màng lọc 0,45 µm, hút xác mL dịch lọc vào bình định mức 10 mL, thêm ethanol tuyệt đối vào tới vạch, lắc đo quang bước sóng 333 nm, giá trị A đo dược phải ≥ 0,159 Tính nồng độ ALA dung dịch theo đường chuẩn xây dựng theo phương pháp tương tự từ dãy dung dịch acid alpha lipoic chuẩn với nồng độ 10 – 1000 μg/mL - Yêu cầu: Khơng 70,0% lượng Acid thioctic (C8H14O2S2) so với lượng ghi nhãn hòa tan 60 phút ĐÓNG GÓI, GHI NHÃN, BẢO QUẢN - Viên ép vỉ Alu, alu - Ghi nhãn rõ ràng, đầy đủ thơng tin - Bao bì khơng phản ứng với sản phẩm, không gây dị ứng độc hại cho người - Bảo quan nơi khô ráo, tránh ánh sáng trực tiếp, nhiệt độ không 25oC Hà Nội, ngày 10 tháng 04 năm 2021 ... ? ?Nghiên cứu bào chế viên nén acid alpha lipoic 300 mg? ?? với mục tiêu: - Xây dựng công thức bào chế viên nén acid alpha lipoic 300 mg đạt tiêu chuẩn độ hòa tan theo USP 41 - Xây dựng quy trình bào. .. thức bào chế viên nén acid alpha lipoic 300 mg đạt tiêu chuẩn độ hòa tan theo USP41 - Nghiên cứu tiền công thức viên nén acid alpha lipoic 300 mg + Đánh giá số đặc tính nguyên liệu acid alpha lipoic. .. nén acid alpha lipoic 300 mg điều kiện dài hạn điều kiện lão hóa cấp tốc 2.2 Phương pháp nghiên cứu 2.2.1 Phương pháp bào chế viên nén acid alpha lipoic 300 mg a Phương pháp bào chế viên nén acid