Nghiên cứu bào chế viên nén kết dính sinh học clotrimazol đặt âm đạo

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH NGUYỄN THỊ XUÂN NHI NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN KẾT DÍNH SINH HỌC CLOTRIMAZOL ĐẶT ÂM ĐẠO LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC Thành phố Hồ Chí Minh – Năm 2019 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH NGUYỄN THỊ XUÂN NHI NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN KẾT DÍNH SINH HỌC CLOTRIMAZOL ĐẶT ÂM ĐẠO Chuyên ngành: Công nghệ dược phẩm Bào chế thuốc Mã số: 8720202 LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC Thầy hướng dẫn: TS Lê Thị Thu Vân Thành phố Hồ Chí Minh – Năm 2019 LỜI CAM ĐOAN Tôi cam đoan cơng trình nghiên cứu tơi Các số liệu, kết nêu luận văn trung thực chưa công bố cơng trình khác Nguyễn Thị Xn Nhi Luận văn thạc sĩ Dược học - Khóa học 2017 – 2019 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN KẾT DÍNH SINH HỌC CLOTRIMAZOL ĐẶT ÂM ĐẠO Nguyễn Thị Xuân Nhi Giảng viên hướng dẫn: TS Lê Thị Thu Vân Mở đầu đặt vấn đề Nhiễm nấm Candida âm đạo bệnh thường gặp phụ nữ Trên thị trường có nhiều dạng thuốc điều trị ngắn hạn chỗ kem, bọt, gel, thuốc viên… dạng thuốc có thời gian lưu ngắn bị rửa trơi hoạt động tự làm âm đạo Nghiên cứu thực nhằm bào chế viên nén kết dính clotrimazol đặt âm đạo có khả trì nồng độ thuốc âm đạo thời gian dài Đối tượng phương pháp nghiên cứu Viên nén kết dính sinh học clotrimazol đặt âm đạo bào chế phương pháp xát hạt ướt với số polyme kết dính Na CMC, HPMC K4M HPC Clotrimazol định lượng theo phương pháp quang phổ hấp thụ tử ngoại sắc ký lỏng hiệu cao Việc lựa chọn thành phần công thức dựa trên: số trương nở bào mịn, số kết dính độ giải phóng hoạt chất thuốc Cơng thức tiềm chọn để sản xuất cỡ lô 2000 viên để chứng minh tính khả thi quy trình Phương pháp quang phổ hấp thụ tử ngoại HPLC sử dụng để xác định hàm lượng thuốc dịch thử hòa tan viên nén Kết Kết nghiên cứu chứng minh kết hợp Na CMC HPMC K4M theo tỷ lệ 3:1 phù hợp với viên nén kết dính sinh học clotrimazol đặt âm đạo có số trương nở bào mịn phù hợp Độ giải phóng hoạt chất in vitro clotrimazol lớn 80% sau 90 phút Tính chất viên nén cỡ 2000 viên không khác biệt đáng kể so với quy mơ phịng thí nghiệm quy trình sản xuất nâng cấp Phương pháp quang phổ UV phương pháp HPLC thẩm định Tiêu chuẩn sở sản phẩm xây dựng Kết luận Nghiên cứu xây dựng cơng thức quy trình bào chế viên nén kết dính clotrimazol đặt âm đạo có khả trì nồng độ thuốc âm đạo thời gian định Graduation thesis of MS Pharm – Academic year: 2017-2019 FORMULATION BIOADHESIVE CLOTRIMAZOL VAGINAL TABLETS Xuan Nhi Nguyen Thi Supervisor: Thu Van Le Thi, Ph.D Introduction Vaginal candidiasis is one of the most common diseases in women Nowadays, there are many dosage forms such as creams, foams, gels, tablets that have local effects but short retention time and usually wash away by self – cleaning activity of the vagina The study was conducted to formulate a bioadhesive clotrimazole vaginal tablet that can maintain drug concentrations in the vagina for a long time Materials and methods The formula of a bioadhesive clotrimazole vaginal tablet was investigated with some polymers such as Na CMC or HPMC K4M or HPC using wet granulation The selection of ingredients based on swelling and erosion index, adhesive index and the ability to release of the drug The potential formula was chosen to produce 2000 tablets batch size to prove the feasibility of the process The validated UV spectrophotometry and HPLC method were used to determine the drug content in dissolution media and tablets, respectively Results The results of formulating study proved that the combination of sodium CMC and HPMC K4M at ratio 3:1 was suitable for bioadhesive clotrimazole vaginal tablets possessed a suitable swelling and erosion index The in vitro release of clotrimazole from the tablet was greater than 80% after 90 minutes The quality of the tablets of the batch size 2000 tablets was not significantly differed from those of laboratory scale, providing that the manufacturing process was upgradable The UV spectrophotometry and HPLC method were fully validated The standard basis of the product was established, also Conclusion The study has developed a formula and process of making bioadhesive clotrimazole vaginal tablet that can maintain drug concentration in the vagina for a specific time MỤC LỤC DANH MỤC KÍ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT ii DANH MỤC BẢNG iv DANH MỤC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ vi LỜI CẢM ƠN viii ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU .3 1.1 CLOTRIMAZOL .3 1.2 DẠNG BÀO CHẾ VIÊN NÉN KẾT DÍNH SINH HỌC ĐẶT ÂM ĐẠO 1.3 TỔNG QUAN VỀ MỘT SỐ TÁ DƯỢC DÙNG TRONG NGHIÊN CỨU 10 1.4 CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐÁNH GIÁ VIÊN NÉN KẾT DÍNH SINH HỌC ĐẶT ÂM ĐẠO .16 1.5 TỔNG QUAN MỘT SỐ NGHIÊN CỨU VỀ VIÊN NÉN KẾT DÍNH CLOTRIMAZOL ĐẶT ÂM ĐẠO 19 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG, PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 22 2.1 NGUYÊN VẬT LIỆU, HÓA CHẤT VÀ THIẾT BỊ 22 2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 25 CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU, BÀN LUẬN 38 3.1 KẾT QUẢ 38 3.2 BÀN LUẬN 91 CHƯƠNG KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 95 4.1 KẾT LUẬN 95 4.2 ĐỀ NGHỊ .95 TÀI LIỆU THAM KHẢO i DANH MỤC KÍ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT Kí hiệu viết tắt BP Từ nguyên gốc Nghĩa tiếng việt British Pharmacopoeia Dược điển Anh CT Công thức DĐVN Vietnamese Pharmacopoeia Dược điển Việt Nam EP Europe Pharmacopoeia Dược điển châu Âu GPHC Giải phóng hoạt chất HPC Hydroxypropyl cellulose Hydroxypropyl cellulose HPLC High performance liquid chromatography Sắc ký lỏng hiệu cao HPMC Hydroxypropylmethyl cellulose JP Japanese Pharmacopoeia Hydroxypropylmethyl Cellulose Dược điển Nhật KDSH Kết dính sinh học MCC Microcrystaline cellulose Cellulose vi tinh thể MgSt Magnesium stearat Magnesi stearat Na CMC Sodium carboxymethyl cellulose Natri carboxymethyl cellulose PTKD Phóng thích kéo dài PVP Polyvinyl pyrrolidone Polyvinyl pyrrolidon RSD Relative Standard Deviation Độ lệch chuẩn tương đối ii SD Độ lệch chuẩn Standard Deviation TB Trung bình TT Thuốc thử UV Ultra Violet Quang phổ tử ngoại USP United States Pharmacopeia/ Dược điển Hoa Kỳ iii DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Độ tan Clotrimazol số dung môi phổ biến [22] Bảng 1.2 Một số chế phẩm chứa clotrimazol thị trường Bảng 1.3 Phân loại độ nhớt Na CMC (ở nồng độ 2%) 11 Bảng 1.4 Phân loại hydroxylpropyl methylcellulose 13 Bảng 2.5 Nguyên liệu, hóa chất sử dụng nghiên cứu 23 Bảng 2.6 Danh sách thiết bị sử dụng nghiên cứu 24 Bảng 2.7 Thành phần công thức 32 Bảng 2.8 Tiêu chuẩn đánh giá độ trơn chảy số nén tỷ số Hausner 34 Bảng 3.9 Kết khảo sát tính tuyến tính 39 Bảng 3.10 Kết thẩm định độ quy trình định lượng clotrimazol 40 Bảng 3.11 Kết thẩm định độ xác quy trình định lượng clotrimazol 41 Bảng 3.12 Kết thẩm định tính tương thích hệ thống 42 Bảng 3.13 Kết thẩm định tính tuyến tính phương pháp HPLC 45 Bảng 3.14 Kết thẩm định độ 47 Bảng 3.15 Kết thẩm định độ xác 48 Bảng 3.16 Kết thẩm định độ xác trung gian 49 Bảng 3.17 Độ hòa tan thuốc tham khảo Candid V6, Candid V3, Canesten 100 mg Canesten 500 mg 50 Bảng 3.18 Kết thử độ hòa tan thuốc tham khảo Candid V6 kết dính PTKD (clotrimazol 100mg) 51 Bảng 3.19 Thành phần công thức khảo sát với polyme Na CMC 53 Bảng 3.20 Thành phần công thức khảo sát với polyme HPMC K4M 54 Bảng 3.21 Thành phần công thức khảo sát với polyme HPC 55 Bảng 3.22 Các tính chất viên nén công thức từ F1 – F9 56 iv Bảng 3.23 Kết thử nghiệm độ trương nở viên nén công thức F1 – F9 57 Bảng 3.24 Kết thử nghiệm độ bào mòn viên nén công thức từ F1 – F9 60 Bảng 3.25 Kết thử nghiệm độ hòa tan viên nén công thức F1 – F9 62 Bảng 3.26 Kết lực kết dính in vitro viên nén công thức F1 – F9 64 Bảng 3.27 Thành phần công thức khảo sát với polyme Na CMC HPMC K4M 66 Bảng 3.28 Các tính chất viên nén công thức từ F10 – F12 67 Bảng 3.29 Kết thử nghiệm độ trương nở viên nén công thức F10 – F12 67 Bảng 3.30 Kết thử nghiệm độ bào mịn viên nén cơng thức F10 – F12 69 Bảng 3.31 Kết lực kết dính in vitro viên nén cơng thức F10 – F12 70 Bảng 3.32 Kết thử nghiệm độ hịa tan viên nén cơng thức F10 – F12 71 Bảng 3.33 Công thức lô nâng cấp 73 Bảng 3.34 Một số thiết bị dùng sản xuất 74 Bảng 3.35 Độ phân tán hàm lượng cốm giai đoạn trộn khô 77 Bảng 3.36 Độ phân tán hàm lượng cốm giai đoạn trộn hoàn tất 77 Bảng 3.37 Kết đánh giá số tính chất cốm bán thành phẩm lơ 010919 79 Bảng 3.38 Phân bố kích thước hạt lô 010919 79 Bảng 3.39 Kết đánh giá viên nén lô 010919 80 Bảng 3.40 Kết đánh giá cốm trộn hồn tất lơ 020919 lơ 030919 81 Bảng 3.41 Phân bố kích thước hạt lô 020919 030919 81 Bảng 3.42 Kết đánh giá viên nén lô 020919 lô 030919 83 Bảng 3.43 Tiêu chuẩn nguyên phụ liệu 85 v Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh X(%) = Trong S t mc Dt P mtb × × × × × 100 Sc Dc mt 100 C X hàm lượng hoạt chất viên nén (%) St diện tích pic dung dịch thử (mAu.s) Sc diện tích pic dung dịch chuẩn (mAu.s) Dt độ pha loãng dung dịch thử Dc độ pha loãng dung dịch chuẩn P Hàm lượng % clotrimazol chất chuẩn nguyên trạng mc khối lượng cân mẫu chuẩn (mg) mt khối lượng cân mẫu thử (mg) mtb khối lượng trung bình 20 viên (mg) C Hàm lượng nhãn clotrimazol (200 mg/viên) Yêu cầu: Hàm lượng clotrimazol (C22H17ClN2) phải đạt từ 90,0 – 110,0% so với hàm lượng ghi nhãn 3.1.5.3 Đóng gói – Bảo quản - Đóng gói: Ép vỉ nhôm - nhôm, viên/vỉ - Bảo quản: bao bì kín, nhiệt độ 30 oC, tránh ánh sáng Tiêu chuẩn sử dụng để kiểm nghiệm viên nén clotrimazol 200 mg (công thức F12 lô 030919) xác nhận Công ty cổ phần Dược Vật tư y tế Bình Thuận (phụ lục 3) 90 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 3.2 BÀN LUẬN 3.2.1 Thẩm định quy trình định lượng clotrimazol phương pháp quang phổ hấp thụ tử ngoại phương pháp sắc ký lỏng Phương pháp định lượng clotrimazol quang phổ hấp thụ tử ngoại cơng bố cơng trình nghiên cứu Ceschel (2001) [15], Dangi Amish (2011) [8] số cơng trình nghiên cứu khác Phương pháp quang phổ UV thường dùng để định lượng dịch thử hòa tan bước sóng 261 nm 264 nm phụ thuộc vào tác giả [19, 37] Trong phạm vi đề tài này, clotrimazol định lượng bước sóng 263 nm Kết thẩm định phương pháp phân tích cho thấy phương pháp định lượng clotrimazol bước sóng 263 nm hỗn hợp methanol dung dịch HCl 0,1N đạt tuyến tính khoảng 40 – 250 µg/ml với phương trình hồi quy ŷ = 0,0025x với R2 = 0,9998; đạt độ với tỷ lệ phục hồi nằm khoảng giới hạn 98 – 102% đạt độ xác với RSD < 2% Vì vậy, phương pháp quang phổ hấp thụ tử ngoại phù hợp để định lượng clotrimazol dịch thử hòa tan dùng để định lượng chế phẩm q trình sàng lọc cơng thức Phương pháp định lượng clotrimazol sắc ký lỏng mô tả Dược điển Mỹ, DĐVN V số cơng trình nghiên cứu [2, 27, 44] Đề tài định lượng clotrimazol theo DĐVN V với hệ dung môi hỗn hợp dung dịch acid phosphoric 0,02 M methanol (3:7) điều chỉnh đến pH 7,5 triethylamin 10% methanol Tốc độ dòng 1,5 ml/phút Bước sóng định lượng 215 nm Kết thẩm định phương pháp phân tích cho thấy, phương pháp định lượng clotrimazol đạt tính tuyến tính khoảng – 80 µg/ml với phương trình hồi quy ŷ = 75740x với R2 = 0,9999; đạt độ với tỷ lệ phục hồi nằm khoảng giới hạn 98 – 102 % đạt độ xác với RSD < 2% Vì vậy, phương pháp HPLC thích hợp để định lượng clotrimazol chế phẩm 91 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 3.2.2 Nghiên cứu lựa chọn polyme dùng viên nén kết dính đặt âm đạo clotrimazol 200 mg Các tiêu kiểm nghiệm viên nén kết dính sinh học chưa quy định dược điển Theo số nghiên cứu cơng bố, ngồi tính chất viên nén thơng thường viên nén kết dính sinh học cịn thử tiêu: lực kết dính, độ trương nở, bào mịn tốc độ giải phóng hoạt chất Garima Sharma (2006) xây dựng công thức bào chế viên nén kết dính clotrimazol với lực kết dính > 0,3 N [24] Umme Hani (2013) bào chế viên nén metronidazol kết dính đặt âm đạo với lực kết dính 1,1 N Do đó, đề tài đưa tiêu chí lực kết dính cho cơng thức viên > 0,3 N [45] Bên cạnh đó, trương nở polyme quan trọng tính kết dính sinh học có tác động lớn đến khả GPHC thuốc âm đạo [32] Như vậy, tiêu chí để lựa chọn cơng thức viên nén kết dính sinh học gồm: - Lực kết dính khoảng > 0,3 N - Quá trình trương nở phải xảy hoàn toàn, tốc độ trương nở bào mịn ổn định - Tốc độ giải phóng hoạt chất phải đạt > 80% sau 90 phút Các công thức F1 – F3 sử dụng polyme Na CMC với tỷ lệ 10%, 20% 30% Công thức F2 F3 cho lực kết dính tốt (0,41 N 0,59 N) Tốc độ trương nở công thức xảy nhanh hoàn toàn sau giờ, dẫn đến tốc độ giải phóng hoạt chất nhanh (> 80% sau 30 phút thử nghiệm) Điều giải thích độ tan tính thấm Na CMC nước cao diện nhóm acid cacboxylic bị ion hóa cấu trúc polyme Do vậy, sử dụng Na CMC đơn lẻ công thức viên nén KDSH clotrimazol 200 mg đặt âm đạo Các công thức F4 – F6 sử dụng polyme HPMC K4M với tỷ lệ 10%, 20% 30% cho lực kết dính tốt Nguyên nhân HPMC có cấu trúc chuỗi polyme dài, khơng ion hóa hình thành liên kết hydro với bề mặt biểu mơ Các cơng thức có tỷ lệ polyme cao cho mức độ kết dính tốt hơn.Trong đó, 92 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh tốc độ trương nở bào mịn chậm Cơng thức F6 với 30% HPMC có trương nở bào mịn khơng hồn tồn sau Công thức F5 với 20% HPMC bị bào mịn 49,93% sau Do đó, tốc độ GPHC công thức chậm Theo Baveja (1987), sử dụng HPMC cơng thức thuốc phóng thích chậm tích tụ lượng gel q nhớt có khả ngăn cản q trình thấm dung mơi bào mịn [35] Do vậy, khơng thể sử dụng HPMC K4M đơn lẻ để bào chế viên nén KDSH clotrimazol đặt âm đạo Các công thức F7 – F9 sử dụng polyme HPC để làm tá dược kết dính Cả cơng thức cho lực kết dính CT F9 sử dụng 30% polyme cho lực kết dính 0,2 N, độ GPHC khơng đạt u cầu Do đó, HPC khơng chọn để bào chế viên nén KDSH clotrimazol đặt âm đạo Các kết khảo sát công thức F1 – F9 cho thấy sử dụng polyme riêng lẻ để bào chế viên nén kết dính clotrimazol đặt âm đạo khơng đạt tiêu chí đề tài Vì vậy, phối hợp polyme có khả hydrat hóa tốt, tốc độ trương nở nhanh để tạo điều kiện thuận lợi cho phóng thích hoạt chất (Na CMC) polyme làm tăng độ nhớt gel để hạn chế GPHC nhanh thời gian đầu nghiên cứu 3.2.3 Nghiên cứu xây dựng công thức quy trình bào chế viên nén kết dính đặt âm đạo clotrimazol 200 mg Theo số kết nghiên cứu công bố, tỷ lệ phối hợp polyme có ảnh hưởng đến khả kết dính, trương nở GPHC thuốc Sudeendra R Bhat, HG Shivakuma (2010) Umme Hani (2013) bào chế viên nén kết dính đặt âm đạo với hỗn hợp polyme Na CMC : HPMC hỗn hợp polyme Guar Gum : HPMC Kết cho thấy hỗn hợp Na CMC HPMC cho viên nén trương nở kết dính tốt [37, 45] Vì vậy, đề tài tiếp tục nghiên cứu phối hợp hai polyme Na CMC HPMC K4M với tỷ lệ 1:1, 2:1 3:1 công thức F10 – F12 Cả công thức có tính kết dính tốt, tốc độ trương nở bào mịn ổn định Cơng thức F10 F11 có độ 93 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh GPHC sau 47,32% 74,44% Cịn cơng thức F12 có độ GPHC 89,38% sau 90 phút Từ kết thấy, việc phối hợp HPMC K4M Na CMC làm tăng độ nhớt gel, độ GPHC chậm so với công thức dùng đơn lẻ Na CMC Sự tương tác HPMC K4M Na CMC tạo thành lớp gel bề mặt viên thuốc, làm giảm hiệu ứng phóng thích hoạt chất nhanh 45 phút đầu giúp cho phóng thích hoạt chất kéo dài Như vậy, cơng thức F12 với tỷ lệ polyme 20% (3Na CMC : 1HPMC) cho độ GPHC 89,3% sau 90 phút có lực kết dính tốt, thể tốc độ trương nở bào mịn ổn định Do đó, trì hiệu điều trị nấm âm đạo Vì vậy, đề tài lựa chọn công thức F12 để nâng cấp cỡ lô 2000 viên lặp lại lô liên tiếp Kết cho thấy, lô đạt tiêu chất lượng cho viên nén, có độ GPHC đạt > 80% sau 90 phút Như quy trình điều chế viên nén kết dính âm đạo clotrimazol 200 mg đạt tiêu chí đề có tính lặp lại, nâng cấp lên quy mơ pilot quy mô công nghiệp 94 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh CHƯƠNG KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 4.1 KẾT LUẬN Sau trình thực hiện, đề tài thu số kết sau: - Thẩm định phương pháp định lượng viên nén clotrimazol 200 mg phương pháp UV HPLC Kết quả, phương pháp thẩm định đạt yêu cầu độ đặc hiệu, tính tuyến tính, độ độ xác - Xây dựng cơng thức quy trình bào chế viên nén clotrimazol 200 mg với hỗn hợp polyme Na CMC HPMC K4M (15% Na CMC 5% HPMC K4M) có độ hịa tan lớn 80% sau 90 phút - Bào chế viên nén kết dính âm đạo clotrimazol 200 mg theo cơng thức F12 đạt tiêu chí đề có tính lặp lại nâng cấp cỡ lơ 2000 viên - Xây dựng tiêu chuẩn sở cho viên nén clotrimazol 200 mg Các kết nghiên cứu Cơng ty Dược Vật tư y tế Bình Thuận tiếp nhận phối hợp nghiên cứu hoàn thiện (phụ lục 4) 4.2 ĐỀ NGHỊ Đề tài xác định cơng thức bào chế viên nén kết dính đặt âm đạo clotrimazol 200 mg quy mô nhỏ Để nội dung nghiên cứu hoàn chỉnh đưa vào sản xuất quy mơ cơng nghiệp, đề nghị tiến hành tiếp nội dung sau: - Nâng cấp cỡ lô lên quy mô pilot - Nghiên cứu độ ổn định thành phẩm điều kiện cấp tốc dài hạn 95 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh TÀI LIỆU THAM KHẢO TIẾNG VIỆT Bộ y tế (2015), Dược thư quốc gia, Nxb Y Học, Hà Nội, tr 452-453 Bộ Y Tế (2018), Dược điển Việt Nam V, "Clotrimazol”, “Viên nén đặt âm đạo Clotrimazol", NXB Y học, Hà Nội, 304–305, 306 TIẾNG ANH Alam, M A., Ahmad, F J., Khan, Z I., Khar, R K., & Ali, M (2007), “Development and evaluation of acid-buffering bioadhesive vaginal tablet for mixed vaginal infections”, AAPS pharmscitech, 8(4), 229–236 C V Candidiasis (2011), “A Challenge for Clinical Laboratories: Detection of Antifungal Resistance in Candida Species”, Labmedicine, 42(2), 87–93 C Valenta (2005), “The use of mucoadhesive polymers in vaginal delivery”, Adv Drug Deliv Rev., 57(11), 1692–1712 Cicinelli, E (2000), “Direct transport of progesterone from vagina to uterus”, Obstetrics & Gynecology, 95(3), 403–406 Dan-Gabibrel Vulpesai (2003), “Pharceutical composion”, United States Patent, US 6,537,970 B1 Dangi Amish (2011), “Formulation and Evaluation Once Daily Mucoadhesive Vaginal Tablet of Clotrimazole Using Natural and Synthetic Polymes”, Asian Journal of Pharmaceutical and Health Sciences, 1(4),176–182 David B Braun, Meyer R Rosen (1999), “AQUALON Sodium Carboxymethyl cellulose Physical and Chemical Properties”, Hercules, Inc., Technical Bulletin 250-10F 10 Dipti Phadtare, Ganesh Phadtare, Nilesh B, Mahendra Asawat (2014), “Hypromellose – a choice of polyme in extended release tablet formulation”, World Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, 3(9), 551–566 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 11 E Baloglu (2003), “An invitro investigation forvaginal bioadhesive formulations: bioadhesive properties and swelling states of polyme mixtures”, Farmaco II, 58, 391–396 12 E Kast, C Valenta, M Leopold, and A Bernkop-schnurch (2002), “Design and in vitro evaluation of a novel bioadhesive vaginal drug delivery system for clotrimazole”, Journal of Controlled Release, 81, 347–354 13 F Acartürk (2009), “Mucoadhesive Vaginal Drug Delivery Systems”, Recent Patents on Drug Delivery & Formulation, 193–205 14 FDA, "Dissolution Methods", accessdata.fda.gov, table 1, January 24, 2004 [Online]:https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/dissolution/dsp_searchres ults.ctm [Accessed: October 20, 2018] 15 G C Ceschel, P Maffei, S L Borgia, C Ronchi, and S Rossi (2001), “Development of a Mucoadhesive Dosage Form for Vaginal Administration”, Drug Development and Industrial Pharmacy, 27(6), 541–547 16 G Nagarajan, K V S Reddy, and B V Ramana (2014), “Formulation and evaluation of mucoadhesive matrix tablets of Carvedilol”, Der Pharmacia Lettre, 6(6), 257–265 17 G.Sharma, S.Jain, A.K.Tiwary, G.Kaur (2006), “Once daily bioadhesive vaginal clotrimazole tablets : Design and evaluation”, Acta Pharm., 56, 337–345 18 H S Johal, T Garg, G Rath, and A K Goyal (2014), “Advanced topical drug delivery system for the management of vaginal candidiasis”, Drug Deliv, 75(44), 1–14 19 Hani, U., Krishna, G., & Shivakumar, H G (2015), “Design and optimization of clotrimazole–hydroxypropyl-β-cyclodextrin bioadhesive vaginal tablets using Anacardium occidentale gum by 32 factorial design”, RSC Advances, 5(45), 35391–35404 20 ICH Harmonised tripartite guideline, (2005), “Validation of analytical proceduces: text and methodology Q2R1”, 1–13 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 21 J Das Neves, M H Amaral, and M F Bahia (2008), “Performance of an in vitro mucoadhesion testing method for vaginal semisolids: Influence of different testing conditions and instrumental parameters,” Eur J Pharm Biopharm., 69 (2), 622–632 22 John G Hoogerhekk and Bruce E Wyka (1982), “Clotrimazol”, Analytical Profiles of Drug Substances, 11, 226–252 23 Lei Wang, Xing Tang (2008), “A novel ketoconazole bioadhesive effervescent tablet for vaginal delivery: Design, in vitro and in vivo evaluation”, International Journal of Pharmaceutics, 350, 181–187 24 M Gupta, B B Bhowmik, N Karmakar, and S Sasmal (2017), “Design and Standardization of Novel Mucoadhesive Vaginal Herbal Tablet for Treatment of Leucorrhea Using Invitro & Insitu Methods”, Research Article, 45(35), 187– 197 25 M Hiorth, S Nilsen, and I Tho (2014), “Bioadhesive Mini-Tablets for Vaginal Drug Delivery,” Pharmaceutics, 494–511 26 N Einer-Jensen (2002), “Uterine first pass effect in postmenopausal women”, Hum Reprod., 17(12), 3060–3064 27 P Kumawat (2013), “Development and validation of stability indicating HPLC method for Clotrimazole lozenges formulation”, International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, 6(1), 126–129 28 P Bariers, A Buccal, T H E Bioadhesive, and D Forms (2013), “Formulation and evaluation of Mucoadhesive Buccal tablets of Valsartan”, Int J Drug Dev & Resvol, 5(4), 145–155 29 Patel, K Patel, and J Patel (2011), “Development and Evaluation of Mucoadhesive Vaginal Tablet of Sertaconazole for Vaginal Candidiasis”, International Journal of PharmTech Research, 3(4), 2175–2182 30 Perioli, L., Ambrogi, V., Rubini, D., Giovagnoli, S., Ricci, M., Blasi, P., & Rossi, C (2004), “Novel mucoadhesive buccal formulation containing Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh metronidazol for the treatment of periodontal disease”, Journal of Controlled Release, 95(3), 521–533 31 R B R Chary, G Vani, and Y M Rao (1999), “In vitro and In vivo Adhesion Testing of Mucoadhesive Drug Delivery Systems”, Drug Development and Industrial Pharmacy, 25(5), 685–690 32 R Regina, D A Pereira, and M L Bruschi (2012), “Vaginal mucoadhesive drug delivery systems”, Drug Development and Industrial Pharmacy, 38(6), 643–652 33 Rowe R C., Sheskey P J., Fuinn M E (2009), Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th edition, “Calcium lactat”, “Carboxymethylcellulose Sodium”, “Hydroxypropyl Cellulose”, “Hypromellose”, “Lactic acid”, “Lactose”, Pharmaceutical Press and American Pharmacists Association, USA, 92–94, 118–121, 317–322, 326–329, 355–356, 364–369 34 R Shaikh, T R Raj Singh, M J Garland, A D Woolfson, Ryan F Donnelly (2011), “Mucoadhesive drug delivery systems”, Journal of Pharmacy and Bioallied Sciences, 3, 89-98 35 S K Baveja, K V Ranga Rao, and K Padmalatha Devi (1987), “Zero-order release hydrophilic matrix tablets of β-adrenergic blockers”, Int J Pharm., 39(1–2), 39–45 36 S M Drake, B A Evans, and A Gerken (1980), “Vaginal pH and microflora related to yeast infections and treatment,” Br J Vener Dis., 56(2), 107–110 37 Sudeendra R Bhat and HG Shivakuma (2010), “Bioadhesive Controlled Release Clotrimazole Vaginal Tablets”, Tropical Journal of Pharmaceutical Research August, 9(4), 339–346 38 S S Nagar (2013), “Bioadhesive vaginal tablets containing spray dried microspheres loaded with clotrimazole for treatment of vaginal Candidiasis”, Acta Pharm, 63, 359–372 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 39 S Y Hızarcıog, E Balog, and H A Kara (2003), “An invitro investigation for vaginal bioadhesive formulations: bioadhesive properties and swelling states of polyme mixtures”, Farmaco II 58, 391–396 40 Shaikh, T R Raj Singh, M J Garland, A D Woolfson, Ryan F Donnelly (2011), “Mucoadhesive drug delivery systems”, Journal of Pharmacy and Bioallied Sciences, 3, 89–98 41 Shirsand, S., Suresh, S., Swamy, P., Keshavshetti, G., & Reddy, Pv P (2012), “Formulation and optimization of mucoadhesive bilayer buccal tablets of atenolol using simplex design method”, International Journal of Pharmaceutical Investigation, 2(1), 34 42 Tahvilian Reza, Moosavi S Sara (2010), “Formulation and evaluation of buccoadhesive tablets of clotrimazole”, Asian Journal of Pharmaceutics, 194–198 43 T Yu, G P Andrews, and D S Jones (2014), “Mucoadhesion and Characterization of Mucoadhesive Properties”, Mucosal Delivery of Biopharmaceuticals, 35–58 44 United States Pharmacopeia 41 (2019), “Clotrimazole”, “Clotrimazole Vaginal Inserts”, “Hypromellose”, “Powder flow”, 1040–1041, 1045–1046, 2105–2107, 748 –7483 45 Umme Hani*, H.G Shivakumar, Gowrav MP (2013), “Formulation Design and Evaluation of Hydrogel-Based Metronidazole Bioadhesive Tablet for Vaginal Candidiasis”, Iranian Journal of Pharmaceutical Sciences, 9(1), 25–37 46 V M Patel, B G Prajapati, H V Patel, and K M Patel (2007), “Mucoadhesive Bilayer Tablets of Propranolol Hydrochloride”, AAPS PharmSciTech, 8(3), 1–6 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PHỤ LỤC Phụ lục Phiếu kiểm nghiệm nguyên liệu clotrimazol PL.1 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Phụ lục Chứng phân tích chất đối chiếu clotrimazol PL.2 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Phụ lục Phiếu kiểm nghiệm viên nén clotrimazol 200 mg Công ty cổ phần Dược Vật tư y tế Bình Thuận PL.3 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Phụ lục Giấy xác nhận tiếp nhận kết nghiên cứu Công ty cổ phần Dược Vật tư y tế Bình Thuận PL.4 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn ... dùng viên nén kết dính đặt âm đạo clotrimazol 200 mg Xây dựng cơng thức quy trình bào chế viên nén kết dính sinh học đặt âm đạo clotrimazol 200 mg Xây dựng tiêu chuẩn sở cho viên nén đặt âm đạo clotrimazol. .. Nghiên cứu thực nhằm bào chế viên nén kết dính clotrimazol đặt âm đạo có khả trì nồng độ thuốc âm đạo thời gian dài Đối tượng phương pháp nghiên cứu Viên nén kết dính sinh học clotrimazol đặt âm đạo. .. Phương pháp bào chế viên nén kết dính đặt âm đạo clotrimazol 200 mg Để đạt hiệu trị liệu, công thức bào chế viên nén kết dính đặt âm đạo, cần có polyme để giúp thuốc kết dính vào niêm mạc âm đạo phóng