Nghiên cứu xây dựng công thức bào chế viên nén acyclovir kết dính sinh học đường tiêu hóa

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI BÙI THỊ HỒNG NHUNG NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC BÀO CHẾ VIÊN NÉN ACYCLOVIR KẾT DÍNH SINH HỌC ĐƯỜNG TIÊU HÓA KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ... Một số nghiên cứ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

BÙI THỊ HỒNG NHUNG

NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC BÀO CHẾ VIÊN NÉN ACYCLOVIR KẾT DÍNH SINH HỌC ĐƯỜNG TIÊU HÓA

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

LỜI CẢM ƠN

Lời đầu tiên, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc tới:

TS Vũ Thị Thu Giang

Người thầy đã chỉ bảo và hướng dẫn tôi tận tình trong suốt thời gian

qua, giúp tôi từng bước nâng cao nhận thức và phương pháp luận để hoàn

thành khóa luận tốt nghiệp

Tôi xin chân thành cảm ơn DS Nguyễn Hồng Trang và DSCK II Lê

Văn Thanh cùng các thầy cô giáo và các anh chị kỹ thuật viên của bộ môn

Bào chế đã giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt thời gian làm

thực nghiệm tại bộ môn

Tôi cũng xin trân trọng cảm ơn Ban giám hiệu, các phòng ban, các thầy

cô giáo và cán bộ, nhân viên trường Đại học Dược Hà Nội – những người đã

dạy bảo và giúp đỡ tôi trong suốt 5 năm học tập dưới mái trường này

Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè –

những người đã luôn ở bên tôi, chia sẻ, động viên và giúp đỡ tôi trong suốt

thời gian qua

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

PHẦN 1 TỔNG QUAN 3

1.1 Sơ lược về acyclovir 3

1.1.1 Công thức hóa học 3

1.1.2 Tính chất lý hóa 3

1.1.3 Dược động học 3

1.1.4 Tác dụng và cơ chế 4

1.1.5 Chỉ định 4

1.1.6 Một số chế phẩm acyclovir trên thị trường 4

1.2 Hệ kiểm soát giải phóng thuốc tại dạ dày (Gastroretentive dosage forms) 5

1.2.1 Ứng dụng của hệ kiểm soát giải phóng thuốc tại dạ dày 5

1.2.2 Các cơ chế kiểm soát giải phóng thuốc tại dạ dày 6

1.2.3 Một số hệ kiểm soát giải phóng thuốc tại dạ dày 6

1.2.3.1 Hệ kết dính sinh học (Bioadhesive drug delivery systems) 6

a Khái niệm kết dính sinh học 6

b Các cơ chế kết dính sinh học 7

c Polyme kết dính sinh học 8

1.2.3.2 Hệ thuốc nổi ở dạ dày (Floating drug delivery systems) 11

a Nguyên tắc 11

b Phân loại 11

1.2.3.3 Hệ có tỷ trọng lớn (hay hệ sa lắng) 13

1.2.3.4 Hệ trương nở hoặc thay đổi hình dạng 13

1.2.3.5 Hệ kết hợp nổi và kết dính 13

1.3 Một số nghiên cứu về hệ kết dính sinh học đường tiêu hóa chứa acyclovir 15

1.3.1 Nghiên cứu bào chế viên nén 15

1.3.2 Nghiên cứu bào chế vi cầu 16

1.3.3 Nghiên cứu bào chế hệ nano 17

PHẦN 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 18

2.1 Nguyên liệu và phương tiện nghiên cứu 18

2.1.1 Nguyên vật liệu nghiên cứu 18

2.1.2 Phương tiện nghiên cứu 18

2.1.3 Động vật thí nghiệm 19

2.2 Phương pháp nghiên cứu 19

2.2.1 Xây dựng đường chuẩn acyclovir trong môi trường acid clohydric 0,1M… 19

2.2.2 Phương pháp bào chế viên nén acyclovir kết dính sinh học 19

2.2.3 Đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của bột dập viên 20

2.2.4 Đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của viên nén bào chế 21

2.2.5 Phương pháp thiết kế thí nghiệm và xử lý số liệu 24

PHẦN 3 KẾT QUẢ THỰC NGHIỆM VÀ NHẬN XÉT 25

3.1 Khảo sát mối tương quan giữa nồng độ dung dịch và mật độ quang 25

3.2 Nghiên cứu phương pháp bào chế và các tá dược cơ bản của viên nén acyclovir kết dính sinh học 26

3.2.1 Nghiên cứu phương pháp bào chế 26

3.2.2 Lựa chọn các tá dược cơ bản để bào chế viên nén acyclovir kết dính sinh học 28

3.3 Xây dựng công thức bào chế viên nén acyclovir kết dính sinh học 35

3.3.1 Quy hoạch thực nghiệm 35

3.3.2 Đánh giá ảnh hưởng của các biến độc lập tới các biến phụ thuộc 41

3.3.3 Tối ưu hóa công thức viên nén acyclovir kết dính sinh học đường tiêu hóa 45

PHẦN 4 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 47

 

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

Ký hiệu Nội dung

ACV Acyclovir

BDDS Hệ thuốc kết dính sinh học (Bioadhesive drug delivery systems)

BP Dược điển Anh (British Pharmacopoeia )

CMC Carboxy methyl cellulose

HPMC Hydroxy propyl methyl cellulose

HSV Virus Herpes (Herpes simplex virus)

KDSH Kết dính sinh học

KLPT Khối lượng phân tử

KLTB Khối lượng trung bình

MĐTN Mức độ trương nở

Mg stearat Magnesi stearat

NaCMC Natri carboxy methyl cellulose

SKD Sinh khả dụng

TCCS Tiêu chuẩn cơ sở

TKHH Tinh khiết hóa học

USP Dược điển Mỹ (United States Pharmacopeia )

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1 Phân loại polyme kết dính sinh học 9

Bảng 2 Tính chất và ứng dụng của một số polyme kết dính sinh học 9

Bảng 3 Nguyên vật liệu nghiên cứu 18

Bảng 4 Mật độ quang (D) và nồng độ (C) của dung dịch acyclovir 25

Bảng 5 Mật độ quang của mẫu chứa acyclovir và mẫu placebo 26

Bảng 6 Thành phần của viên nén được bào chế với các polyme khác

Bảng 7 Mức độ trương nở của các mẫu viên theo thời gian 28

Bảng 8 Kết quả thử GPDC và KDSH của các mẫu viên 29

Bảng 9 Thành phần các công thức khảo sát 31

Bảng 10 Mức độ trương nở của các mẫu viên khảo sát 31

Bảng 11 Khả năng GPDC và lực KDSH của các mẫu viên khảo sát 32

Bảng 12 Lực KDSH và mức độ trương nở của các mẫu viên có tỷ lệ

natri hydrocarbonat khác nhau 34

Bảng 13 Khả năng GPDC và khả năng nổi của các mẫu viên thay đổi

tỷ lệ natri hydrocarbonat 34

Bảng 14 Các biến độc lập 36

Bảng 15 Các biến phụ thuộc 36

Bảng 16 Các công thức thực nghiệm 36

Bảng 17 Tốc độ chảy, chỉ số nén và hàm ẩm của các khối bột kép 37

Bảng 18 Đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của các mẫu viên 38

Bảng 19 Khả năng GPDC và KDSH của các mẫu viên 39

Bảng 20 Khả năng nổi và khả năng trương nở của các mẫu viên 39

Bảng 21 Bảng hệ số tương quan từ Y 1 đến Y 8 và KDSH 41

Bảng 22

Khả năng GPDC và KDSH của mẫu viên bào chế theo công

thức tối ưu và dự đoán 45

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

Hình 1 Chất kết dính lỏng lan rộng trên bề mặt tế bào mô mềm 7

Hình 2 Sự khuếch tán của polyme vào chuỗi glycoprotein màng nhầy 8

Hình 3 Các cơ chế nổi 12

Hình 4 Sự giải phóng thuốc từ hệ trương nở 13

Hình 5 Sơ đồ các giai đoạn bào chế viên nén acyclovir kết dính sinh

Hình 6 Thiết bị đánh giá lực kết dính sinh học tự chế tạo 22

Hình 7 Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc giữa mật độ quang (D) với nồng

độ (C) của dung dịch acyclovir trong môi trường HCl 0,1M 25

Hình 8 Khả năng trương nở của viên bào chế với các polyme khác

Hình 9 Đồ thị giải phóng dược chất của các mẫu viên bào chế với

polyme khác nhau 30

Hình 10 Khả năng trương nở của các mẫu viên theo thời gian 32

Hình 11 Đồ thị giải phóng dược chất theo thời gian của các mẫu viên 33

Hình 12 Mặt đáp ảnh hưởng của Carbopol 934P và natri

ĐẶT VẤN ĐỀ

Đường uống là đường đưa thuốc vào cơ thể phổ biến nhất hiện nay Tuy nhiên, sự hấp thu thuốc qua đường tiêu hóa khá phức tạp Hấp thu thuốc thay đổi dọc theo đường tiêu hóa và chịu sự tác động của nhiều yếu tố như enzym, pH, thức ăn…Phần lớn các thuốc được hấp thu tương đối nhanh ở phần đầu ruột non, đến phần cuối đường tiêu hóa thì hấp thu chậm và không hoàn toàn Vì vậy, kiểm soát giải phóng thuốc ở vùng hấp thu tối ưu trong đường tiêu hóa là một trong những biện pháp giúp cải thiện hấp thu và SKD của thuốc

Acyclovir (ACV) là một dẫn chất tổng hợp của acid nucleosid – guanosin có tác dụng chọn lọc trên tế bào nhiễm virus Herpes, được sử dụng rộng rãi trong điều trị mụn rộp da, viêm giác mạc, thủy đậu, Herpes sinh dục… Trong một số trường hợp điều trị nhiễm Herpes tái phát hoặc suy giảm miễn dịch cần phải sử dụng ACV kéo dài tới 6 tháng hoặc hơn Hiện nay, ACV vẫn là thuốc được lựa chọn hàng đầu trong điều trị các bệnh kể trên nhờ độc tính thấp đối với tế bào người và tác dụng phụ nhẹ hơn so với các thuốc kháng virus khác

Tuy nhiên, ACV có độ tan trong nước lẫn trong dầu đều hạn chế lại có tính thấm kém, hấp thu thuốc chậm và không hoàn toàn chủ yếu ở đoạn đầu đường tiêu hóa, qua khe liên kết tế bào Phần lớn thuốc bị bài tiết ra ngoài (50 – 60%) ở dạng không được hấp thu, SKD đường uống chỉ đạt từ 10 – 20% [16] Do vậy nếu dùng các dạng thuốc quy ước thì phải uống nhiều lần trong ngày (4 – 6 lần), gây nhiều phiền phức cho bệnh nhân Một trong những hướng nghiên cứu đang được phát triển hiện nay để cải thiện SKD đường uống của ACV là bào chế hệ kết dính sinh học đường tiêu hóa Hệ có khả năng kéo dài thời gian lưu thuốc tại vị trí hấp thu tối

ưu trong đường tiêu hóa nhờ đó tăng đáng kể sự hấp thu thuốc, tăng cường hiệu quả điều trị và giảm số lần dùng thuốc trong ngày nên tăng sự tuân thủ điều trị của người bệnh Với những ưu điểm trên, đây là một trong những hệ thuốc có triển vọng cải thiện được những đặc tính bất lợi của ACV

Hiện nay trên thị trường trong nước cũng như nước ngoài chưa có dạng viên nén acyclovir kết dính sinh học đường tiêu hóa Xuất phát từ thực tế trên nhằm phát triển hệ thuốc mới có khả năng ứng dụng vào thực tiễn, chúng tôi thực hiện đề tài:

“Nghiên cứu xây dựng công thức bào chế viên nén acyclovir kết dính sinh học đường tiêu hóa” với mục tiêu:

Xây dựng được công thức bào chế viên nén acyclovir nổi – kết dính sinh học đường tiêu hóa giải phóng kéo dài 12 giờ

Để đạt được mục tiêu đề ra, khóa luận gồm một số nội dung nghiên cứu chính như sau:

1 Khảo sát ảnh hưởng của một số polyme và tá dược khác đến khả năng giải phóng dược chất, kết dính sinh học, nổi và trương nở của viên nén acyclovir

2 Xây dựng công thức bào chế viên nén acyclovir nổi – kết dính sinh học đường tiêu hóa

PHẦN 1 TỔNG QUAN

1.1 Sơ lược về Acyclovir

1.1.1 Công thức hóa học

Công thức phân tử: C18H11N5O3

Khối lượng phân tử: 225,2

Tên khoa học: 2 – amino – 9[(2 – hydroxy ethoxy) – methyl] – 1,9 – dihydro –

6H – purin – 6 – on

1.1.2 Tính chất lý hóa

Acyclovir có các tính chất lý hóa sau [2], [10], [33]:

- Dạng bột kết tinh màu trắng, ít tan trong nước, rất ít tan trong alcol, tan tự do trong các dung môi dimethyl sulfoxid, tan được trong dung dịch kiềm và acid loãng

- Độ tan của ACV trong nước từ 1,2 – 1,6 mg/ml ở nhiệt độ 22 – 25°C và 2,5 mg/ml ở 37°C và phụ thuộc vào pH môi trường

- Rất bền vững, trong môi trường kiềm ổn định hơn trong môi trường acid

- Nhiệt độ nóng chảy khoảng 230°C sau đó bị phân hủy

- Acyclovir có 2 hằng số phân ly: pKa1 = 2,41 ± 0,27 và pKa2 = 9,06 ± 0,88

- Theo hệ thống phân loại sinh dược học (BCS), ACV thuộc nhóm III – độ tan cao, tính thấm thấp [18]

1.1.3 Dược động học

 Hấp thu: ACV kém hấp thu qua đường tiêu hóa, SKD theo đường uống

khoảng 10 – 20% Thức ăn không làm ảnh hưởng đến hấp thu thuốc ACV được hấp thu chủ yếu theo cơ chế khuếch tán thụ động, hấp thu chậm và không hoàn toàn Sau khi uống 1,5 – 2 giờ đạt Cmax trong máu [1], [5], [33]

 Phân bố: ACV phân bố rộng rãi trong dịch cơ thể và các cơ quan như: não,

thận, phổi, ruột, gan, lách, cơ, tử cung, niêm mạc, dịch âm đạo, nước mắt, thủy tinh

dịch, dịch não tủy Nồng độ trong dịch não tủy đạt tới 50% nồng độ huyết tương Liên kết với protein huyết tương thấp (9 – 33%) Thuốc qua được nhau thai và phân bố trong sữa mẹ với nồng độ gấp 3 lần trong huyết thanh mẹ [1], [2], [5], [33]

 Chuyển hóa và thải trừ:

 Phần lớn thuốc được đào thải qua thận dưới dạng không biến đổi 9 – carboxy methoxy methyl guanin là chất chuyển hóa đáng kể của ACV chiếm khoảng 14% tổng lượng thuốc thấy trong nước tiểu [33]

 Thời gian bán thải: Ở người lớn là 2 – 3h, ở trẻ sơ sinh là 4h, còn ở bệnh nhân suy thận mạn có thể lên đến 19,5h [1], [5]

1.1.4 Tác dụng và cơ chế

ACV là một chất tương tự nucleosid có tác dụng chọn lọc trên tế bào nhiễm

virus Herpes Tác dụng của ACV mạnh nhất trên virus Herpes simplex typ 1và kém hơn ở virus Herpes simplex typ 2, virus Varicella zoster và tác dụng yếu nhất trên

cytomegalovirus [5]

Ðể có tác dụng ACV phải được phosphoryl hóa thành dạng có hoạt tính là acyclovir triphosphat nhờ các enzym của tế bào Acyclovir triphosphat được thu nhận vào DNA virus và tác động như là nhánh cuối cùng vì trong cấu tạo của nó không có nhóm 3’ – hydroxy do vậy làm gián đoạn quá trình tổng hợp DNA của virus ACV ức chế sự nhân lên của virus mà không ảnh hưởng gì đến chuyển hóa của tế bào bình thường [5], [33]

1.1.5 Chỉ định

Acyclovir được chỉ định điều trị trong các trường hợp sau [5], [33]:

- Điều trị khởi đầu và dự phòng nhiễm HSV typ 1 và typ 2 ở da, niêm mạc, thần kinh và sinh dục, viêm não do HSV

- Điều trị nhiễm Herpes zoster cấp tính ở mắt, phổi, thần kinh

- Điều trị khởi đầu và tái phát Herpes sinh dục

- Dự phòng và điều trị nhiễm virus ở người suy giảm miễn dịch, cấy ghép

cơ quan, bệnh thủy đậu

1.1.6 Một số chế phẩm acyclovir trên thị trường

- Viên nén: Apo – Acyclovir, Cyclovir, Herpevir, Herpex, Medovir, Vacrax 200mg, Acyclovir Stada, Zovirax 200mg, 400mg, 800mg

- Lọ bột pha tiêm: Zovirax 200mg/5ml

- Thuốc mỡ dùng ngoài Zovirax 5%, thuốc mỡ tra mắt Zovirax 3% w/w

- Dịch truyền: Zovirax tiêm tĩnh mạch

- Kem bôi ngoài da: Acyclovir Stada 5%

- Viên phân tán: Zovirax 200mg, 400mg, 800mg

- Viên tác dụng kéo dài: Genvir 600mg

1.2 Hệ kiểm soát giải phóng thuốc tại dạ dày (Gastroretentive Dosage Forms - GRDF)

1.2.1.Ứng dụng của hệ kiểm soát giải phóng thuốc tại dạ dày

GRDF là dạng bào chế được thiết kế nhằm kéo dài thời gian lưu của thuốc tại

dạ dày do đó làm tăng sự hấp thu thuốc ở phần trên của đường tiêu hóa nhằm nâng cao SKD của thuốc Nhờ đó, GRDF giúp kéo dài khoảng cách giữa các lần dùng thuốc và tăng cường sự tuân thủ điều trị của bệnh nhân Dạng bào chế này đặc biệt

có hiệu quả với các thuốc không tan hoặc ít tan vì với các thuốc loại này, khi kéo dài thời gian vận chuyển thuốc trong đường tiêu hóa sẽ giúp gia tăng đáng kể sự hấp thu thuốc [24]

Ngoài ra, GRDF còn rất hữu ích trong các hệ phân phối thuốc như liposom, hạt nano, vi cầu, v.v So với các dạng bào chế khác tần suất dùng thuốc có thể tương

tự nhưng GRDF làm thay đổi đáng kể sự giải phóng hoạt chất do đó tăng SKD của thuốc Ví dụ như Furosemid ở dạng bào chế nổi có SKD tăng đáng kể (42,9%) so với dạng viên nén thương mại (Lasix® (33,4%)) [24]

Thông qua giải phóng thuốc tại chỗ, GRDF làm tăng cao nồng độ thuốc ở niêm mạc dạ dày giúp tăng hiệu quả điều trị viêm loét dạ dày - tá tràng, viêm thực quản, giảm nguy cơ ung thư dạ dày và kiểm soát giải phóng các thuốc kháng acid [24]

GRDF có thể được sử dụng như chất mang với các thuốc có cửa sổ hấp thu hẹp ví dụ như các thuốc kháng virus, kháng sinh, chống nấm Ngoài ra, bằng việc

cung cấp liên tục thuốc tới vị trí hấp thu tối ưu, GRDF giúp tăng cường hiệu quả sử dụng các thuốc có bản chất peptid và protein qua đường uống như calcitonin, erythropoietin, vasopressin, insulin, heparin phân tử lượng thấp, v.v…[24]

Tóm lại, GRDF thích hợp để bào chế một số loại dược chất sau [25]:

- Dược chất có cửa sổ hấp thu hẹp ở đường tiêu hóa (ví dụ như L-DOPA, acid p-aminobenzoic, riboflavin, furosemid)

- Dược chất cần phát huy tác dụng tại chỗ trong dạ dày (ví dụ misoprostol, thuốc kháng acid)

- Dược chất không ổn định trong môi trường ruột non (ví dụ như captopril, ranitidin, metronidazol)

- Dược chất có ảnh hưởng đến hệ vi khuẩn đường ruột (ví dụ như các thuốc kháng sinh diệt trừ vi khuẩn H.pylori)

- Dược chất có độ tan kém ở pH kiềm (ví dụ diazepam, clodiazepoxid, verapamil)

- Dược chất có tính thấm kém nên hạn chế hấp thu ở đường tiêu hóa (ví dụ acyclovir)

1.2.2 Các cơ chế kiểm soát giải phóng thuốc tại dạ dày

Cho đến nay có rất nhiều dạng bào chế đã được nghiên cứu và phát triển với nhiều cơ chế khác nhau để giữ lại trong dạ dày giúp tăng thời gian lưu của thuốc

Có thể kể đến một số hệ như sau [15], [23]:

- Hệ có tỷ trọng nhỏ hơn tỷ trọng dịch vị để nổi trên bề mặt dịch vị

- Hệ có tỷ trọng lớn hơn tỷ trọng dịch vị để lưu lại ở phần dưới của dạ dày

- Hệ kết dính với niêm mạc dạ dày

- Hệ trương nở hoặc thay đổi hình dạng để hạn chế sự tháo rỗng của hệ qua môn vị

- Hệ làm chậm tháo rỗng dạ dày bằng cách dùng đồng thời với thuốc hoặc tá dược

- Hệ kết hợp nổi và kết dính, v.v…

1.2.3 Một số hệ kiểm soát giải phóng thuốc tại dạ dày

1.2.3.1 Hệ kết dính sinh học (Bioadhesive drug delivery systems - BDDS)

a Khái niệm kết dính sinh học:

Kết dính sinh học có thể được định nghĩa là trạng thái giữa hai vật chất mà ít nhất một trong hai có bản chất sinh học được kết dính với nhau trong một thời gian

me tương tác

ử, mật độ li

ũng là yếu tố

ề mặt Với của hệ thốthể là biểu m

nh học:

cơ chế KD

n: Sự kết d

p xúc với nhmặt liên kết

ướt: Đây là

S có độ nhớ

n bề mặt chấdính xâm npolyme KD

g hòa trộn Thông số q

p xúc càng n

dính lỏng l

h tán: Sự k

o mạng lướchiều với t

c Các yếu iên kết nga

ố quan trọn

Mô mềm

mục đích pống vận chu

mô tế bào, n

DSH chính đdính xảy ra dhau, sự chuLực hút tĩn

cơ chế đượ

ớt thấp và t

ất nền sinh nhập vào bềDSH có cấulẫn nhau tốquan trọng đnhỏ thì sự k

ng [13], [29]

Chất lỏng

phân bố thuốuyển thuốc niêm mạc, l

đã được thừ

do lớp mànuyển điện tử

nh điện ở lớ

ợc biết đến thường đánhhọc Theo

ề mặt chất

u trúc và cá

ốt dẫn đến được xác đkết dính càn

ên bề mặt tế

phụ thuộc ycoprotein cnhập phụ thảnh hưởng đ

nh động củ]

ốc, giới hạnlên một vịlớp màng n

ác nhóm chứ

tỷ lệ lớn poịnh là góc t

ng tốt [13],

tế bào mô m

thời gian của lớp mànhuộc vào hệđến quá trìn

ủa chuỗi po

n định nghĩa trí sinh họnhầy bao ph

m [9], [13]:BDDS tích

ức tương tựolyme trải tiếp xúc bề

a kết

ọc cụ

hủ bề

điện hành quyết

ề mặt

n của

ây là

h tán trọng

ệt độ

n kết kỵ nư

h KDSH vìnày có thể

học:

me KDSH [1

không đượhức hóa họulfat)

Mô tả các lự

có thể đượong các thiếính là kết qàng nhầy C

ủ yếu do lựước Những mặc dù mỗtạo ra tổng

ực hút Van

g liên kết th

ỗi liên kết rlực kết dín

năng tạo l

t tiếp xúc vớ

chuỗi glyc

n lại gần nh rotein khuếc

t để tách rờithông qua lKDSH [13]

liên kết sơ

ết sơ cấp nh

n der Waal,

hứ cấp này riêng biệt là

], [29]

ơ cấp và thứ

hư liên kết liên kết hy

g với

oxyl,

[29]

Bảng 1 Phân loại polyme kết dính sinh học [11], [20], [27]

Polyme

thế hệ 1

Polyme cation

Khả năng KDSH do tương tác tĩnh điện giữa nhóm chức mang điện tích dương trong phân tử với acid sialic tích điện âm của glycoprotein màng nhầy

 Chitosan

 Trimethyl chitosan

 Aminodextran

Polyme anion

Khả năng KDSH do nhóm carboxyl trong phân tử tạo liên kết hydro với nhóm hydroxyl trên chuỗi oligosaccarid của protein chất nhầy Các polyme anion kết dính hiệu quả hơn polyme cation và polyme không ion hóa

Khả năng KDSH kém hơn so với polyme anion và cation Sự kết dính với chất nhầy không phụ thuộc vào pH hay sự có mặt của các ion trong môi trường

 Chitosan thiol hóa

 Lectin

 Một số polyme kết dính sinh học thường dùng:

Tính chất và ứng dụng của một số polyme KDSH thường dùng được thể hiện trong bảng 2

Bảng 2 Tính chất và ứng dụng của một số polyme kết dính sinh học [3],[21],[27],[32]

Carbopol

 Loại dược dụng: 934P, 940P, 971P, 974P

 KLPT: 1×106 – 4×106 (Dalton)

 Độ nhớt:

CP934P: 29.400 – 39.400 cps (gel 0,5%) CP940P: 40.000 – 60.000 cps (gel 0,5%)

 Bột trắng, mịn, hút ẩm, có mùi đặc trưng, không tan hoặc rất ít tan trong

 Tác nhân tạo gel, chất nhũ hóa, chất

ổn định tốt, là thành phần phổ biến trong các dạng bào chế KDSH

 Kết dính sinh học bằng liên kết hydro và lực Van der Waals giữa nhóm carboxyl của Carbopol với acid sialic của glycoprotein màng nhầy

nước nhưng trương phồng trong nước tạo gel, có pH acid (2,5 – 3,0) Trung hòa với kiềm tạo gel có độ nhớt cao hơn, đặc hơn

 Tương đối bền, không bị ảnh hưởng bởi sự biến đổi của nhiệt độ,

độ ẩm, chất oxy hóa, có thể kháng lại sự phát triển của vi khuẩn

 KLPT: 8,5×104 – 15×104 (Dalton)

 Độ nhớt: 4.000cps – K4M, 100.000cps

– K100M (dung dịch 2%)

 Tan trong nước lạnh, hỗn hợp methylen

clorid và isopropanol Không tan trong cồn, cloroform và ether Ổn định khi khô, dạng dung dịch ổn định ở pH 3,0 – 11,0

 Tác nhân tạo gel, làm tăng độ nhớt, chất ổn định

 Thành phần trong thuốc mỡ và viên nén kết dính

 Hoạt tính bề mặt tốt, trương nở trong môi trường thân nước, các sợi liên kết chéo trong phân tử tạo thành cốt lưu trữ thuốc

Chitosan

 Polyme cation có bản chất polysaccarid,

được deacetyl hóa một phần từ chitin

 Ít tan trong nước, ethanol 95% và dung

môi hữu cơ khác, tan nhanh trong các dung dịch đặc hoặc loãng của hầu hết các acid hữu cơ và một số acid vô cơ (trừ H2SO4 và H3PO4)

 Độ tan phụ thuộc vào mức độ deacetyl

hóa, mức độ deacetyl hóa trên 85% đạt được tính tan mong muốn

 Tác nhân KDSH do tạo liên kết hydro hoặc liên kết ion giữa nhóm amin tích điện dương của chitosan với acid sialic tích điện âm của glycoprotein màng nhầy Hơn nữa, Chitosan còn làm tăng tính thấm của thuốc qua bề mặt niêm mạc

 Không độc vì ít được hấp thu, tương hợp sinh học tốt và có khả năng phân hủy sinh học

 Tuy nhiên, chitosan là một base yếu

có pH khoảng 5,5 do đó không tan trong môi trường kiềm và trung tính như ruột non nên không làm tăng hấp thu thuốc ở môi trường này Trong trường hợp này có thể

sử dụng chitosan được trimethyl hóa nhóm amin để tăng độ tan của chitosan

Natri

alginat

 Sản phẩm carbohydrat tinh khiết được

chiết từ rong biển bằng dung dịch kiềm

loãng

 Bột màu trắng, không mùi, không vị

Tan trong nước tạo dung dịch keo có pH

7,2 Không hòa tan trong các dung môi

hữu cơ và dung dịch acid có pH dưới

3,0

 Độ nhớt: 20 – 400cps (dung dịch 1%)

Độ nhớt thay đổi phụ thuộc vào nhiều

yếu tố như pH, các muối kim loại…

 An toàn, không gây kích ứng, dễ kiếm, giá thành rẻ

 Dùng làm chất nhũ hóa, chất ổn định, thành phần trong viên nén kết dính

 Đặc tính tạo gel tốt, tương hợp sinh học tốt

 Dung dịch có khả năng chống vi khuẩn và sự phân hủy của enzym

1.2.3.2 Hệ thuốc nổi ở dạ dày (Floating drug delivery systems – FDDS)

a Nguyên tắc:

Hệ kéo dài thời gian lưu tại dạ dày bằng cách thiết kế để tỷ trọng của hệ nhỏ hơn tỷ trọng của dịch vị do đó hệ có thể nổi trên bề mặt dịch vị trong khoảng thời gian dài mà ít bị ảnh hưởng của sự tháo rỗng dạ dày Trong khi hệ nổi trong dạ dày, dược chất sẽ được kiểm soát giải phóng với tốc độ đã định giúp cho việc hấp thu thuốc triệt để và đồng đều hơn, dễ dàng hơn trong việc dự đoán SKD và kiểm soát tốt hơn nồng độ thuốc trong máu Sau khi giải phóng hết dược chất thì phần còn lại của dạng thuốc được tháo rỗng khỏi dạ dày [19]

Các yêu cầu chính đối với hệ thuốc nổi đó là: 1 Giải phóng thuốc từ từ;

2 Duy trì tỷ trọng nhỏ hơn tỷ trọng dịch vị (1,004 – 1,01 g/cm3); 3 Hình thành lớp hàng rào gel kết dính [25] Ngoài ra, để giữ cho hệ nổi trên bề mặt dịch vị còn yêu cầu lực nổi phải thắng được trọng lực của hệ Khi đó, lực để duy trì sự nổi được tính theo phương trình sau [24]:

F = Fnổi – P= (Df - Ds) g.V Trong đó: P: trọng lực của hệ; Df : tỷ trọng dịch vị ; Ds : tỷ trọng của hệ;

V: thể tích của hệ; g : gia tốc trọng trường

b Phân loại:

Hệ nổi ở dạ dày có thể chia thành 2 loại dựa vào cơ chế nổi: hệ không sủi bọt

và hệ sủi bọt (hoặc hệ không tạo khí và hệ tạo khí) [19]

 Hệ không sủi bọt:

 Cơ chế:

Hệ không sủi bọt chủ yếu dựa vào cơ chế trương nở của polyme Các tá dược thường được sử dụng trong hệ này gồm có các tá dược tạo gel, có khả năng trương nở tốt như các dẫn chất của cellulose, polysaccharid, gôm hoặc các polyme tạo cốt như polycarbonat, polyacrylat, polymethacrylat, polystyren, chitosan, carbopol, natri alginat, v.v Khi tiếp xúc với dịch dạ dày, các polyme sẽ trương nở

để hệ đạt tỷ trọng nhỏ hơn 1 cùng với lớp gel bao bên ngoài Thêm vào đó cấu trúc gel đóng vai trò là nguồn chứa dược chất giải phóng kéo dài, qua đó dược chất được giải phóng từ từ bằng cách khuếch tán chậm qua hàng rào gel [15], [19]

là 0,76 : 1 Đồng thời, trong thành phần của hệ còn chứa các polyme có khả năng trương nở như HPMC, chitosan Khi vào đến dạ dày, khí giải phóng ra sẽ bị nhốt

trong lớp gel (do polyme trương nở tạo thành) làm giảm tỷ trọng của hệ và hệ sẽ nổi trong dạ dày [25]

1.2.3.4 Hệ trương nở hoặc thay đổi hình dạng

Hệ có thể trương nở hoặc thay đổi hình dạng nhanh chóng khi vào dạ dày để đạt được kích thước lớn hơn kích thước của môn vị nhờ đó cản trở sự tháo rỗng khỏi dạ dày qua môn vị Hệ được bào chế từ các polyme có thể phân hủy sinh học, dựa vào sự hấp thụ dịch dạ dày của polyme để đạt tới kích thước mong muốn [25]

1.2.3.5 Hệ kết hợp nổi và kết dính

Hệ KDSH có nhược điểm là dễ bị rửa trôi khỏi dạ dày cùng lớp chất nhầy Khi lớp chất nhầy bị rửa trôi khỏi dạ dày sẽ mang theo các hạt kết dính xuống ruột non Đồng thời khi có mặt thức ăn trong dạ dày, sự nhào trộn của thức ăn cũng như nhu động ruột sẽ làm giảm đáng kể sự kết dính với niêm mạc dạ dày [30]

Trong khi đó, một nhược điểm lớn của hệ nổi là phải có một lượng dịch vị đủ lớn để hệ có thể nổi và khi dạ dày rỗng, dạng bào chế sẽ nằm ở môn vị nên sự nổi của hệ có thể bị cản trở Do đó, khả năng nổi trong dạ dày có thể bị giới hạn chỉ từ 3 – 4 giờ Hơn nữa, hệ nổi không phải lúc nào cũng giải phóng thuốc ở vị trí xác định [30]

Cốt lưu trữ thuốc Tá dược

Hình 4 Sự giải phóng thuốc từ hệ trương nở [25]

Để giải quyết vấn đề này, nhiều nghiên cứu trên thế giới đã kết hợp cả hệ kết dính và hệ nổi Hệ kết hợp này có thể khắc phục được những nhược điểm kể trên của cả hệ KDSH và hệ nổi, làm tăng thời gian tiếp xúc của thuốc với niêm mạc dạ dày giúp sự hấp thu thuốc hiệu quả hơn, tăng SKD của các thuốc có cửa sổ hấp thu hẹp ở dạ dày và phần đầu ruột non, giảm tần suất dùng thuốc [30]

Zheng J và cộng sự [35] đã bào chế vi cầu nổi – kết dính chứa clarithromycin để tăng hiệu quả diệt H.pylori Vi cầu được bào chế bằng cách phân tán clarithromycin, ethylcellulose và chitosan trong diclorometan sau đó cho bốc hơi dung môi Tiếp đó, vi cầu được bao bởi alginat và phân tán trong dung dịch chitosan để tạo thành vi hạt kết dính chitosan–alginat–ethylcellulose (CAEMs) Kết

quả nghiên cứu in vitro cho thấy có 74% CAEMs nổi trong hệ đệm acetat trong 8

giờ và 90% clarithromycin có trong CAEMs giải phóng từ từ trong 8 giờ Thử

nghiệm kết dính in vivo cho thấy có 61% CAEMs còn lại trong dạ dày sau 4 giờ

Nồng độ clarithromycin đo được trong niêm mạc dạ dày của CAEMs cao hơn hẳn

so với dạng dung dịch Do đó, CAEMs được coi là hệ phân phối thuốc đầy tiềm năng giúp tăng hiệu quả điều trị nhiễm H.pylori

Sonar G.S và cộng sự [31] đã nghiên cứu bào chế viên nén 2 lớp kết hợp nổi – kết dính chứa rosiglitazon maleat Lớp thứ nhất – lớp làm cho viên nổi – gồm có natri bicarbonat là tác nhân tạo khí, HPMC K100M là tá dược tạo cốt để giữ lại bọt khí và Starch 1500 Lớp thứ 2 là lớp giải phóng kéo dài chứa dược chất và HPMC K100M là tá dược tạo nên hàng rào gel để kiểm soát giải phóng dược chất Kết quả

thử nghiệm in vivo trong dạ dày của người tình nguyện cho thấy sau khi thử 8 giờ

viên nén vẫn còn giữ nguyên hình dạng trong dạ dày, chứng tỏ các điều kiện trong

dạ dày không ảnh hưởng đến đặc tính tạo gel của viên

Từ đó có thể thấy rằng sự kết hợp giữa hệ nổi và hệ kết dính đã làm giảm đáng kể những ảnh hưởng của nhiều yếu tố luôn biến đổi trong dạ dày như dịch vị, nhu động ruột, chất nhầy, sự có mặt của thức ăn, v.v tới khả năng lưu giữ thuốc trong dạ dày Kéo dài thời gian lưu thuốc dẫn đến tăng hấp thu thuốc sẽ rất hữu ích với những thuốc gặp vấn đề trong hấp thu ở đường tiêu hóa điển hình như ACV – một thuốc vừa có tính thấm kém lại vừa có cửa sổ hấp thu hẹp ở dạ dày và đoạn đầu

ruột non Do đó, bào chế viên nén ACV theo hướng kết hợp nổi và KDSH là một hướng nghiên cứu có triển vọng nhằm cải thiện SKD đường uống của thuốc

1.3 Một số nghiên cứu về hệ kết dính sinh học đường tiêu hóa chứa acyclovir

1.3.1 Nghiên cứu bào chế viên nén

Dias R.J và cộng sự [17] đã tiến hành nghiên cứu bào chế viên nén ACV KDSH đường uống bằng phương pháp dập thẳng Thí nghiệm được thiết kế theo mô hình 32 đầy đủ để khảo sát ảnh hưởng của các biến đầu vào như Carbopol 934P và

HPMC K100M tới khả năng trương nở, lực kết dính niêm mạc ex vivo và GPDC in

vitro Kết quả nghiên cứu cho thấy cả 9 mẫu viên bào chế đều có khả năng GPDC

kéo dài 12 giờ Hai loại polyme sử dụng đều có khả năng KDSH tốt trên niêm mạc

dạ dày cừu Khi tăng nồng độ 2 polyme thì khả năng trương nở và lực KDSH của chế phẩm đều tăng lên trong khi khả năng GPDC giảm xuống Tuy nhiên do trong nghiên cứu này khối lượng của Carbopol 934P thay đổi trong phạm vi hẹp là 50 – 55mg so với HPMC K100M là 45 – 135 mg nên tác giả đã nhận thấy ảnh hưởng của HPMC K100M tới các biến đầu ra chiếm ưu thế hơn

Panigrahy R.N, Mahale A.M [26] đã tiến hành nghiên cứu bào chế viên nén ACV KDSH dạng cốt bằng phương pháp dập thẳng sử dụng các polyme khác nhau như HPMC K15M, Carbopol 971P và natri alginat Tất cả các mẫu viên bào chế đều đạt chất lượng tốt về độ cứng (5 – 6 kg/cm2), tỷ trọng (~1g/cm3), hàm lượng (>90%)

và thời gian kết dính ex – vivo (>12h), trong đó Carbopol có khả năng KDSH tốt

hơn HPMC K15M và alginat Công thức B8 chứa 30mg Carbopol 971P và 60mg HPMC K15M có sự GPDC phù hợp nhất với mô hình động học bậc không được lựa chọn làm công thức tối ưu cho những nghiên cứu tiếp theo Nghiên cứu độ ổn định của lô tối ưu cho thấy không có sự thay đổi đáng kể các thuộc tính hóa lý của dược chất cũng như khả năng KDSH và GPDC sau 90 ngày bảo quản ở điều kiện lão hóa cấp tốc (nhiệt độ 40°C và độ ẩm tương đối 75%)

Sapkal S.B và cộng sự [28] đã nghiên cứu bào chế viên nén nổi – KDSH ACV dùng kết hợp cả 3 polyme: HPMC K100M, HPMC K15M và Carbopol 934P, tác nhân tạo khí là natri bicarbonat kết hợp với acid citric Cả 7 công thức bào chế

có tỷ lệ các polyme khác nhau đều nổi in vitro tốt, trong đó công thức 7 chứa

280mg HPMC K100M – 70mg HPMC K15M – 100mg Carbopol 934P có thời gian

nổi lâu nhất tới hơn 24 giờ và giải phóng 99,45% ACV trong 24 giờ Lô 7 được nghiên cứu độ ổn định ở điều kiện lão hóa cấp tốc trong 2 tháng và cho thấy không

có sự thay đổi đáng kể về khả năng GPDC Do đó, công thức 7 được lựa chọn là công thức tối ưu cho viên nổi kéo dài 24 giờ để tiếp tục những nghiên cứu tiếp theo Tuncer Degim và cộng sự [14] đã bào chế viên nén ACV kết dính niêm mạc miệng với các thành phần: CP934P, polycarbophil (PCa) và natri taurocholat (ST) Khả năng kết dính niêm mạc miệng của các mẫu viên bào chế được đánh giá trên niêm mạc miệng bò bằng thiết bị đo lực kéo Instron – model 4301 Kết quả nghiên cứu cho thấy khi tăng lượng CP934P trong công thức thì khả năng kết dính niêm mạc tăng, ngược lại khả năng này giảm khi tăng lượng PCa Việc thêm ST vào công thức có tác dụng làm tăng sự hấp thu của ACV qua niêm mạc Qua khảo sát khả năng GPDC trong môi trường dịch nước bọt nhân tạo, công thức thích hợp nhất cho các thử nghiệm tiếp theo có thành phần: CP934P (64,4%), PCa (34,4%), ST (0,8%) Công thức này GPDC theo mô hình động học bậc 0 với tốc độ 9,708 mg/h, thời gian GPDC kéo dài 6 giờ Kết quả xác định nồng độ thuốc trong nước bọt và các thông

số dược động học trên chó, so sánh với thuốc tiêm tĩnh mạch và viên nén để uống trên thị trường (Hernovir) cho thấy viên nén kết dính niêm mạc miệng bào chế có tiềm năng trong điều trị bệnh Herpes cả tại chỗ ở miệng và toàn thân

1.3.2 Nghiên cứu bào chế vi cầu

Dhaliwal S và cộng sự [16] đã nghiên cứu bào chế vi cầu kết dính ACV sử dụng các polyme KDSH như: Chitosan, Chitosan thiol hóa, Carbopol 71G và Methocel K15M Các vi cầu chitosan và chitosan thiol hóa được bào chế bằng kỹ thuật nhũ hóa kết hợp với tác nhân liên kết chéo là glutaraldehyd Các vi cầu Carbopol 71G và Methocel K15M được bào chế bằng phương pháp phun sấy Các mẫu vi cầu được đóng nang và đánh giá khả năng GPDC Thời gian ACV giải phóng 75% từ nang gelatin chứa vi cầu Chitosan, Chitosan thiol hóa, Methocel K15M và Carbopol 71G tương ứng là 5,0; 9,5; 4,0 và 5,5 giờ trong khi nang chứa bột ACV có độ hòa tan sau 1 giờ là 90,5 ± 3,6% Thời gian kết dính của các mẫu vi cầu trên ruột lợn được xếp theo thứ tự: Chitosan thiol hóa (8,0 giờ) > Chitosan (3,1 giờ) > Carbopol 71G (1,1 giờ) > Methocel K15M (0,2 giờ) Nghiên cứu dược động học trên chuột cho thấy vi cầu chứa Chitosan thiol hóa có AUC0-24 (1090 ± 51

ng.h/ml) cao gần gấp 4 lần so với dạng dung dịch ACV (281 ± 28 ng.h/ml) Do đó,

vi cầu ACV bào chế từ Chitosan thiol hóa là một hướng khả thi nhằm kéo dài thời gian lưu của thuốc tại vị trí hấp thu, cải thiện đáng kể SKD đường uống của ACV

Ở trong nước, vi cầu ACV KDSH cũng đã bước đầu được nghiên cứu bào chế bằng phương pháp bốc hơi dung môi Kết quả khảo sát cho thấy các mẫu vi cầu ACV bào chế có kích thước phân bố khá đồng đều trong khoảng 0,60 – 1,18 mm,

hàm ẩm tương đối thấp (0,8 – 1,2 %), khối lượng riêng biểu kiến dao động trong khoảng 0,60 – 0,64g/ml, khả năng trương nở khá tốt từ 1,61 – 1,95 lần và khả năng giải phóng ACV kéo dài trên 8 giờ Nghiên cứu khả năng khả năng kết dính trên niêm mạc đường tiêu hóa chuột của vi cầu bào chế so với mẫu vi cầu ACV-ms (không KDSH, bào chế cùng phương pháp) cho thấy tới tận 6 giờ sau khi uống, vẫn còn trên 26% lượng vi cầu còn được kết dính trên niêm mạc dạ dày Tổng số vi cầu còn kết dính trên niêm mạc đường tiêu hóa tại vị trí hấp thu của các mẫu nghiên cứu

ở các thời điểm nghiên cứu đều cao hơn nhiều so với mẫu ACV-ms Vì vậy có thể khẳng định việc kết hợp Carbopol 934P với EC ở tỷ lệ thích hợp đã góp phần kiểm soát khả năng GPDC đồng thời kéo dài thời gian lưu của thuốc trên niêm mạc dạ dày và ruột non [7]

1.3.3 Nghiên cứu bào chế hệ nano

Bhosale U.V và cộng sự [12] đã nghiên cứu bào chế hệ nano KDSH chứa ACV bằng phương pháp bốc hơi dung môi Các polyme KDSH được sử dụng trong nghiên cứu gồm acid poly lactic-co-glycolic (PLGA, 50:50) và polycarbophil (Noveon AA-1), Pluronic F68 được sử dụng làm tá dược ổn định Tác giả đã thiết

kế 23 thí nghiệm với các biến đầu vào gồm lượng PLGA, Pluronic F68, polycarbophil Các biến đầu ra bao gồm kích thước tiểu phân, hiệu suất chế tạo và phần trăm thuốc giải phóng sau 12 giờ Kết quả nghiên cứu cho thấy tỷ lệ thuốc/polyme và nồng độ chất ổn định có ảnh hưởng tới kích thước tiểu phân và hiệu suất đưa ACV vào hệ nano KDSH Quá trình GPDC từ các mẫu bào chế tuân

theo định luật Fick và động học bậc không Khả năng KDSH in vitro trên ruột non

chuột của hệ nano tăng theo tỷ lệ polycarbophil trong công thức Kết quả nghiên cứu còn cho thấy hiệu suất nạp ACV vào hệ nano có thể ảnh hưởng tới khả năng kiểm soát giải phóng thuốc kéo dài

PHẦN 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Nguyên liệu và phương tiện nghiên cứu

2.1.1 Nguyên vật liệu nghiên cứu

Bảng 3 Nguyên vật liệu nghiên cứu

2.1.2 Phương tiện nghiên cứu

- Cân kỹ thuật SARTORIUS

- Cân phân tích SARTORIUS

- Tủ sấy BINDER, HERAEUS

- Máy siêu âm ULTRASONIC LC 60H

- Máy dập viên KORSCH EKO

- Máy đo độ ẩm SARTORIUS

- Máy đo khối lượng riêng biểu kiến ERWEKA SVM

- Máy đo độ trơn chảy ERWEKA GWF

- Máy thử hòa tan ERWEKA DT 600

- Máy đo quang phổ UV – VIS HITACHI U1800

- Máy đo pH EUTECH INSTRUMENTS pH 510

- Máy hút ẩm EDISON ED – 12B

- Rây 180, 250 m

- Máy đo lực gây vỡ viên ERWEKA TBH 200

- Thiết bị đánh giá khả năng KDSH tự chế tạo từ cân kỹ thuật

2.1.3 Động vật thí nghiệm

Động vật thí nghiệm được chọn là thỏ trắng trưởng thành, khoẻ mạnh, giống đực, có trọng lượng từ 2,0 - 2,5 kg, được nuôi dưỡng trong điều kiện dinh dưỡng đầy đủ, có kiểm soát, bỏ đói qua ngày và được uống nước tự do trước khi tiến hành thí nghiệm

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Xây dựng đường chuẩn acyclovir trong môi trường acid clohydric 0,1M

Cân chính xác 100mg acyclovir cho vào bình định mức 100ml, thêm 60ml dung dịch HCl 0,1M và siêu âm khoảng 1 giờ để hòa tan hoàn toàn Thêm dung dịch HCl 0,1M vừa đủ đến vạch, lắc đều và lọc Sau đó pha loãng thành các dung dịch có nồng độ lần lượt 4, 6, 8, 10, 12, 14 g/ml Tiến hành đo mật độ quang các dung dịch trên ở bước sóng 252 nm

Từ kết quả thu được xây dựng phương trình hồi quy thực nghiệm, vẽ đồ thị biểu thị sự tương quan giữa mật độ quang và nồng độ acyclovir

2.2.2 Phương pháp bào chế viên nén acyclovir kết dính sinh học

Viên nén ACV KDSH được bào chế bằng phương pháp dập thẳng với các thành phần dự kiến:

 Acyclovir (200mg)

 Polyme KDSH: CP934P, CP940P, HPMC K100M, HPMC K4M, natri alginat

Các bước tiến hành bào chế viên nén ACV KDSH được thể hiện trong hình 5

2.2.3 Đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của bột dập viên

 Xác định khối lượng riêng biểu kiến và chỉ số nén của khối bột

Thể tích biểu kiến của khối bột được đo trên máy ERWEKA SVM Một

lượng bột có khối lượng xác định (m) được cho vào ống đong thể tích hình trụ Thể tích khối bột ban đầu là V 0 Sau đó ống đong được gõ cho đến khi thể tích không

thay đổi thì đọc thể tích cuối cùng là V

Khối lượng riêng của khối bột ban đầu: d0 = ௠

୚బ (g/cm3) Khối lượng riêng biểu kiến của khối bột sau khi gõ: d = ௠

௏ (g/cm3) Chỉ số nén của khối bột: CI (%) = ሺ௏೚ି௏ሻ

Nghiền, rây # 180, cân

Chuẩn bị dược chất, tá dược

Rây # 250, cân

Trộn bột kép

Tá dược trơn

φ: góc giữa đường thẳng biểu diễn sự phụ thuộc của khối lượng bột chảy theo thời gian và trục hoành (trục thời gian)

 Xác định hàm ẩm theo phương pháp mất khối lượng do sấy khô

Tiến hành trên cân xác định độ ẩm nhanh SARTORIUS Cân chính xác khoảng 1g bột, rải đều vào đĩa cân, đặt nhiệt độ 105°C, theo dõi và đọc kết quả

2.2.4 Đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của viên nén bào chế

 Khả năng trương nở

Khả năng trương nở của viên nén bào chế được đánh giá thông qua xác định lượng nước được hấp thụ trong viên bằng phương pháp phân tích trọng lượng: viên thuốc được cho vào giỏ làm bằng thép không gỉ có kích thước mắt lưới 381m, đường kính sợi rây là 254 m và cân xác định khối lượng ban đầu của viên nén (W0) Sau đó giỏ thuốc được nhúng vào trong 100 ml dung dịch acid clohydric 0,1M ở nhiệt độ 37  1oC Sau từng khoảng thời gian nhất định (10 phút) giỏ thuốc được lấy ra, dùng giấy lọc thấm hết phần nước trên bề mặt viên và cân xác định khối lượng (Wt) Mức độ trương nở của viên thuốc (S) được tính theo công thức [6]:

 Khả năng kết dính sinh học in vitro

Thiết bị dùng để xác định lực kết dính sinh học được mô tả trong hình 6

- Xử lý niêm mạc dạ dày thỏ: Sau khi giết thỏ bằng cách bơm không khí vào tĩnh mạch vành tai, ngay lập tức phẫu thuật cắt lấy dạ dày thỏ Đem làm sạch bề mặt niêm mạc dạ dày bằng dung dịch nước muối sinh lý sao cho không làm mất lớp chất nhầy trên bề mặt Niêm mạc được sử dụng ngay sau khi xử lý, cắt thành những miếng có diện tích 4cm2 ( 2×2cm)

- Đánh giá lực KDSH: Gắn cố định niêm mạc lên giá đỡ, làm ướt niêm mạc bằng một thể tích chính xác 0,1 ml dung dịch acid hydrocloric 0,1M sau đó đặt viên thuốc lên niêm mạc Tác động lên viên thuốc một lực 200g trong 1 phút Sau đó điều chỉnh nước trên buret nhỏ xuống cốc nhựa với tốc độ 3ml/phút cho đến khi viên thuốc bị tách ra khỏi bề mặt niêm mạc dưới tác động của trọng lượng nước

W

W W S