Nghiên cứu xây dựng qui trình bào chế viên thẩm thấu tự tạo lỗ xốp chứa venlafaxin ở qui mô 5000 viên

BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI PHẠM ĐĂNG LƢỢNG NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG QUI TRÌNH BÀO CHẾ VIÊN THẨM THẤU TỰ TẠO LỖ XỐP CHỨA VENLAFAXIN Ở QUI MƠ 5000 VIÊN KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ HÀ NỘI - 2018 BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI PHẠM ĐĂNG LƢỢNG MSV: 1301262 NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG QUI TRÌNH BÀO CHẾ VIÊN THẨM THẤU TỰ TẠO LỖ XỐP CHỨA VENLAFAXIN Ở QUI MÔ 5000 VIÊN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ Ngƣời hƣớng dẫn PGS.TS Vũ Thị Thu Giang ThS Nguyễn Văn Hà Nơi thực Bộ môn Bào chế trƣờng ĐH Dƣợc Hà Nội Viện kiểm nghiệm Thuốc Trung ƣơng Viện CNDPQG HÀ NỘI - 2018 LỜI CẢM ƠN Với tất lòng kính trọng biết ơn sâu sắc xin gửi tới PGS.TS Vũ Thị Thu Giang ThS Nguyễn Văn Hà ngƣời trực tiếp hƣớng dẫn tơi hồn thành khóa luận Tơi xin gửi lời cảm ơn đến thầy cô, anh chị kỹ thuật viên môn Bào chếđã nhiệt tình giúp đỡ tơi suốt q trình thực khóa luận Tơi xin chân thành cảm ơn tới toàn thể anh chị Viện Kiểm Nghiệm Thuốc Trung Ƣơng, Viện Công nghệ Dƣợc phẩm Quốc gia giúp đỡ tạo điều kiện cho trình nghiên cứu, thực đề tài Tơi xin chân thành cảm ơn ại học Dƣợc Hà Nội ạy n gi m hiệu c ng toàn thể c c thầy cô gi o trƣờng tạo điều iện thuận ợi cho thời gi n học tập trƣờng Và cuối c ng ời cảm ơn tơi gửi tới gi đình ạn tơi suốt thời gi n thực h uận Do thời gi n àm thực nghiệm nhƣ iến thức c uận c n c nhiều thiếu s t Tôi mong nhận đƣợc g p để h động vi n giúp đỡ ản thân c hạn c c c thầy uận đƣợc hồn thiện Hà Nội, ngày tháng năm 2018 Sinh viên Phạm Đăng Lƣợng h ạn MỤC LỤC DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH ẶT VẤN Ề CHƢƠNG TỔNG QUAN .3 1.1 Venlafaxin 1.1.1 Công thức cấu tạo 1.1.2 Tính chất lý hóa 1 Dƣợc động học 1.1.4 Tác dụng ƣợc lý 1.1.5 Một số dạng bào chế viên nén giải phóng kéo dài c a venlafaxin Hệ thẩm thấu ng đƣờng uống tự tạo xốp 1.2.1 Khái niệm hệ thẩm thấu 2 Ƣu nhƣợc điểm hệ thẩm thấu ng đƣờng uống 1.2.3 Thành phần ản c a hệ thẩm thấu 124 ặc điểm c ng đƣờng uống ơm thẩm thấu tự tạo l xốp 1.2.5.Các yếu tố ảnh hƣởng tới tốc độ GPDC 10 Một số nghi n cứu hệ giải ph ng éo ài ven f xintheo chế ơm thẩm thấu 12 CHƢƠNG ỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 15 Nguy n vật iệu thiết ị đối tƣợng nghi n cứu .15 2.1.1 Nguyên vật liệu dùng nghiên cứu 15 2.1.2 Thiết bị, dụng cụ nghiên cứu 15 2 Nội ung nghi n cứu 16 Phƣơng ph p nghi n cứu 16 Phƣơng ph p chế quy mơ phòng thí nghiệm 16 2.3.2 Nâng quy mô 19 3 Phƣơng ph p đ nh gi c c ti u chuẩn chất ƣợng 22 Phƣơng ph p xử lý số liệu 26 CHƢƠNG THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ .27 Khảo s t qu trình chế vi n nhân 27 1 Gi i đoạn trộn bột kép 27 Gi i đoạn nhào ẩm 29 3 Gi i đoạn xát hạt 30 Gi i đoạn trộn t ƣợc trơn 31 Gi i đoạn dập viên 34 Khảo s t c c thông số c qu trình o iểm so t giải ph ng 40 3.2.1 Tốc độ phun dịch 41 3.2.2 Áp suất khí phun 42 3.2.3 Nhiệt độ khí thổi vào 42 3.2.4 Tốc độ quay c a nồi bao 43 325 33 nh gi vi n nén ven f xin GPKD 44 ề xuất ti u chuẩn 45 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 47 TÀI LIỆU THAM KHẢO 49 PHỤ LỤC 52 DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT ASTT Áp suất thẩm thấu BP Dƣợc điển Anh ( ristish Ph rm copoei ) CA Cellulose acetat CPOP ơm thẩm thấu tự tạo EOP ơm thẩm thấu qui ƣớc (E ement ry osmotic pump) GPDC Giải ph ng ƣợc chất GPKD Giải ph ng éo ài kl/tt Khối ƣợng/thể tích KSGP Kiểm so t giải ph ng NSX Nhà sản xuất ODV O-desmethylvenlafaxin PEG Polyethylen glycol xốp (contro e porosity osmotics pumps) ơm thẩm thấu éo - đẩy (Push pu osmotic pumps) PPOP PVP Polyvinylpyrrolidon Ptl Phân tử ƣợng SSRIs Thuốc ức chế t i hấp thu serotonin (Selective serotonin reuptake inhibitors) TCAs Thuốc chống trầm cảm v ng (Tricyc ic Anti epress nts) TDD T TDKMM T c ụng hông mong muốn TKHH Tinh hiết h tt/tt Thể tích/thể tích USP Dƣợc điển Mỹ (Unite St tes Ph rm copoei ) ƣợc ính học DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1:Một số chế phẩm thuốc viến nén GPKD chứa venlafaxin thị trƣờng Bảng 2: ặc điểm c a CPOP [27] 12 Bảng 2.1 Nguyên liệu hóa chất nghiên cứu 15 Bảng 2.2 Thiết bị sử dụng nghiên cứu 16 Bảng 2.3 Thành phần viên nhân vai trò 17 Bảng 2.4 Công thức dịch bao cho 100 viên 18 Bảng 2.5 Thông số bao thiết bị bao truyền thống 18 Bảng 2.6 Sự th y đổi thiết bị sử trong trình bào chế 19 Bảng 2.7 Công thức dự kiến quy trình bào chế cho mẻ 5000 viên 20 Bảng 2.8 Yêu cầu độ hòa tan c a viên nghiên cứu 25 Bảng 3.1 Kết đ nh gi độ đồng hàm ƣợngquá trình trộn bột kép mẻ 01 28 Bảng 3.2 Kết đ nh gi độ đồng hàm ƣợng 29 Bảng 3.3 Ảnh hƣởng c a tốc độ phối hợp t ƣợc ính đến hiệu suất tạo hạt 30 Bảng 3.4 Ảnh hƣởng c a tốc độ xát hạt đến hiệu suất tạo hạt chất ƣợng hạt 30 Bảng 3.5 Kết đ nh gi đồng hàm ƣợng trộn t ƣợc trơn mẻ 01 32 Bảng 3.6 Kết đ nh gi đồng hàm ƣợngkhi trộn t ƣợc trơn mẻ 02 0333 Bảng 3.7 Một số tiêu c a khối bột kép sau trộn t ƣợc trơn 34 Bảng 3.8 Khối ƣợng c a mẻ 01 35 Bảng 3.9 Khối ƣợng c a mẻ 02 35 Bảng 3.10 Khối ƣợng viên c a mẻ 03 36 Bảng 3.11 Kết khảo sát biểu đồ Shewhart 39 Bảng 3.12 Kết khảo sát biểu đồ Shewhart R 40 Bảng 3.13 Thông số lựa chọn khảo sát trình bao GPKD 40 Bảng 3.14 Hiệu suất o hi th y đổi tốc độ phun dịch 41 Bảng 3.15 Hiệu suất o hi th y đổi tốc độ phun dịch 42 Bảng 3.16 Hiệu suất o hi th y đổi tốc độ phun dịch 42 Bảng 3.17 Hiệu suất o hi th y đổi tốc độ phun dịch 43 Bảng 18 Các thơng số c a q trình bao GPKD 43 Bảng 19 Hàm ƣợng trung bình viên c a mẻ 44 Bảng 3.20 Kết thử hòa tan c a mẻ 44 Bảng 21 ề xuất tiêu chuẩn viên nhân venlafaxin GPKD 46 DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1: Cấu trúc hóa học c a venlafaxin hydroclorid Hình 1.2: Cấu tạo c a hệ ơm thấu thấu quy ƣớc (EOP) Hình 1.3: Cấu tạo c a hệ ơm thẩu thấu tự tạo l xốp (CPOP) 10 Hình Sơ đồ quy trình bào chế viên venlafaxin GPKD 21 Hình Sơ đồ lấy mẫu bột máy nhào trộn tạo hạt cao tốc 27 Hình Sơ đồ lấy mẫu bột thiết bị trộn lập phƣơng 31 Hình 3.3 Biểu đồ Shewhart /Rvề khối ƣợng viên c a mẻ 01 37 Hình 3.4 Biểu đồ Shewhart /Rvề khối ƣợng viên c a mẻ 02 38 Hình ƣờng cong giải ph ng ƣợc chất c a mẻ vi n đối chiếu 45 ĐẶT VẤN ĐỀ Khoảng vài chục năm gần số ngƣời ị rối oạn trầm cảm ngày chiếm tỷ ệ c o hầu hết c c nƣớc tr n giới Theo ƣớc tính, có khoảng 350 triệu ngƣời mắc phải triệu chứng trầm cảm Ở Việt Nam, theo nhiều điều tra khác cho thấy tỷ lệ mắc bệnh rối loạn trầm cảm khoảng - 6% dân số, tỷ lệ gặp nữ giới nhiều gấp hai lần nam giới thƣờng gặp độ tuổi 25 - 44 (độ tuổi o động)[4], [5] Ven f xin chất ức chế mạnh t i hấp thu serotonin norepinephrin ức chế yếu t i hấp thu dopamin, đƣợc sử ụng để điều trị ệnh trầm cảm Venlafaxin gây tác dụng phụ Thời gi n n ngƣời sử dụng so với thuốc chống trầm cảm khác [12] n thải c venlafaxin giờ, điều trị dạng thuốc qui ƣớc cần định -3 lần ngày để trì nồng độ có hiệu c a thuốc Vì vậy, để tr nh phải ng thuốc nhiều ần ngày giúp uy trì ổn định nồng độ thuốc v ng điều trị, giảm tác dụng không mong muốn, việc bào chế ven f xin ƣới dạng thuốc giải phóng kéo dài cần thiết Thuốc kiểm soát giải ph ng theo chế ơm thẩm thấu c ƣu điểm tốc độ giải ph ng ƣợc chất theo động học bậc không bị phụ thuộc vào pH c a đƣờng tiêu hóa nhu động ruột, bị ảnh hƣởng thức ăn đƣờng tiêu hóa… Trong đ ạng viên thẩm thấu tự tạo l xốp c ƣu điểm đơn giản, q trình bào chế gi i đoạn, thuận lợi nâng cấp quy mô bào chế, phù hợp để sản xuất công nghiệp đồng thời ng ho n ser để tạo miệng giải phóng dẫn đến giảm chi phí sản suất, giảm giá thành sản phẩm Tiếp nối kết đề tài “Xây dựng công thức màng bao tự tạo lỗ xốp viên venlafaxin giải phóng kéo dài theo chế bơm thẩm thấu” c a DS Phan Hồi Việt, cơng thức viên nhân cơng thức màng bao kiểm sốt giải phóng quy mơ phòng thí nghiệm đƣợc xây ƣng Với mục tiêu đƣ vào sản xuất viên nén venlafaxin giải ph ng éo ài theo chế ơm thẩm thấu tự tạo l xốp quy mô công nghiệp, hƣớng c a nghiên cứu tiến hành nâng quy mô mẻ bào chế lên quy mô gần với quy mô pi ot để từ đ c thể tiến tới sản xuất quy mô công nghiệp Tuy nhiên, nâng quy mô, th y đổi quy mô mẻ bào chế th y đổi trang thiết bị sử dụng trình bào chế ảnh hƣởng tới chất ƣợng c a sản phẩm bào chế khả iểm soát giải ph ng ƣợc chất so với quy mơ phòng thí ƣờng cong thể khả iểm soát giải ph ng ƣợc chất c a mẻ vi n đối chiếu đƣợc thể Hình 3.5: % Dƣợc chất giải phóng (%) 100 80 Mẻ Mẻ Mẻ Vi n đối chiếu 60 40 20 Thời gian (h) 0 12 16 20 24 28 Hình 3.5 Đường cong giải phóng dược chất mẻ viên đối chiếu Nhận xét: Khả giải ph ng ƣợc chất c a mẻ ản đạt yêu cầu so với tiêu chuẩn c sở c vi n đối chiếu Có thể thấy hệ số f2 mẻ mẻ với vi n đối chiếu lớn 50, có tƣơng đồng đƣờng cong hòa tan mẻ với mẻ với vi n đối chiêu hay có tƣơng đồng khả KSGP mẻ với mẻ với vi n đối chiếu ộ dày màng bao có ảnh hƣởng đến khả GPDC n n cần kiểm soát độ dày màng o để đảm bảo khả KSGP ƣợc chất c vi n đạt đƣợc nhƣ mong muốn 3.3 Đề xuất tiêu chuẩn Từ tiêu chất ƣợng đƣợc khảo sát trên, tiêu chuẩn c a bột dập viên,viên nhân viên bao kiểm sốt giải phóng đƣợc đề xuất nhƣ ảng 3.12 45 Bảng 3.21 Đề xuất tiêu chuẩn viên nhân venlafaxin GPKD Chỉ tiêu ộ phân t n đồng hàm ƣợng (%) TCCL bột dập viên ộ ẩm (%) Chỉ số nén (%) Khối ƣợng ri ng iểu iến (mg/ml) Tốc độ chảy (g/s) Mẻ 02 Mẻ 03 1,33 1,48 1,51 RSD ≤ 2% 2,06 ± 0,20 2,05 ± 0,15 2,15 ± 0,31 2-3 16,17 ± 0,15 16,16 ± 0,09 16,26 ± 0,14 16 - 20 513,80 ± 3,10 516,50 ± 4,1 515,30 ± 3,10 ≥ 500 66,93 ± 0,02 66,80 ± 0,14 66,76 ± 0,09 ≥ 65 dự kiến Vi n hình trụ màu trắng cạnh thành viền ành ặn mặt vi n Tính chất bóng đẹp Lực gây vỡ vi n ( p) TCCL Tiêu chuẩn Mẻ 01 ồng 7,44 ± 0,33 7,62 ± 0,28 7,57 ± 0,28 6,0 – 8,0 322,7 ± 1,90 321,5 ± 4,10 322,3 ± 3,40 RSD ≤ 5% viên hối ƣợng (mg) nhân ộ mài m n (%) 0,0340 0,0716 0,0812 < 1% ộ (%) 0,0593 0,0437 0,0718 < 1% Sau 45 phút: Sau 45 phút: Sau 45 phút: Sau 45 98,75 ± 0,51% 99,13 ± 0,27% 99,27 ± 0,34% phút: ≥ 85% - 2h 8,67 ± 4,91 5,49 ± 3,28 12,28 ± 6,05 ≤ 30 TCCL - 4h 46,07 ± 6,60 40,49 ± 3,45 48,8 ± 6,41 30 – 55 viên - 8h 76,21 ± 3,67 75,89 ± 2,97 74,88 ± 6,75 55 – 80 bao - 12h 85,95 ± 6,25 81,60 ± 2,23 83,89 ± 3,52 65 - 90 - 24h 96,57 ± 2,14 93,60 ± 4,92 99,64 ± 2,87 ≥ 80 3,78 3,93 3,84 3,75 – 4,0 102,22± 0,15 102,35± 0,32 102,52± 0,35 90 - 110 ộh t n % venlafaxin giải phóng sau: ộ ày màng o (%) Hàm ƣợng T (%) 46 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ  Kết luận - Qua khảo sát, thông số c a trình tạo hạt ƣớt, dập viên bao viên đƣợc lựa chọn nhƣ s u: + Quá trình tạo hạt ƣớt dập viên: Quá trình Thống số - Tốc độ: + Cánh trộn: 10 Hz Trộn bột kép + Cánh cắt: 15 Hz - Thời gian trộn: 15 phút - ộ phân t n hàm ƣợng: RSD ≤ 2% - Số lần phối hợp TDD: lần Nhào ẩm - Thời gian nhào ẩm: 15 phút - Tốc độ xát hạt: 120 vòng/phút Xát hạt - Nhiệt độ sấy: 60oC Sấy hạt - ộ ẩm bột: – 3% - Tốc độ trộn: 30 vòng/phút Trộn t ƣợc trơn - Thời gian trộn: phút - ộ phân t n hàm ƣợng: RSD ≤ 2% - Tốc độ dập: 15 vòng/phút - Lực gây vỡ viên: – kp Dập viên - Khối ƣợng viên: 0,32 ± 0,016 g + Thơng số q trình bao: Thơng số Giá trị Nhiệt độ hí thổi vào (oC) 45,0 Nhiệt độ hí hút (oC) 40,0 Tốc độ phun ịch (m /phút) 6,0 Tốc độ qu y nồi 8,0 o (v ng/phút) Áp suất hí phun ( r) 1,5 Lƣu ƣợng hí thổi vào (m3/h) 10,0 Lƣu ƣợng hí hút r (m3/h) 12,0 47 - Dung môi pha dịch bao chuyển sang sử dụng hệ dung môi aceton: ethanol : nƣớc với tỷ lệ : :1, thành phần khác công thức dịch bao giữ nguyên  Kiến nghị - Do hạn chế thời gian trang thiết bị n n qu trình o đ ng sử dụng hệ dung môi pha dịch bao aceton : eth no : nƣớc, nên khảo sát thêm dung môi pha dịch o ceton : nƣớc theo khuyến cáo c a Opadry để giảm chi phí độc hại giảm nguy ch y nổ - Lựa chọn bao bì phù hợp tiến hành theo dõi độ ổn định c a sản phẩmtrong điều kiện thƣờng điều kiện lão hóa cấp tốc 48 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu tiếng Việt Bộ môn bào chế (2005), Một số chuyên đề bào chế đại Trƣờng ại học Dƣợc Hà Nội, tr 85-158 Bộ Y tế (2008), Kỹ thuật bào chế sinh ƣợc học dạng bào chế tập 2, Nhà xuất Y học, tr 192-194 Nguyễn Văn Hà Nguyễn Văn Kh nh cộng (2016), "Nghiên cứu xây dựng cơng thức viên nén velafaxin giải phóng kéo dài dạng ơm thẩm thấu quy ƣớc", tạp chí Dược học Phạm Song, Nguyễn Hữu Quỳnh (2008), Bách khoa thư bệnh học, NXB Giáo dục Tô Th nh Phƣơng (2005) Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng rối loạn trầm cảm nặng điều trị ammitriptylin phối hợp với thuốc chống loạn thần, Luận văn tiến sĩ Y học, Học viện quân Y 103 Tài liệu tiếng Anh Aditya M Kaushal, Anjay Garg (2003), "An Update on Osmotic Drug Delivery Patents", Pharmaceutical Technology, pp 38-97 Anonymous (1993), Venlafaxin presentation to the Food and Drug Administration Psychopharmacology Advisory Committee Ayesha sultana, VH Sastry, et al (2015), "Controlled Porosity Osmotic Pump (Cpop)-An Advanced Delivery System For C r io Se ective β1 oc ers" International Journal of Pharmaceutical and Chemical sciences, 4(3), pp 336-350 Bhagat Babasaheb Hapse Sandip, Darkunde Sachin, (2014), "Osmotic drug delivery system: an overview", International Journal Of Pharmaceutical research and development, 2(1), pp 29-44 10 Brahma P Gupta Navneet Thakur, Nishi P Jain, Jitendra Banweer,Surendra Jain, (2010), "Osmotically Controlled Drug Delivery System with Associated Drugs", Journal of Pharmcy and Pharmaceutical Sciences, 13(3), pp 571-588 11 British Pharmacopoeia (2009) 12 Dierick M (1997), A review of the efficacy and tolerability of venlafaxin, European psychiatry 13 E.A Muth Andree J.A Moyer, T.H, (1986), "A pharmacological profile of Wy- 45,233, the major metabolite in humans of the novel bicyclic antidepressant candidate, Wy-45,030", Soc Neurosci, 12, pp 473-478 14 E.A Muth J.A Moyer, J.T Haskins, T.H Andree,Husbands, (1991), "Biochemical, neurophysiological, and behavioral effects of Wy-45,233 and other identified metabolites of the antidepressant venlafaxin", Drug Dev Res, 23, pp 191199 15 Gupta Roop N Basniwal Pawan K Gupta Rakesh, Rathore Garvendra S, (2009), "Osmotically controlled oral drug delivery system: a review", International Journal of Pharmaceutical Sciences, 1(2), pp 269-275 16 Hanish Patel, Uprendra Patel, et al (2012), "A review on osmotic drug delivery system", International research journal of pharmacy, 3(40), pp 88-94 17 Jingang Wang, Haisong Jiang (2009), Controlled porosity osmotic pump tablet of high permeable drugs and the preparation method thereof, Patent EP 085 078 A1 18 Jyotir Pate (2013), "Evaluation and Development of Osmotic drug delivery of venlafaxin Hydrochloride Tablet", Asian Journal Pharma Press, 3(2), pp 86-97 19 K Raja Rao V Vasu Naik, A Anka Rao,A Rajesh, (2015), "Osmotic Controlled Drug Delivery System: A Review", International Journal of Pharma And Chemical Research, 1(1), pp 31-37 20 Kunal N Patel DR Tejal A Mehta (2013), "A review on oral osmotically driven systems", International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, 5(3), pp 1005-1013 21 Martidale, pp 444 22 Padma priya S, Ravichandran V, et al (2013), "A Review on Osmotic Drug Delivery System", International Journal of Research in Pharmaceutical and Biomedical Sciences, 4(3), pp 810- 821 23 Pamu Sandhya, Hameeda Zareen Durani, et al (2014), "Formulation and In Vitro Evaluation of Sustained Release Tablets of Venlafaxin Hydrochloride by Porous Osmotic Technology", International Journal of Scientific and Research Publications, 4(2), pp 1-8 24 Pandey Shivanand, Viral Devmurari (2010), "Osmotic Pump Drug Delivery Devices: From Implant to Sandwiched Oral Therapeutic System", International Journal of PharmTech Research, 2(1), pp 693-699 25 R S Thakor F D Majmudar, J K Patel,G.C.Rajaput, (2010), "Osmotic drug delivery systems current scenario", Journal of Pharmacy Research, 34, pp 771-775 26 Rajesh A Keraliya Chirag Patel, Pranav Patel, Vipul Keraliya, Tejal G Soni, Rajnikant C Patel,M M Patel, (2012), "Osmotic Drug Delivery System as a Part of Modified Release Dosage Form", International Scholarly Research Network, pp 1-10 27 Sagar Lahu Sanap, Anand Dayaram Savkare (2014), "Controlled porosity osmotic pump: A review", International Journal Of Pharmaceutical research and development, 5(12), pp 71-80 28 Sardar Mal Yadav, Ashish Kumar Pareek, et al (2015), "Osmotic drug delivery system: a new approach", International Journal of Pharmaceutical Technology and Biotechnology, 2(1), pp 11-25 29 Stuti Gupta, Ravindra Pal Singh, et al (2011), "Osmotic pumps: a review", Pharmacie Globale, 6(2), pp 1-8 30 USP 37, pp 5128 31 Vyas S.P, Khar R.K (2001), "Controlled drug delivery: concept and advances", Vallabh prakashan, pp 477-501 32 Yor m Se R ’ n n (2003) Exten e re e se composition comprising s active compound venlafaxin hydrochloride, in U.S.Patent 33 Rajan K Verma, Divi Murali Krishna, et al (2002), "Formulation aspects in the development of osmotically controlled oral drug delivery systems", Journal of Controlled Release, 79, pp 7-27 34 Zhihong Zhang, Bo Peng, et al (2009), "Design and Evaluation of a Novel Floating Osmotic Pump System", J Pharm Pharmaceut Sci, 12(1), pp 129-137 PHỤ LỤC PHỤ LỤC MỘT SỐ HÌNH ẢNH PHỤ LỤC MỘT SỐ KẾT QUẢ CỦA CÁC Q TRÌNH KHẢO SÁT PHỤ LỤC Một số hình ảnh (a) (b) (a) (b) Hình PL.1 Hình ảnh viên trước sau thử hòa tan (a) Trước thử hòa tan (b) Sau thử hòa tan PHỤ LỤC Một số kết trình khảo sát 2.1 Xác định hàm ẩm cốm dập viên Lấy mẫu cốm đem x c định hàm ẩm vị trí nhƣ Hình PL.2 Tiến hành x c định hàm ẩm c a cốm theo phƣơng ph p mô tả mục mục 2.3.3.1 Kết x c định hàm ẩm thể Bảng PL.2.1 Hình PL.2 Sơ đồ lấy mẫu đo hàm ẩm hạt đem sấy Kết x c định hàm ẩm c a cốm đem sấy đƣợc thể Bảng PL.1 Bảng PL.1 Hàm ẩm cốm dập viên Vị trí Độ ẩm hạt (%) Mẻ 01 Mẻ 02 Mẻ 03 2,10 2,05 2,00 2,25 2,30 2,15 2,20 2,00 2,60 1,75 1,95 1,75 2,00 1,93 2,25 SD 0,20 0,15 0,31 Trung bình 2,06 2,05 2,15 2.2 Phân bố kích thƣớc hạt mẻ Cân khoảng 100 g cốm sau sửa hạt đem phân oại hạt qua cỡ rây 800, 500 250 để đ nh giá phân bố ích thƣớc hạt Kết đƣợc thể Bảng PL.2 Hình PL.3 Bảng PL.2 Phân bố kích thước hạt sau sửa hạt Kích thƣớc (µm) Tỷ lệ (%) Mẻ Mẻ Mẻ 0,8 – 1,0 17,59 15,63 12,53 0,5 – 0,8 46,00 47,96 51,68 0,25 – 0,5 36,42 36,41 35,79 60 50 Tỷ ệ (%) 40 30 20 10 0,8 - 1,0 0,5 - 0,8 0,25 - 0,5 Khoảng ích thƣớc (mm) Lơ Lơ Lơ Hình PL.3 Biểu đồ phân bố kích thước hạt mẻ Nhận xét: Kích thƣớc hạt tập trung ch yếu khoảng 0,25 – 0,8; cao khoảng 0,5 – 08 nên hạt có khả trơn chảy tốt, giúp cho trình dập viên thuận lợi 2.3 Xác định tốc độ chảy cốm dập viên Cân khoảng 100g cốm, tiến hành x c định tốc độ chảy c a cốm đƣợc mô tả theo phƣơng ph p trongmục 2.3.3.1 Kết thể Bảng PL.3 Bảng PL.3 Độ trơn chảy cốm dập viên Tốc độ chảy (g/s) Mẻ 01 Mẻ 02 Mẻ 03 66,91 66,87 66,66 66,95 66,90 66,80 66,94 66,64 66,82 SD 0,02 0,14 0,09 Trung bình 66,93 66,80 66,76 2.4 Xác định tỷ trọng biểu kiến số nén cốm dập viên Cân ƣợng cốm dập vi n tƣơng ứng với thể tích 100 ml Tiến hành x c định tỷ trọng biểu kiến số nén c a cốm dập vi n đƣợc miêu tả theo phƣơng ph p trongmục 2.3.3.1 Kết đƣợc thể thiện Bảng PL.4 Bảng PL.5 Bảng PL.4 Tỷ trọng biểu kiến cốm dập viên Tỷ trọng biểu kiến (g/ml) Mẻ 01 Mẻ 02 Mẻ 03 0,5117 0,5168 0,5187 0,5174 0,5122 0,5145 0,5124 0,5204 0,5127 SD 0,0031 0,0041 0,0031 Trung bình 0,5138 0,5165 0,5153 Bảng PL.5 Chỉ số nén cốm dập viên Chỉ số nén (%) Mẻ 01 Mẻ 02 Mẻ 03 16,20 16,17 16,42 16,30 16,25 16,20 16,00 16,07 16,17 SD 0,15 0,09 0,14 Trung bình 16,17 16,16 16,26 2.5 Đánh giá độ bở, độ mài mòn viên Tiến hành đ nh gi độ bở độ mài mòn c a viên nén venlafxin theo phƣơng pháp mô tả trongmục 2.3.3.2 Kết đƣợc thể qua Bảng PL.6 Bảng PL.6 Kết đánh giá độ bở độ mài mòn viên Chỉ tiêu Mẻ Độ mài mòn KL trƣớc (g) KL sau (g) 01 6,4287 6,6425 02 6,4262 03 6,4016 Nhận xét: F (%) Độ bở F (%) KL trƣớc (g) KL sau (g) 0,0340 6,4113 6,4075 0,0593 6,4216 0,0716 6,4028 6,4000 0,0437 6,3964 0,0812 6,4061 6,4015 0,0718 F < 1% hai tiêu cần đ nh gi o đ vi n nén chế mẻ đạt tiêu chuẩn độ bở độ mài mòn 2.5 Xác định hàm lƣợng trung bình viên Tiến hành x c định hàm ƣợng trung bình viên theo phƣơng ph p mơ tả trongmục 2.3.3.3 Kết đƣợc thể bảng PL.7 Bảng PL.7 Hàm lượng trung bình viên Hàm lƣợng TB (mg) Mẻ 01 Mẻ 02 Mẻ 03 87,87 88,35 88,61 88,07 87,82 88,08 88,10 88,20 88,11 SD 0,13 0,27 0,30 Trung bình (mg) 88,01 88,12 88,27 HL trung bình (%) 102,22 102,30 102,52  Nhận xét: Hàm ƣợng trung bình viên nằm khoảng 95- 105% so với hàm ƣợng nhãn, vi n đạt tiêu chuẩn hàm ƣợng 2.6 Đánh giá đồng lực gây vỡ viên Trong trình dập viên, lấy mẫu thời điểm: đầu, cuối c a trình dập đem x c định lực gây vỡ viên theo phƣơng ph p mô tả trongmục 2.3.3.2 Kết đ nh đƣợc thể Bảng PL.8 Bảng PL.8 Lực gây vỡ viên viên nén venlafaxin (n = 20) Tiêu chuẩn Lực gây Số mẻ Mẻ 01 vỡ viên 6-8 kp Mẻ 02 Thời điểm Lực gây vỡ viên (kp) Trung SD lấy mẫu Min Max ầu mẻ 6,8 8,0 7,47 0,41 Giữ mẻ 7,1 8,0 7,62 0,27 Cuối mẻ 6,8 7,9 7,24 0,31 ầu mẻ 7,0 8,0 7,68 0,29 Giữ mẻ 7,1 8,0 7,66 0,24 Cuối mẻ 7,0 8,0 7,51 0,32 bình Mẻ 03 ầu mẻ 7,0 8,0 7,59 0,29 Giữ mẻ 7,1 8,0 7,59 0,26 Cuối mẻ 7,1 8,0 7,53 0,30  Nhận xét: Lực gây vỡ viên c a mẻ nằm khoảng – kp Vì vậy, mẻ đạt yêu cầu lực gây vỡ viên 2.7 Đánh giá đồng khối lƣợng Tiến hành đ nh gi đồng khối ƣợng viên c a mẻ bào chế theo theo phƣơng ph p mô tả trongmục 2.3.3.2 Kết đƣợc thể Bảng PL.9 Bảng PL.9 Độ đồng khối lượng viên nén venlafaxin (n = 20) Số mẻ Thời điểm lấy mẫu Mẻ 01 Mẻ02 Mẻ03 Khối lƣợng TB SD RSD (%) ầu mẻ 0,3244 0,0030 0,93 Giữ mẻ 0,3206 0,0022 0,69 Cuối mẻ 0,3230 0,0044 1,35 ầu mẻ 0,3217 0,0035 1,09 Giữ mẻ 0,3204 0,0035 1,08 Cuối mẻ 0,3225 0,0052 1,61 ầu mẻ 0,3222 0,0036 1,11 Giữ mẻ 0,3223 0,0033 1,02 Cuối mẻ 0,3225 0,0034 1,06  Nhận xét: Khối ƣợng trung bình viên c a mẻ nằm khoảng yêu cầu với độ lệch chuẩn tƣơng đối RSD < 2% thời điểm lấy mẫu o đ đạt tiêu chuẩn đồng khối ƣợng khơng có sai lệch mẻ 2.8 Thử hòa tan viên nhân Tiến hành thử h t n vi n nhân theo phƣơng ph p mơ tả mục 2.3.3.2 Kết thử hòa tan c a mẻ đƣợc thể Bảng PL.10 Bảng PL.10 Kết thử hòa tan viên nhân Hàm lƣợng venlafaxin giải phóng sau 45 phút (%) Mẻ Mẻ 01 Mẻ 02 Mẻ 03 99,01 98,98 99,32 98,79 99,06 98,99 99,25 99,23 99,21 98,63 98,71 98,89 99,02 99,45 99,87 97,80 99,35 99,34 SD 0,51 0,27 0,34 Trung bình (%) 98,75 99,13 99,27 (n=6) ... bào chế viên thẩm thấu tự tạo lỗ xốp chứa venlafaxin qui mô 5000 viên với mục tiêu: - Nghiên cứu xây dựng qui trình bào chế viên thẩm thấu tự tạo lỗ xốp chứa venlafaxin quy mô 5000 viên/ mẻ CHƢƠNG... 2.2 Nội dung nghiên cứu - Khảo s t c c thống số c thiết ị qu trình chế vi n nén ven f xin GPKD từ đ xây dựng qui trình bào chế viên thẩm thấu tự tạo l xốp chứa venlafaxin qui mô 5000 viên nh gi... ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI PHẠM ĐĂNG LƢỢNG MSV: 1301262 NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG QUI TRÌNH BÀO CHẾ VIÊN THẨM THẤU TỰ TẠO LỖ XỐP CHỨA VENLAFAXIN Ở QUI MƠ 5000 VIÊN KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ Ngƣời hƣớng dẫn