Tạp chí Khoa học ĐHQGHN: Khoa học Y Dược, Tập 33, Số (2017) 5-11 Nghiên cứu bào chế viên nén Acid Nicotinic giải phóng kéo dài 24 Phạm Thị Minh Huệ1,*, Nguyễn Văn Bạch2, Sonekeo Phommasone3 Trường Đại học Dược Hà Nội, 13-15 Lê Thánh Tông, Hà Nội, Việt Nam Học Viện Quân Y, 160 Phùng Hưng, Hà Đông, Hà Nội, Việt Nam Cục Quân y Quân đội Nhân dân Lào Nhận ngày 26 tháng năm 2016 Chỉnh sửa ngày 08 tháng năm 2016; Chấp nhận đăng ngày 10 tháng năm 2017 Tóm tắt: Niacin (acid nicotinic) vitamin dễ tan nước, sử dụng để hạ lipid máu Dang thuốc giải phóng kéo dài chứa niacin nghiên cứu phát triển nhằm đạt nồng độ dược chất định máu, giảm tác dụng không mong muốn tăng tuân thủ người bệnh Nghiên cứu nhằm mục tiêu bào chế viên nén niacin giải phóng kéo dài 24 dạng cốt thân nước với tá dược HPMC phương pháp tạo hạt ướt Kết nghiên cứu cho thấy, tốc độ giải phóng dược chất từ viên phụ thuộc vào tỷ lệ HPMC công thức Bằng phương pháp tối ưu hoá, lựa chọn cơng thức bào chế viên niacin giải phóng kéo dài 24 đạt độ hoà tan theo USP 37 Q trình giải phóng dược chất từ viên nghiên cứu theo chế khuếch tán tuân theo động học Từ khóa: Niacin, giải phóng kéo dài, cốt thân nước, HPMC Đặt vấn đề * nghiên cứu thiết kế công thức bào chế viên nén acid nicotinic 500 mg GPKD 24 dạng cốt thân nước đạt độ hòa tan theo tiêu chuẩn USP 37 Niacin (acid nicotinic) dược chất sử dụng để hạ cholesterol máu điều trị số bệnh liên quan đến thiếu niacin Niacin dễ tan nước, hấp thu hồn tồn qua đường tiêu hố, thời gian bán thải ngắn (khoảng 45 phút) nên dùng dạng thuốc quy ước thường phải dùng nhiều lần ngày, dễ kích ứng đường tiêu hố hiệu điều trị không cao [2] Nghiên cứu bào chế dạng thuốc giải phóng kéo dài (GPKD) chứa acid nicotinic thu hút nhiều nhà khoa học giới [4, 5] Tuy nhiên Việt Nam, nghiên cứu bào chế niacin giải phóng kéo dài cịn chưa nhiều, dạng viên nén giải phóng kéo dài thị trường thuốc nhập ngoại với giá thành cao Mục tiêu Nguyên liệu phương pháp nghiên cứu Nguyên liệu Acid nicotinic (Trung quốc, đạt TC(TC) USP), hydroxy propyl methyl cellulose (HPMC) K100M (Đức, đạt tiêu chuẩn TC USP; Avicel PH102, lactose monohydrat, magnesi stearat đạt tiêu chuẩn BP; dung môi nguyên liệu khác đạt TC DĐVN IV tinh khiết phân tích _ * Phương pháp nghiên cứu Tác giả liên hệ ĐT.: 84-982152969 Email: phamminhhuehup@gmail.com https://doi.org/10.25073/2588-1132/vnumps.4059 Phương pháp bố trí thí nghiệm P.T.M Huệ nnk / Tạp chí Khoa học ĐHQGHN: Khoa học Y Dược, Tập 33, Số (2017) 5-11 Viên nén Acid nicotinic GPKD thiết kế theo hệ cốt thân nước có thành phần gồm: acid nicotinic 500 mg, HPMC K100M, Avicel PH102, lactose, magnesi stearat Bố trí thí nghiệm với yếu tố cố định: acid nicotinic 500 mg, magnesi stearat 16 mg, khối lượng viên 800 mg Các yếu tố thay đổi: tỷ lệ HPMC K100M, tỷ lệ Avicel, lực gây vỡ viên (LGVV) Sử dụng phần mềm Modde 8.0 để thiết kế thí nghiệm với biến độc lập ghi bảng Bảng Các biến độc lập khoảng biến thiên Mức biến thiên Mức sở Mức (0) (-1) Các biến độc lập Ký hiệu HPMC K100M (mg) X1 240 180 120 60 LGVV (kP) X2 12 10 Avicel (mg) X3 40 28 16 12 Mức (+1) Khoảng biến thiên Các thí nghiệm bố trí bảng Bảng Các công thức (CT) thực nghiệm CT HPMC K100M (mg) Avicel PH102 (mg) Lacto se (mg) Lực gây vỡ viên (kP) CT HPMC K100M (mg) Avicel PH102 (mg) Lactose (mg) Lực gây vỡ viên (kP) N1 120 16 148 N13 160 40 84 10 N2 N3 N4 N5 N6 N7 N8 N9 N10 N11 N12 240 240 120 240 240 120 160 180 120 120 240 16 16 40 40 40 32 16 28 16 40 24 28 28 124 4 132 108 76 148 124 20 8 8 8 8 10 10 10 N14 N15 N16 N17 N18 N19 N20 N21 N22 N23 N24 180 120 240 120 240 240 120 200 180 180 180 28 16 16 40 40 40 32 16 28 28 28 76 148 28 124 4 132 68 76 76 76 10 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 p Phương pháp bào chế viên nén acid nicotinic GPKD Các bước bào chế sau: Trộn bột kép dược chất tá dược, thêm ethanol vừa đủ tạo thành khối ẩm, ủ 30-45 phút Xát hạt qua rây có kích thước mm Sấy cốm nhiệt độ từ 50-60°C đến độ ẩm từ 2-3% Trộn tá dược trơn dập viên Mỗi mẻ dập 100 viên Phương pháp đánh giá viên - Xác định độ cứng viên: Thông qua đo lực gây vỡ viên (LGVV) Được tiến hành máy đo lực gây vỡ viên ERWEKA Tiến hành đo 20 viên, tính giá trị trung bình độ lệch chuẩn Yêu cầu sai số LGVV ± 0,05 kP so với bảng bố trí thí nghiệm - Định lượng: Bằng phương pháp HPLC (Hệ thống HPLC Agilent Technologies 1200 Series) theo Dược điển Mỹ 37 [7], thay đổi để phù hợp với điều kiện nghiên cứu Điều kiện HPLC: Pha tĩnh: Cột sắc ký 4,6 mm x 15 cm nhồi pha tĩnh L8 (5 µm) Pha động: hỗn hợp dung dịch methanol: nước với tỷ lệ (75:25) điều chỉnh pH 3,15 ± 0,05 acid acetic, tốc độ dòng: 0,6 ml/phút Detector UV bước sóng 260 nm Thể tích tiêm 10 µl P.T.M Huệ nnk / Tạp chí Khoa học ĐHQGHN: Khoa học Y Dược, Tập 33, Số (2017) 5-11 Thử hòa tan: theo chuyên luận “Niacine extended-release tablets” USP 37 [7] Thiết bị (Erweka DT-708LH): máy cánh khuấy, tốc độ khuấy: 100 vịng/phút Mơi trường hịa tan: 900 ml nước cất, nhiệt độ môi trường thử: 370C ±0,50C Các thời điểm lấy mẫu: 1, 3, 6, 9, 12, 15, 18, 20 24 Định lượng DC mơi trường hồ tan phương pháp HPLC với điều kiện phần định lượng Yêu cầu % DC giải phóng theo USP: Thời gian (giờ) 12 20 % DC giải phóng Khơng lớn 15 17 - 32 33 - 48 43 - 63 52 - 77 Không nhỏ 75 So sánh đồ thị giải phóng dược chất: Sử dụng số f (similarity factor) thể giống hai đồ thị giải phóng DC tính theo cơng thức: 0,5 n 2 f 50 lg1 t1 Rt Tt 100 n Trong đó: n: Số điểm lấy mẫu Rt: % dược chất hoà tan thời điểm t mẫu đối chiếu Tt: % dược chất hoà tan thời điểm t mẫu nghiên cứu Theo quy định FDA EMEA f2 [50; 100] đồ thị coi giống [6] Đánh giá mơ hình động học giải phóng dược chất thơng qua số mơ bậc khơng, bậc (mơ hình Wagner), Weibull, Higuchi, Hixson-Crowell, Korsmeyer-Peppas Trong đó, mơ hình động học phù hợp với giải phóng dược chất đánh giá qua tiêu chuẩn AIC R2hc [3] (được tính tốn phần mềm MathCAD 15.0) - Tối ưu hóa cơng thức: nhờ trợ giúp phần mềm INForm 3.1 Kết nghiên cứu 4.1 Bào chế đánh giá mẫu viên Bào chế viên theo công thức bảng Mỗi công thức bào chế 100 viên - Hàm lượng dược chất mẫu viên định lượng từ 95,63 ± 1,34 % đến 97,93 ±0,73 % (n=3), đạt yêu cầu giới hạn hàm lượng theo DĐVN IV (90 % - 110%) - Thử hoà tan mẫu viên, kết trình bày bảng Bảng Tỷ lệ (%) Acid nicotinic giải phóng theo thời gian từ viên nén Acid nicotinic GPKD (n=6, X ± SD) CT N1 N2 N3 N4 N5 N6 N7 giờ 14,11 ±1,03 10,24 ±1,09 10,31 ±2,11 13,46 ±2,16 9,73 ±1,09 9,71 ±3,18 10,30 ±2,05 28,02 ±1,21 22,70 ±1,23 23,02 ±1,28 30,69 ±2,48 22,03 ±1,24 22,15 ±1,32 27,48 ±2,38 45,92 ±2,20 37,56 ±2,38 38,86 ±1,44 48,04 ±1,57 35,52 ±1,34 35,36 ±1,31 44,64 ±1,42 Tỷ lệ (%) DC giải phóng theo thời gian 12 15giờ 18giờ 60,38 ±1,13 52,29 ±1,36 52,45 ±1,42 66,19 ±1,48 50,90 ±1,28 54,13 ±1,43 59,67 ±1,46 74,18 ±2,17 64,39 ±2,38 62,32 ±1,24 78,29 ±1,39 62,18 ±1,21 63,65 ±1,26 79,12 ±1,08 83,14 ±2,08 66,33 ±1,24 64,51 ±1,20 79,37 ±1,32 62,82 ±1,32 65,00 ±1,14 81,22 ±2,21 85,40 ±1,89 77,38 ±2,51 76,37 ±1,36 92,39 ±1,71 75,18 ±1,63 78,81 ±1,21 95,38 ±1,55 20giờ 24 90,47 ±1,24 82,62 ±2,26 80,51 ±3,47 93,20 ±3,22 75,82 ±3,36 82,12 ±2,11 95,79 ±2,26 94,31 ±4,13 87,16 ±3,37 85,52 ±2,21 95,10 ±2,08 87,01 ±2,27 86,27 ±3,37 97,05 ±1,19 P.T.M Huệ nnk / Tạp chí Khoa học ĐHQGHN: Khoa học Y Dược, Tập 33, Số (2017) 5-11 N8 N9 N10 N11 N12 N13 N14 N15 N16 N17 N18 N19 N20 N21 N22 N23 N24 11,73 ±1,12 10,41 ±2,06 11,91 ±1,06 10,40 ±3,03 9,45 ±2,02 11,33 ±1,06 10,97 ±2,04 11,08 ±2,03 8,26 ±2,03 11,24 ±2,02 7,55 ±1,03 7,75 ±3,05 12,13 ±3,07 12,56 ±2,03 9,84 ±1,03 9,16 ±3,02 9,62 ±2,02 26,76 ±2,34 24,37 ±1,12 27,98 ±1,12 23,83 ±3,11 22,45 ±1,51 25,70 ±1,23 24,88 ±1,12 20,98 ±2,16 16,52 ±2,08 23,38 ±1,15 16,12 ±2,05 15,06 ±2,04 26,89 ±1,13 25,74 ±1,07 19,76 ±2,06 19,10 ±3.09 18,94 ±2,08 42,75 ±2,42 41,68 ±1,16 45,72 ±1,24 39,32 ±2,26 35,41 ±1,18 41,29 ±1,31 37,55 ±2,30 34,67 ±1,18 27,76 ±2,12 39,08 ±2,20 23,85 ±2,03 23,98 ±1,09 42,22 ±3,25 43,00 ±3,10 32,87 ±2,08 32,10 ±2,05 31,73 ±2,03 61,84 ±2,58 54,42 ±2,65 60,70 ±1,41 53,23 ±1,12 47,78 ±1,08 54,13 ±2,06 52,34 ±2,33 46,67 ±1,31 36,51 ±3,20 50,94 ±1,27 32,87 ±1,11 33,53 ±1,19 62,64 ±1,36 54,49 ±2,17 43,94 ±2,18 41,61 ±1,12 41,53 ±1,06 72,03 ±1,31 67,13 ±1,31 76,54 ±1,20 68,34 ±1,28 59,26 ±1,25 68,81 ±2,30 68,70 ±2,32 59,93 ±1,39 45,72 ±1,28 64,06 ±1,21 37,38 ±1,17 36,86 ±1,43 68,37 ±1,22 67,70 ±1,46 54,99 ±1,22 53,01 ±1,05 52,83 ±2,13 72,90 ±1,23 75,49 ±1,31 84,86 ±1,45 79,06 ±1,29 67,32 ±1,40 77,13 ±2,47 77,72 ±1,15 68,93 ±1,29 52,61 ±1,27 75,99 ±2,27 54,89 ±1,22 53,53 ±1,30 79,17 ±1,11 79,04 ±1,26 66,02 ±1,16 62,18 ±2,14 62,40 ±2,08 86,56 ±1,39 80,37 ±1,52 85,95 ±1,41 84,64 ±2,27 71,84 ±2,27 78,09 ±2,15 80,31 ±1,20 74,43 ±2,16 57,84 ±2,16 80,94 ±1,25 64,82 ±1,20 73,05 ±1,22 86,12 ±1,17 80,87 ±2,20 70,99 ±1,08 67,49 ±2,17 66,75 ±2,18 89,38 ±2,14 86,14 ±2,54 92,17 ±3,36 93,84 ±3,18 80,12 ±3,14 88,16 ±2,31 89,47 ±1,29 81,36 ±1,34 64,26 ±1,25 89,85 ±1,18 67,60 ±2,17 81,77 ±2,46 95,50 ±2,20 89,08 ±2,12 79,76 ±1,08 75,64 ±3,29 75,32 ±3,43 93,87 ±3,41 92,17 ±2,35 94,93 ±2,51 97,24 ±2,26 86,28 ±2,27 93,53 ±1,31 94,84 ±2,43 91,72 ±1,30 73,12 ±1,08 93,69 ±2,08 74,35 ±3,18 91,68 ±3,18 102,12 ±3,62 90,30 ±2,05 89,60 ±2,11 86,42 ±2,18 84,66 ±3,08 k Nhận xét: tất 24 công thức thực nghiệm có khả kéo dài q trình giải phóng acid nicotinic Tuy nhiên, tốc độ giải phóng dược chất từ công thức khác hàm lượng loại tá dược độ cứng viên khác Đánh giá ảnh hưởng biến độc lập tới tốc độ giải phóng dược chất (biến phụ thuộc) dựa vào phần mềm INForm 3.1 với yêu cầu đặt hệ số tương quan R2 luyện R2 thử từ 80 - 100 (số lớp ẩn 1; số nút lớp ẩn 2; thuật toán lan truyền ngược RPROP) Kết luyện công thức thể bảng sau: Bảng Kết R2 luyện R2 thử công thức Y1 Y3 Y6 Y9 Y12 Y15 Y18 Y20 Y24 R2 luyện 79,46 86,80 90,62 89,35 94,67 91,41 90,52 81,82 75,44 R2 thử 100 100 100 100 100 100 100 100 100 P.T.M Huệ nnk / Tạp chí Khoa học ĐHQGHN: Khoa học Y Dược, Tập 33, Số (2017) 5-11 4.2 Đánh giá ảnh hưởng biến độc lập đến biến phụ thuộc 12 kP tỷ lệ (%) DC giải phóng giảm xuống (hình 3) - HPMC K100M: Hàm lượng HPMC K100M tăng tỷ lệ giải phóng DC giảm, HPMC polyme thân nước có độ nhớt cao (100 000 cP), tỷ lệ cao viên, khả hút nước tạo lớp gel dày đặc làm chậm giải phóng DC mơi trường hịa tan Kết biểu diễn hình Hình Đồ thị biểu diễn tỷ lệ (%) Acid nicotinic giải phóng theo thời gian từ viên bào chế theo CT N10, N12 N14 Hình Mặt đáp Y6 theo HPMC K100M độ cứng viên (Avicel tâm = 28 mg) Khi tăng đồng thời khối lượng HPMC K100M từ 120 mg đến 240 mg độ cứng từ đến 12 kP tỷ lệ (%) DC giải phóng giảm (hình 2) Khi tăng đồng thời khối lượng Avicel từ 16 mg đến 40 mg độ cứng từ đến Hình Mặt đáp Y6 theo Avicel độ cứng viên (HPMC tâm 180 mg) Avicel tá dược độn, có khả làm viên chắc, có khả trương nở HPMC có độ nhớt cao nên tác động tá dược đến giải phóng DC khơng rõ rệt Trong cơng thức nghiên cứu, lactose làm tá dược độn để vừa đủ khối lượng viên, không ảnh hưởng đến giải phóng dược chất Đối với viên nén, lực nén ảnh hưởng đến hệ thống vi mao quản ảnh hưởng tới q trình hút nước rã Tuy nhiên hệ cốt thân nước sử dụng polyme có độ nhớt cao, q trình hút nước chủ yếu phụ thuộc vào tốc độ trương nở tá dược hàng rào gel dày đặc, trình giải phóng dược chất xảy theo chế khuếch tán 4.3 Tối ưu hóa cơng thức bào chế: Từ số liệu thực nghiệm, công thức tối ưu tìm giá trị X1 = 180 mg; X2 = 10 kP; X3 = 24 mg Tiến hành bào chế theo công thức tối ưu đánh giá độ hịa tan, so sánh với số liệu dự đốn Kết thể bảng P.T.M Huệ nnk / Tạp chí Khoa học ĐHQGHN: Khoa học Y Dược, Tập 33, Số (2017) 5-11 10 Bảng Tỷ lệ (%) Acid nicotinic giải phóng theo thời gian từ viên nén acid nicotinic GPKD (n=12, X ± SD ) Thời gian (giờ) Mẫu 12 15 18 20 24 CT tối ưu 12,73 ± 2,02 25,75 ± 1,09 42,53 ± 2,06 54,64 ± 3,04 68,75 ± 1,79 78,32 ± 1,63 84,86 ± 2,62 88,20 ± 1,59 94,89 ± 2,54 Dự đoán INform 12,09 29,02 39,40 51,72 65,71 78,90 86,77 92,52 96,07 USP 37 < 15 17-32 33-48 43-63 52-77 o Nhận xét: Tỷ lệ phần trăm giải phóng dược chất thời điểm thỏa mãn yêu cầu toán tối ưu yêu cầu USP 37 Chỉ số f2 so sánh đồ thị hoà tan viên nén acid nicotinic GPKD bào chế theo cơng thức tối ưu dự đốn 76,26 (nằm khoảng 50-100) Đánh giá động học giải phóng viên acid nicotinic GPKD bào chế theo cơng thức tối ưu, so sánh với mơ hình khác trình bày bảng hình > 75 Mơ hình bậc (Wagner) có giá trị AIC nhỏ R2hc lớn (AIC = 43,696 R2hc = 0,996), phù hợp để giải thích chế giải phóng DC từ viên Đây mơ hình đặc trưng cho DC dễ tan nước bào chế với cốt thân nước có q trình giải phóng DC theo chế khếch tán qua lớp gel trương nở tá dược HPMC (Hình 4) Bảng Giá trị AIC R2hc theo mơ hình động học công thức tối ưu AIC R2hc Bậc 79,28 0,917 Wagner 43,69 0,996 Weibull 45,695 0,996 Higuchi 60,048 0,984 Hixson crowell 52,463 0,992 Korsmeyer peppas 58,774 0,987 Hopfenberg 45,695 0,996 Quadratic 54,608 0,991 j Hình Đồ thị biểu diễn tỷ lệ (%) dược chất giải phóng từ cơng thức tối ưu theo mơ hình Wagner (bậc 1) [6] 4.4 Bàn luận Dạng cốt thân nước hệ kiểm sốt giải phóng dược chất kéo dài quan tâm nghiên cứu nhiều năm gần [5] Cốt thân nước sử dụng tá dược HPMC có nhiều ưu điểm dễ bào chế viên nén chịu nén trơn chảy tốt; có độ nhớt xác định; tương hợp tốt với nhiều dược chất tá dược khác Việc sử dụng HPMC K100M cho viên nén acid nicotinic giải phóng kéo dài 24 phù hợp niacin dược chất dễ tan nước, hàm lượng cao, thời gian giải phóng DC cần kéo dài [5] Phương pháp bố trí thí nghiệm tối ưu hố cơng thức sử dụng nghiên cứu cho phép thống kê xu hướng ảnh hưởng, tiết kiệm số lượng thực nghiệm dự đoán công thức tối ưu sát với thực nghiệm Mô hình giải phóng dược chất từ viên tn theo mơ hình động học bậc 1, nằm giới hạn độ hoà tan theo USP, phù hợp với chế khếch tán dược chất xảy đồng thời với trình hút nước trương nở gel HPMC Kết phân tích động học giải phóng dược chất cịn giúp dự đốn độ hoà tan liên quan tới lựa chọn tá dược phù hợp với độ tan dược chất, nhằm ứng dụng cho nghiên cứu sâu mối tương quan SKD in vitro- in vivo sau P.T.M Huệ nnk / Tạp chí Khoa học ĐHQGHN: Khoa học Y Dược, Tập 33, Số (2017) 5-11 Kết luận Đã xây dựng công thức viên nén acid nicotinic 500 mg GPKD 24 bào chế phương pháp tạo hạt ướt qui mơ phịng thí nghiệm Viên bào chế với cơng thức lựa chọn có độ hòa tan đạt tiêu chuẩn USP37 giống với dự đốn từ mơ hình Q trình giải phóng DC từ viên kiểm sốt polyme thân nước có độ nhớt cao theo chế khếch tán DC tuân theo động học bậc Với công thức lựa chọn áp dụng để nâng cấp qui trình bào chế qui mô lớn nhằm áp dụng vào thực tiễn [3] [4] [5] Tài liệu tham khảo [1] Bộ Y tế, Dược điển Việt Nam IV, NXB Y học, 2009 [2] Harol E Bays, Carlos A Dujovne, (2003), “Comparison of one - daily, Niacin extendedrelease/ Lovastatin with Standard doses of [6] [7] 11 Atorvastatin and Simvastatin (The advicor Versus othe cholesterol-Modulating Agents Trial Evaluation)”, Am J Cardiol., 91, pp 667-672 Juergen Siepmann, F Siepmann (2008), “Mathematical modeling of drug delivery”, International Journal of Pharmaceutics, 364, pp 328-343 Patel D.N., Ghelani T.K (2011), “Formulation and evaluation of once daily niacin extended release matrix tablets”, Pharma Science Monitor, 2(4), pp.145-153 Rezowanur Rahman, Sheikh Tasnim Jahan (2010), “Preparation and evaluation of mucoadhesive hydrophilic hydroxy propyl methyl cellulose based extended release matrix tablets of Niacin (Nicotinic acid)”, American Journal of Scientific and Industrial Research, pp 558-564 Paulo Costa, José Manuel Sousa Lobo (2001), “Modeling and comparison of dissolution profiles”, European Journal of Pharmaceutical Sciences, 13, pp 123-133 USP 37, pp 3980-3981 Preparation of 24 - hrs Sustained Release Tablets of Nicotinic Acid Pham Thi Minh Hue1, Nguyen Van Bach2, Sonekeo Phommasone3 Hanoi University of Pharmacy, 13-15 Le Thanh Tong, Hanoi, Vietnam Military Medical University, No 160, Phung Hung Street, Ha Dong District, Hanoi, Vietnam Lao People's Army Medical Department Abstract: Niacin (nicotinic acid) is a highly water-soluble vitamin, which has been used as a lipidlowering agent Sustained release (SR) niacin tablet was developed in oder to maintain a constant drug concentration for a specific period of time with minimum side effects In this study, the once daily extended release matrix tablets of niacin using a hydrophilic polymer of HPMC K100M as matrix excipient were prepared by wet granulation method The results of the dissolution study indicated that the release of the drug was found to be dependent on the proportions of HPMC used in the tablets The dissolution profile of the optimal formula was similar to that of the predict and attained the requirements of USP 37 The dug incorporated in the matrix released by diffusion and fitted the first order kinetic Keyword: Niacin, sustained release, hydrophilic matrix, HPMC ... điểm dễ bào chế viên nén chịu nén trơn chảy tốt; có độ nhớt xác định; tương hợp tốt với nhiều dược chất tá dược khác Việc sử dụng HPMC K100M cho viên nén acid nicotinic giải phóng kéo dài 24 phù... khả kéo dài trình giải phóng acid nicotinic Tuy nhiên, tốc độ giải phóng dược chất từ cơng thức khác hàm lượng loại tá dược độ cứng viên khác Đánh giá ảnh hưởng biến độc lập tới tốc độ giải phóng. .. hoà tan mẫu viên, kết trình bày bảng Bảng Tỷ lệ (%) Acid nicotinic giải phóng theo thời gian từ viên nén Acid nicotinic GPKD (n=6, X ± SD) CT N1 N2 N3 N4 N5 N6 N7 giờ 14,11 ±1,03 10 ,24 ±1,09 10,31