Nghiên cứu xây dựng công thức bào chế viên nén acyclovir kết dính sinh học đường tiêu hóa

    BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI BÙI THỊ HỒNG NHUNG NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC BÀO CHẾ VIÊN NÉN ACYCLOVIR KẾT DÍNH SINH HỌC ĐƯỜNG TIÊU HÓA KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2013     BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI BÙI THỊ HỒNG NHUNG NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC BÀO CHẾ VIÊN NÉN ACYCLOVIR KẾT DÍNH SINH HỌC ĐƯỜNG TIÊU HĨA KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: TS Vũ Thị Thu Giang DS Nguyễn Hồng Trang Nơi thực hiện: Bộ môn Bào chế HÀ NỘI - 2013     LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, xin gửi lời cảm ơn chân thành sâu sắc tới: TS Vũ Thị Thu Giang Người thầy bảo hướng dẫn tơi tận tình suốt thời gian qua, giúp tơi bước nâng cao nhận thức phương pháp luận để hồn thành khóa luận tốt nghiệp Tơi xin chân thành cảm ơn DS Nguyễn Hồng Trang DSCK II Lê Văn Thanh thầy cô giáo anh chị kỹ thuật viên môn Bào chế giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi cho suốt thời gian làm thực nghiệm môn Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban giám hiệu, phịng ban, thầy giáo cán bộ, nhân viên trường Đại học Dược Hà Nội – người dạy bảo giúp đỡ suốt năm học tập mái trường Cuối cùng, tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè – người ln bên tôi, chia sẻ, động viên giúp đỡ suốt thời gian qua Hà Nội, ngày 20 tháng năm 2013 Sinh viên Bùi Thị Hồng Nhung     MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ PHẦN TỔNG QUAN 1.1 Sơ lược acyclovir 1.1.1 Công thức hóa học 1.1.2 Tính chất lý hóa 1.1.3 Dược động học 1.1.4 Tác dụng chế 1.1.5 Chỉ định 1.1.6 Một số chế phẩm acyclovir thị trường 1.2 Hệ kiểm sốt giải phóng thuốc dày (Gastroretentive dosage forms) 1.2.1 Ứng dụng hệ kiểm sốt giải phóng thuốc dày 1.2.2 Các chế kiểm soát giải phóng thuốc dày 1.2.3 Một số hệ kiểm sốt giải phóng thuốc dày 1.2.3.1 Hệ kết dính sinh học (Bioadhesive drug delivery systems) a Khái niệm kết dính sinh học b Các chế kết dính sinh học c Polyme kết dính sinh học 1.2.3.2 Hệ thuốc dày (Floating drug delivery systems) 11 a Nguyên tắc 11 b Phân loại 11 1.2.3.3 Hệ có tỷ trọng lớn (hay hệ sa lắng) 13 1.2.3.4 Hệ trương nở thay đổi hình dạng 13 1.2.3.5 Hệ kết hợp kết dính 13 1.3 Một số nghiên cứu hệ kết dính sinh học đường tiêu hóa chứa acyclovir 15 1.3.1 Nghiên cứu bào chế viên nén 15 1.3.2 Nghiên cứu bào chế vi cầu 16 1.3.3 Nghiên cứu bào chế hệ nano 17     PHẦN ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 18 2.1 Nguyên liệu phương tiện nghiên cứu 18 2.1.1 Nguyên vật liệu nghiên cứu 18 2.1.2 Phương tiện nghiên cứu 18 2.1.3 Động vật thí nghiệm 19 2.2 Phương pháp nghiên cứu 19 2.2.1 Xây dựng đường chuẩn acyclovir môi trường acid clohydric 0,1M… 19 2.2.2 Phương pháp bào chế viên nén acyclovir kết dính sinh học 19 2.2.3 Đánh giá số tiêu chất lượng bột dập viên 20 2.2.4 Đánh giá số tiêu chất lượng viên nén bào chế 21 2.2.5 Phương pháp thiết kế thí nghiệm xử lý số liệu 24 PHẦN KẾT QUẢ THỰC NGHIỆM VÀ NHẬN XÉT 25 3.1 Khảo sát mối tương quan nồng độ dung dịch mật độ quang 25 3.2 Nghiên cứu phương pháp bào chế tá dược viên nén acyclovir kết dính sinh học 26 3.2.1 Nghiên cứu phương pháp bào chế 26 3.2.2 Lựa chọn tá dược để bào chế viên nén acyclovir kết dính sinh học 28 3.3 Xây dựng công thức bào chế viên nén acyclovir kết dính sinh học 35 3.3.1 Quy hoạch thực nghiệm 35 3.3.2 Đánh giá ảnh hưởng biến độc lập tới biến phụ thuộc 41 3.3.3 Tối ưu hóa cơng thức viên nén acyclovir kết dính sinh học đường tiêu hóa 45 PHẦN KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 47       DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT Ký hiệu Nội dung ACV Acyclovir BDDS Hệ thuốc kết dính sinh học (Bioadhesive drug delivery systems) BP Dược điển Anh (British Pharmacopoeia ) CMC Carboxy methyl cellulose CP Carbopol CT Công thức DĐVN IV Dược điển Việt Nam IV EC Ethyl cellulose FDDS Hệ thuốc (Floating drug delivery systems) GPDC Giải phóng dược chất GRDF Hệ kiểm sốt giải phóng thuốc dày (Gastroretentive dosage forms) HEC Hydroxy ethyl cellulose HPMC Hydroxy propyl methyl cellulose HSV Virus Herpes (Herpes simplex virus) KDSH Kết dính sinh học KLPT Khối lượng phân tử KLTB Khối lượng trung bình MĐTN Mức độ trương nở Mg stearat Magnesi stearat NaCMC Natri carboxy methyl cellulose PVA Polyvinyl alcol PVP Polyvinyl pyrrolidon SKD Sinh khả dụng TCCS Tiêu chuẩn sở TKHH Tinh khiết hóa học USP Dược điển Mỹ (United States Pharmacopeia )     DANH MỤC CÁC BẢNG STT Tên bảng Trang Bảng Phân loại polyme kết dính sinh học Bảng Tính chất ứng dụng số polyme kết dính sinh học Bảng Nguyên vật liệu nghiên cứu 18 Bảng Mật độ quang (D) nồng độ (C) dung dịch acyclovir 25 Bảng Mật độ quang mẫu chứa acyclovir mẫu placebo 26 Bảng Thành phần viên nén bào chế với polyme khác 28 Bảng Mức độ trương nở mẫu viên theo thời gian 28 Bảng Kết thử GPDC KDSH mẫu viên 29 Bảng Thành phần công thức khảo sát 31 Bảng 10 Mức độ trương nở mẫu viên khảo sát 31 Bảng 11 Khả GPDC lực KDSH mẫu viên khảo sát 32 Bảng 12 Bảng 13 Lực KDSH mức độ trương nở mẫu viên có tỷ lệ natri hydrocarbonat khác Khả GPDC khả mẫu viên thay đổi tỷ lệ natri hydrocarbonat 34 34 Bảng 14 Các biến độc lập 36 Bảng 15 Các biến phụ thuộc 36 Bảng 16 Các công thức thực nghiệm 36 Bảng 17 Tốc độ chảy, số nén hàm ẩm khối bột kép 37 Bảng 18 Đánh giá số tiêu chất lượng mẫu viên 38 Bảng 19 Khả GPDC KDSH mẫu viên 39 Bảng 20 Khả khả trương nở mẫu viên 39 Bảng 21 Bảng hệ số tương quan từ Y1 đến Y8 KDSH 41 Khả GPDC KDSH mẫu viên bào chế theo công Bảng 22 thức tối ưu dự đốn 45     DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ STT Tên hình vẽ, đồ thị Trang Hình Chất kết dính lỏng lan rộng bề mặt tế bào mơ mềm Hình Sự khuếch tán polyme vào chuỗi glycoprotein màng nhầy Hình Các chế 12 Hình Sự giải phóng thuốc từ hệ trương nở 13 Hình Sơ đồ giai đoạn bào chế viên nén acyclovir kết dính sinh học 20 Hình Thiết bị đánh giá lực kết dính sinh học tự chế tạo 22 Hình Đồ thị biểu diễn phụ thuộc mật độ quang (D) với nồng độ (C) dung dịch acyclovir mơi trường HCl 0,1M 25 Hình Khả trương nở viên bào chế với polyme khác 29 Hình Đồ thị giải phóng dược chất mẫu viên bào chế với polyme khác 30 Hình 10 Khả trương nở mẫu viên theo thời gian 32 Hình 11 Đồ thị giải phóng dược chất theo thời gian mẫu viên 33 Hình 12 Mặt đáp ảnh hưởng Carbopol hydrocarbonat tới Y6 42 Hình 13 Mặt đáp ảnh hưởng Carbopol 934P HPMC K100M tới Y8 43 Hình 14 Mặt đáp ảnh hưởng Carbopol hydrocarbonat tới lực KDSH 43 Hình 15 Mặt đáp ảnh hưởng Carbopol 934P HPMC K100M tới lực KDSH 44 Hình 16 Đồ thị GPDC viên bào chế theo công thức tối ưu dự đốn 45 Hình 17 Hình ảnh viên bào chế theo công thức tối ưu dung dịch acid clohydric 0,1M 46   934P natri 934P natri 1    ĐẶT VẤN ĐỀ Đường uống đường đưa thuốc vào thể phổ biến Tuy nhiên, hấp thu thuốc qua đường tiêu hóa phức tạp Hấp thu thuốc thay đổi dọc theo đường tiêu hóa chịu tác động nhiều yếu tố enzym, pH, thức ăn…Phần lớn thuốc hấp thu tương đối nhanh phần đầu ruột non, đến phần cuối đường tiêu hóa hấp thu chậm khơng hồn tồn Vì vậy, kiểm sốt giải phóng thuốc vùng hấp thu tối ưu đường tiêu hóa biện pháp giúp cải thiện hấp thu SKD thuốc Acyclovir (ACV) dẫn chất tổng hợp acid nucleosid – guanosin có tác dụng chọn lọc tế bào nhiễm virus Herpes, sử dụng rộng rãi điều trị mụn rộp da, viêm giác mạc, thủy đậu, Herpes sinh dục… Trong số trường hợp điều trị nhiễm Herpes tái phát suy giảm miễn dịch cần phải sử dụng ACV kéo dài tới tháng Hiện nay, ACV thuốc lựa chọn hàng đầu điều trị bệnh kể trên  nhờ độc tính thấp tế bào người tác dụng phụ nhẹ so với thuốc kháng virus khác Tuy nhiên, ACV có độ tan nước lẫn dầu hạn chế lại có tính thấm kém, hấp thu thuốc chậm khơng hồn tồn chủ yếu đoạn đầu đường tiêu hóa, qua khe liên kết tế bào Phần lớn thuốc bị tiết (50 – 60%) dạng không hấp thu, SKD đường uống đạt từ 10 – 20% [16] Do dùng dạng thuốc quy ước phải uống nhiều lần ngày (4 – lần), gây nhiều phiền phức cho bệnh nhân Một hướng nghiên cứu phát triển để cải thiện SKD đường uống ACV bào chế hệ kết dính sinh học đường tiêu hóa Hệ có khả kéo dài thời gian lưu thuốc vị trí hấp thu tối ưu đường tiêu hóa nhờ tăng đáng kể hấp thu thuốc, tăng cường hiệu điều trị giảm số lần dùng thuốc ngày nên tăng tuân thủ điều trị người bệnh Với ưu điểm trên, hệ thuốc có triển vọng cải thiện đặc tính bất lợi ACV 2    Hiện thị trường nước nước chưa có dạng viên nén acyclovir kết dính sinh học đường tiêu hóa Xuất phát từ thực tế nhằm phát triển hệ thuốc có khả ứng dụng vào thực tiễn, thực đề tài: “Nghiên cứu xây dựng công thức bào chế viên nén acyclovir kết dính sinh học đường tiêu hóa” với mục tiêu: Xây dựng công thức bào chế viên nén acyclovir – kết dính sinh học đường tiêu hóa giải phóng kéo dài 12 Để đạt mục tiêu đề ra, khóa luận gồm số nội dung nghiên cứu sau: Khảo sát ảnh hưởng số polyme tá dược khác đến khả giải phóng dược chất, kết dính sinh học, trương nở viên nén acyclovir Xây dựng công thức bào chế viên nén acyclovir – kết dính sinh học đường tiêu hóa 37    CT7 40 50 115 100 167 200 14 7 CT8 40 90 115 100 127 200 14 7 CT9 25 50 100 100 197 200 14 7 CT10 25 90 100 100 157 200 14 7 CT11 10 70 100 100 192 200 14 7 CT12 40 70 100 100 162 200 14 7 CT13 25 70 85 100 192 200 14 7 CT14 25 70 115 100 162 200 14 7 CT15 25 70 100 100 177 200 14 7 CT16 25 70 100 100 177 200 14 7 CT17 25 70 100 100 177 200 14 7  Tiến hành đo độ trơn chảy, số nén hàm ẩm khối bột kép công thức thực nghiệm Kết thể bảng 17 Bảng 17 Tốc độ chảy, số nén hàm ẩm khối bột kép Mẫu Tốc độ chảy (g/s) Chỉ số nén (%) Hàm ẩm (%) Mẫu Tốc độ chảy (g/s) Chỉ số nén (%) Hàm ẩm (%) CT1 13,65 21 2,5 CT9 12,25 22 2,5 CT2 7,14 26 3,2 CT10 8,32 25 3,6 CT3 13,42 21 2,8 CT11 10,59 23 3,0 CT4 6,93 26 3,1 CT12 9,97 24 3,1 CT5 13,87 21 2,6 CT13 9,23 24 3,0 CT6 8,56 25 3,5 CT14 10,74 23 2,8 CT7 12,91 22 2,9 CT15 10,28 23 2,5 CT8 6,98 26 3,8 CT16 10,06 23 2,7 CT17 10,13 23 2,8  Nhận xét: - CP934P có ảnh hưởng nhiều đến tốc độ chảy khối bột Ví dụ CT1, CT2 tăng khối lượng CP934P (50 – 90 mg), tốc độ chảy khối bột giảm nhiều (13,65 – 7,14 g/s), số nén tăng (21 – 26%) CP934P dễ hút ẩm Các CT2, CT4, CT8 có tỷ lệ CP934P lớn (90mg) nên có tốc độ chảy thấp 38    - Natri hydrocarbonat dạng bột khơ rời, khơng vón cục nên làm tăng tốc độ chảy khối bột khơng nhiều Ví dụ CT2, CT6 lượng natri hydrocarbonat tăng (85 – 115mg), tốc độ chảy khối bột tăng lên (7,14 – 8,56 g/s) - Hàm ẩm khối bột kép dao động khoảng từ 2,5 – 3,8%  Các mẫu viên bào chế phương pháp dập thẳng, mẻ 100 viên Kết đánh giá số tiêu chất lượng mẫu viên thể bảng 18 Bảng 18 Đánh giá số tiêu chất lượng mẫu viên Chỉ tiêu Mẫu viên Hình thức Chỉ tiêu Độ bền KLTB viên Mẫu học (kp) (mg) viên (n= 10) (n = 20) Hình thức Độ bền KLTB viên học (kp) (mg) (n = 10) (n = 20) CT1 + 11,5 ± 0,8 703,5 ± 6,2 CT9 + 12,3 ± 0,7 701,2 ± 10,1 CT2 + 12,1 ± 1,1 691,4 ± 10,5 CT10 + 11,5 ± 1,2 685,9 ± 7,7 CT3 + 11,2 ± 0,3 695,2 ± 7,8 CT11 + 11,8 ± 0,4 701,5 ± 9,6 CT4 + 12,2 ± 0,9 687,6 ± 10,2 CT12 + 11,9 ± 0,7 689,1 ± 11,4 CT5 + 11,1 ± 0,5 698,5 ± 9,8 CT13 + 12,2 ± 0,6 675,6 ± 10,6 CT6 + 11,7 ± 0,2 695,7 ± 8,1 CT14 + 11,4 ± 0,8 700,5 ± 8,2 CT7 + 12,4 ± 0,4 704,4 ± 6,3 CT15 + 12,4 ± 0,7 696,5 ± 6,7 CT8 + 11,8 ± 1,2 679,7 ± 9,9 CT16 + 11,8 ± 0,5 694,4 ± 8,7 CT17 + 11,7 ± 0,7 698,7 ± 9,4 (Dấu “+” biểu thị viên đạt yêu cầu hình thức: Viên dài, màu trắng, bóng đẹp, thành cạnh lành lặn)  Nhận xét: Các mẫu viên bào chế đạt yêu cầu hình thức, độ bền học (11 – 13 kp) độ đồng khối lượng (665 – 735 mg) Các CT2, CT4, CT8 có tốc độ chảy thấp dập viên đạt yêu cầu đồng khối lượng  Kết thử khả GPDC KDSH mẫu viên bào chế thể bảng 19 39    CT1 Bảng 19 Khả GPDC KDSH mẫu viên Lực Phần trăm ACV giải phóng theo thời gian (%) KDSH giờ giờ (N/cm2) 28,77 51,35 80,31 90,34 96,4 0,29 CT2 19,7 30,81 50,41 72,76 88,9 0,45 CT3 13,92 27,67 40,26 59,64 73,1 0,32 CT4 16,06 24,56 37,12 52,74 63,3 0,48 CT5 20,11 34,37 57,02 77,6 86,3 0,31 CT6 16,81 28,82 50,51 70,29 82,0 0,46 CT7 11,36 17,41 37,19 50,41 63,9 0,35 CT8 13,84 21,63 35,6 48,92 58,2 0,49 CT9 17,98 32,4 55,35 74,13 88,9 0,33 CT10 15,64 27,72 47,73 67,86 80,4 0,47 CT11 19,08 33,29 56,73 79,88 88,5 0,41 CT12 16,26 30,39 45,33 65,45 80,0 0,44 CT13 19,09 31,92 50,51 79,92 93,6 0,40 CT14 16,94 31,57 47,29 73,85 83,2 0,42 CT15 19,35 32,71 46,48 72,08 89,6 0,41 CT16 18,99 31,53 44,42 70,75 86,1 0,42 CT17 18,64 33,65 47,56 74,8 90,8 0,42 Mẫu viên  Nhận xét: Các mẫu viên bào chế với thành phần CT khác có tốc độ GPDC lực KDSH khác Chứng tỏ thiết kế thí nghiệm phù hợp, phản ánh ảnh hưởng thành phần CT tới khả GPDC KDSH  Kết đánh giá khả khả trương nở mẫu viên bào chế thể bảng 20 Bảng 20 Khả khả trương nở mẫu viên Mẫu viên CT1 CT2 Khả tlag tnổi (phút) (giờ) 15 >12 - - Mức độ trương nở theo thời gian (%) 10 phút 20 phút 30 phút 40 phút 50 phút 60 phút 21,52 32,44 39,52 47,64 53,64 59,69 44,85 59,75 72,84 83,25 86,51 94,35 40    CT3 22 >12 27,56 38,79 47,64 54,12 63,22 69,67 CT4 - - 49,41 65,81 79,95 85,62 96,21 100,02 CT5 10 >12 23,95 33,25 41,24 49,34 55,69 62,93 CT6 40 >12 46,26 61,36 75,56 86,83 90,98 96,41 CT7 18 >12 29,78 42,68 53,25 59,92 66,84 72,82 CT8 - - 48,92 67,97 80,61 87,59 95,36 102,62 CT9 17 >12 25,85 35,56 44,96 51,36 58,74 65,43 CT10 43 >12 48,12 63,26 77,54 81,84 89,16 95,56 CT11 28 >12 31,15 45,18 56,20 64,62 71,27 78,48 CT12 35 >12 42,21 57,95 69,55 82,13 85,59 90,31 CT13 30 >12 34,54 48,76 59,36 67,46 75,46 81,57 CT14 25 >12 39,55 55,12 67,87 77,51 81,54 88,37 CT15 27 >12 36,38 51,65 63,56 72,32 78,38 84,16 CT16 25 >12 35,45 50,79 62,55 73,01 77,49 85,67 CT17 29 >12 36,02 52,31 65,42 76,52 79,62 86,43 (Dấu “-”biểu thị viên không nổi)  Nhận xét:  Về khả nổi: Cơ chế viên polyme trương nở đồng thời tạo lớp gel bao xung quanh bề mặt viên để giữ lại khí CO2 tạo phản ứng natri hydrocarbonat với dung dịch acid clohydric làm giảm tỷ trọng viên Khi tỷ trọng viên nhỏ tỷ trọng môi trường viên bề mặt mơi trường Do CP934P, HPMC K100M natri hydrocarbonat ảnh hưởng tới khả viên Cụ thể là: - Khi tăng lượng natri hydrocarbonat CT thời gian tiềm tàng giảm tạo nhiều khí CO2 nên viên nhanh Ví dụ CT1, CT5 lượng natri hydrocarbonat tăng lên (85 – 115 mg) thời gian tiềm tàng giảm (15 – 10 phút) - Khi tăng lượng polyme CT thời gian tiềm tàng tăng lên tăng độ nhớt nên tạo lớp gel đặc bao xung quanh viên khiến môi trường thấm vào 41    viên chậm dẫn đến cản trở phản ứng HCl NaHCO3 làm giảm tạo thành khí CO2 Ví dụ CT9, CT10 lượng CP934P tăng lên (50 – 90mg) thời gian tiềm tàng dài đáng kể (17 – 43 phút) Các CT2, CT4, CT8 có tỷ lệ CP934 lớn (90mg) không suốt thời gian thử  Về khả trương nở: - Mức độ trương nở viên tăng lên với tăng lượng polyme CT Trong phạm vi khảo sát, tăng tỷ lệ CP934P MĐTN tăng lên nhiều tăng tỷ lệ HPMC K100M Ví dụ CT1, CT2 khối lượng CP934P tăng (50 – 90mg) MĐTN sau 60 phút tăng lên nhiều (59,69 – 94,35%); CT5, CT7 khối lượng HPMC K100M tăng (10 – 40 mg) MĐTN sau 60 phút tăng từ 62,93 – 72,82% Tuy nhiên tăng lượng CP từ 50 – 70mg MĐTN tăng lên nhiều, ví dụ CT9, CT15, MĐTN sau 60 phút tăng từ 65,43 – 84,16% tăng lượng CP lên MĐTN tăng hơn, ví dụ CT15, CT10 lượng CP tăng 70 – 90mg MĐTN sau 60 phút tăng từ 84,16 – 95,56% Do CP nồng độ cao tạo lớp gel đặc làm cản trở tốc độ thấm nước từ môi trường vào viên nên MĐTN tăng lên không nhiều - Tăng tỷ lệ natri hydrocarbonat CT làm MĐTN viên tăng lên Ví dụ CT13, CT14 tăng khối lượng natri hydrocarbonat (85 – 115mg) MĐTN sau 60 phút tăng (81,57 – 88,37%) Do CP934P trung hòa natri hydrocarbonat có độ nhớt cao nên khả trương nở tốt 3.3.2 Đánh giá ảnh hưởng biến độc lập tới biến phụ thuộc Sử dụng phần mềm INForm 3.1 để xử lý số liệu thu được, kết trình bày bảng 21 Bảng 21 Bảng hệ số tương quan từ Y1 đến Y8 KDSH Biến R2train R2test Y1 94,08 86,62 Y2 95,63 91,54 Y4 95,57 92,42 Y6 96,40 90,74 Y8 92,88 89,75 KDSH 99,25 97,72 42     Nhận xét: Giá trị R2train R2test cao (> 80%) Như quan hệ biến đầu biến đầu vào chặt chẽ  Ảnh hưởng biến độc lập tới phần trăm giải phóng dược chất:  Ảnh hưởng tỷ lệ Carbopol 934P (hình 12, hình 13): Y6 (%) CP 934P (mg) NaHCO3 (mg) Hình 12 Mặt đáp ảnh hưởng Carbopol 934P natri hydrocarbonat tới Y6 ( Khối lượng HPMC K100M 10mg) Khi tăng tỷ lệ CP934P cơng thức tốc độ giải phóng dược chất giảm Vì CP934P có độ nhớt cao, trương nở mạnh nên tạo lớp hàng rào gel bao xung quanh bề mặt viên khiến kênh dẫn bị bít kín nhiều hơn, hạn chế thấm môi trường vào viên dẫn đến hoà tan khuếch tán dược chất ngồi lâu Do tăng nồng độ CP934P làm tốc độ giải phóng dược chất giảm đáng kể  Ảnh hưởng tỷ lệ natri hydrocarbonat (hình 12): Khi tỷ lệ natri hydrocarbonat tăng lên, khả giải phóng dược chất giảm xuống Do natri hydrocarbonat trung hòa CP934P làm tăng độ nhớt CP934P nên tạo lớp gel đặc làm dược chất khuếch tán chậm qua hàng rào gel Tuy nhiên so với CP934P mức độ ảnh hưởng natri hydrocarbonat 43    Y8 (%) HPMC K100M (mg) CP 934P (mg) Hình 13 Mặt đáp ảnh hưởng Carbopol 934P HPMC K100M tới Y8 ( Khối lượng NaHCO3 115mg)  Ảnh hưởng tỷ lệ HPMC K100M (hình 13): Khi tăng tỷ lệ HPMC K100M cơng thức viên tốc độ giải phóng dược chất giảm rõ rệt Vì HPMC K100M polyme có khối lượng phân tử lớn, độ nhớt cao, trương nở tốt chế ảnh hưởng HPMC K100M tới khả giải phóng ACV tương tự CP934P Trong phạm vi khảo sát thấy mức độ ảnh hưởng HPMC K100M tới khả GPDC nhiều so với CP934P  Ảnh hưởng biến độc lập tới khả KDSH:  Ảnh hưởng Carbopol 934P đến lực KDSH (Hình 14, hình 15): Lực KDSH (N/cm2) CP 934P (mg) NaHCO3 (mg) Hình 14 Mặt đáp ảnh hưởng Carbopol 934P natri hydrocarbonat tới lực KDSH (Khối lượng HPMC K100M 25 mg) 44    Mặt đáp hình 14 15 cho thấy phạm vi khảo sát, lượng CP934P có ảnh hưởng chủ yếu tới khả KDSH Tăng tỷ lệ CP934P CT khả KDSH tăng lên rõ rệt Khi CP934P tăng từ 50 – 70mg lực KDSH tăng lên nhiều, CP934P tăng từ 70 – 90mg lực KDSH tăng lên Điều giải thích CP nồng độ thấp, tăng tỷ lệ CP làm tăng độ nhớt tạo lớp gel đặc nên lực KDSH tăng lên nhiều Tuy nhiên tăng nồng độ CP đến mức lớp gel bão hịa có tăng thêm CP lên không thay đổi nhiều thể chất lớp gel nên lực KDSH tăng không đáng kể  Ảnh hưởng natri hydrocarbonat đến lực KDSH (Hình 14): Khi tăng lượng natri hydrocarbonat công thức, lực KDSH tăng lên Do natri hydrocarbonat trung hòa CP934P làm tăng độ nhớt CP934P nên làm tăng khả KDSH Tuy nhiên so với CP934P mức độ ảnh hưởng natri hydrocarbonat tới khả KDSH không đáng kể  Ảnh hưởng HPMC K100M đến lực KDSH (hình 15): Lực KDSH (N/cm2) CP934P (mg) HPMC K100M (mg) Hình 15 Mặt đáp ảnh hưởng Carbopol 934P HPMC K100M tới lực KDSH (Khối lượng NaHCO3 100mg) Khi lượng HPMC K100M viên tăng lực KDSH tăng mức độ ảnh hưởng khơng đáng kể so với CP934P Vì HPMC K100M có độ nhớt cao nên phối hợp với CP934P làm tăng khả kết dính niêm mạc Tóm lại, từ mặt đáp hình 14, hình 15 thấy khả KDSH viên chủ yếu định tỷ lệ CP934P cơng thức 45    3.3.3 Tối ưu hóa cơng thức viên nén acyclovir kết dính sinh học đường tiêu hóa Tối ưu hóa cơng thức phần mềm INForm 3.1 theo yêu cầu biến đầu thể bảng 15 Công thức viên nén ACV KDSH dự đoán sau: Acyclovir 200,00 mg Carbopol 934P 71,10 mg HPMC K100M 10,00 mg Natri hydrocarbonat 98,46 mg Lactose 100,00 mg Avicel PH101 192,44 mg Magnesi stearat 14,00 mg Talc 7,00 mg Aerosil 7,00 mg Tiến hành bào chế mẻ viên nén, mẻ 100 viên theo công thức tối ưu sau đánh giá khả GPDC KDSH Kết trình bày bảng 22 hình 16 % ACV giải phóng Bảng 22 Khả GPDC KDSH mẫu viên bào chế theo công thức tối ưu dự đoán Phần trăm ACV giải phóng (%) Lực KDSH Mẫu viên f2 (N/cm2) giờ giờ 19,78 35,78 56,77 70,2 88,63 0,41 Viên bào chế 83,9 ± 0,45 ± 1,45 ± 1,3 ± 0,51 ± 2,04 ± 0,05 theo CT tối ưu 18,05 36,07 55,15 68,78 91,67 0,41 Dự đoán 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 CT tối ưu CT dự đoán 10 Thời gian (giờ) Hình 16 Đồ thị GPDC viên bào chế theo công thức tối ưu dự đoán 46     Nhận xét: Từ kết trên, số f2 có giá trị n c ả s 83,9 (nằm t kho oảng 50 – 100) Như v viên né ACV KD vậy, én DSH bào ch theo cơng thức có hế g ưu khả GPD kéo dài giống với m hình dự đốn, sau giải phóng 80% ả DC mơ ự p AC Do đó, mơ hình thi kế thí ng CV iết ghiệm lự chọn p hợp ựa phù Đán giá khả mẫu viê bào chế theo công thức tối ưu thu nh ên u đượ kết quả: Thời gian tiềm tàng 25 ± 2,8 phút, thờ gian 12 gi ợc : n 82 ời i iờ tron trình khơng có tư ng h g ượng rã Ch hứng tỏ mẫu viên bào chế theo CT tối u T ưu có khả năn phù h với mơ hình GPDC kéo dài 12 ng hợp C A B C Hình 17 Hình ảnh viê bào chế t H H ên theo công th tối ưu n du dịch ac hức ung cid clohydric 0, c ,1M (A: g B: Sau 30 phút; C giờ; C:Sau 12 gi iờ) 47    PHẦN KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 4.1 Kết luận Sau trình tiến hành làm thực nghiệm, thu số kết sau: Lựa chọn phương pháp dập thẳng để bào chế viên nén acyclovir KDSH Lựa chọn polyme để xây dựng công thức bào chế viên nén acyclovir KDSH, hỗn hợp polyme CP934P HPMC K100M Lựa chọn tá dược tạo khí natri hydrocarbonat giúp cho viên Đánh giá ảnh hưởng tá dược: CP934P, HPMC K100M natri hydrocarbonat đến số tiêu chất lượng viên ACV KDSH:  Khả giải phóng dược chất:  Tỷ lệ CP934P HPMC K100M tăng lên tốc độ GPDC giảm rõ rệt  Tỷ lệ natri hydrocarbonat tăng tốc độ GPDC giảm mức độ ảnh hưởng so với CP934P HPMC K100M  Khả kết dính sinh học in vitro:  CP934P đóng vai trị quan trọng định tới khả KDSH viên thuốc Tỷ lệ CP934P tăng khả KDSH tăng lên rõ rệt  Tăng tỷ lệ HPMC K100M natri hydrocarbonat CT lực KDSH tăng lên mức độ ảnh hưởng so với CP934P  Khả trương nở: Tăng tỷ lệ CP934P, HPMC K100M, natri hydrocarbonat mức độ trương nở viên tăng lên CP934P có ảnh hưởng rõ rệt  Khả in vitro:  Tỷ lệ natri hydrocarbonat tăng thời gian tiềm tàng giảm  Tỷ lệ CP934P HPMC K100M tăng thời gian tiềm tàng tăng lên Xây dựng công thức bào chế viên nén acyclovir – kết dính sinh học đường tiêu hóa giải phóng kéo dài 12 giờ: Acyclovir Carbopol 934P 200,00 mg 71,10 mg 48    HPMC K100M 10,00 mg Natri hydrocarbonat 98,46 mg Lactose 100,00 mg Avicel PH101 192,44 mg Magnesi stearat 14,00 mg Talc 7,00 mg Aerosil 7,00 mg 4.2 Đề xuất Để tiếp tục phát triển dạng bào chế này, đưa số đề xuất sau:  Nghiên cứu độ ổn định chế phẩm  Nghiên cứu bào chế viên nén acyclovir KDSH qui mơ lớn để có sở ứng dụng thực tế sản xuất  Tiến hành thử nghiệm in vivo để khẳng định kết thí nghiệm     TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt Bộ Y tế (2007), Dược lý tập 2, NXB Y học, Hà Nội, tr 233 – 235 Bộ Y tế (2007), Hóa dược tập 2, NXB Y học, Hà Nội, tr 231 – 233 Bộ Y tế (2008), Kỹ thuật bào chế sinh dược học dạng thuốc tập 2, NXB Y học, Hà Nội, tr 61 – 63 Bộ Y tế (2009), Dược điển Việt Nam IV, NXB Y học, Hà Nội Bộ Y tế (2009), Dược thư quốc gia Việt Nam, tr 102 – 104 Doãn Thị Thu Hiền (2009), Nghiên cứu bào chế viên nén acyclovir kết dính sinh học đặt phụ khoa, Luận văn thạc sĩ dược học, Trường Đại học Dược Hà Nội Nguyễn Thu Hiền (2011), Nghiên cứu bào chế vi cầu acyclovir kết dính sinh học giải phóng kéo dài, Khóa luận tốt nghiệp Dược sỹ đại học, Trường Đại học Dược Hà Nội Trần Thị Thúy Nga (2009), Nghiên cứu bào chế viên nén acyclovir kết dính sinh học đặt phụ khoa, Khóa luận tốt nghiệp Dược sỹ đại học, Trường Đại học Dược Hà Nội Tiếng Anh Ahuja A., et al (1997a), “Mucoadhesive drug delivery systems”, Drug Dev Ind Pharm., 23(5), p 489 – 515 10 Arnal J., Gonzalez – Alvarez I., et al (2008), “Biowaiver monographs for immediate release solid oral dosage form: Acyclovir”, J Pharm Sci., 97(12), p 5061 – 5073 11 Asane G.S., Nirmal S.A., et al (2008), “Polymers for mucoadhesive drug delivery system : A current status”, Drug Dev Ind Pharm., 34,11, p 1246 – 1266 12 Bhosale U.V., Kusum Devi V (2011), “Formulation and optimization of mucoadhesive nano drug delivery system of acyclovir”, Int J Cur Biomed Pharm Res., 1(3), p 113 – 121 13 Carvalho H.S., Bruschi M.L., et al (2010), “Mucoadhesive drug delivery systems”, Braz J Pharm Sci., 46, 1, p – 17     14 Degim T., Eglen B., et al (2006), “ A sustained release dosage form of acyclovir for buccal application: An experimental study in dogs”, J Drug Target., 14(1), p 35 – 44 15 Dehghan M HG, Khan F.N (2009), “Gastroretentive drug delivery systems: A patient perspective”, Int J Health Res., 2(1), p 23 – 44 16 Dhaliwal S., Jain S., et al (2008), “Mucoadhesive microspheres for gastroretentive delivery of acyclovir: In vitro and in vivo evaluation”, AAPS J., 10(2), p 322 – 330 17 Dias R.J., Sakhare S., et al (2009), “Design and development of mucoadhesive acyclovir tablets”, Iranian J Pharm Res, 8(4), p 231 – 239 18 Dias R.J., Sakhare S., et al (2010), “In-vitro absorption studies of mucoadhesive tablets of acyclovir”, Indian J.Pharm Edu Res., 44(2), p 183 – 188 19 Dixit N (2011), “Floating drug delivery system”, J Cur Pharm Res., (1), p – 20 20 Dodou D., Breedveld P., et al (2005), “Mucoadhesives in the gastrointestinal tract: Revisiting the literature for novel applications”, Eur J Pharm Biopharm., 60, 1, p – 16 21 EI – Kamel A., et al (2002), “Chitosan and Sodium Alginat – Based Bioadhesive Vaginal Tablets”, AAPS PharmaSci 2002, 4(4) article 44, p – 22 Gamal Safaa S El, et al (2011), “Optimization of acyclovir oral tablets based on gastroretention technology: Factorial design analysis and physicochemical characterization studies”, Drug Dev Ind Pharm., 37(7), p 855 – 867 23 Garg R., et al (2008), “ Progress in controlled gastroretentive delivery systems”, Trop J Pharm Res.,7(3), p 1055 – 1066 24 Garg S., Sharma S (2003), Gastroretentive drug delivery systems, Business Briefing Pharmatech, p 160 – 166 25 Nayak A.K., Malakar J., et al (2010), “Gastroretentive drug delivery technologies: Current approaches and future potential”, J Pharm Educ Res., 1(2), p – 12 26 Panigrahy R.N., Mahale A.M (2011), “ Formulation and in-vitro evaluation of bioadhesive controlled acyclovir matrix tablet”, Int J Pharm Innov., 1(2), p 28 – 40     27 Salamat – Miller N., Chittchang M., et al (2005), “The use of mucoadhesive polymers in buccal drug delivery”, Adv Drug Deliv Rev., 57, 11, p.1666 – 1691 28 Sapkal S.B., et al (2012), “Formulation and evaluation of gastroretentive floating tablet of acyclovir”, World J Pharm Sci., 1(4), p 1402 – 1412 29 Shaikh R., Raj Singh T.R., et al (2011), “Mucoadhesive drug delivery systems”, J Pharm Bioallied Sci., 3, 1, p 89 – 100 30 Singh P.K., et al (2011), “Bilayer and floating – bioadhesive tablets: Innovative approach to gastroretension”, J Drug Deliv Ther., 1(1), p 32 – 31 Sonar G.S., et al (2007), “Preparation and in vitro evaluation of bilayer and floating – bioadhesive tablets of rosiglitazone maleate”, Asian J Pharm Sci., (4), p 161 – 169 32 Sudhakar Y., Kuotsu K., et al (2006), “Buccal bioadhesive drug delivery – a promising option for orally less efficient drugs”, J Control Rel., 114, 1, p 15 – 40 33 Sweetman S.C., et al (2009), Martindale 36, Pharmaceutical Press, p 862 – 864, 911 34 Yadav S., Jain S., et al (2011), “Formulation and in vitro and in vivo characterization of ayclovir loaded mucoadhesive microspheres”, J Pharm Sci Tech., 3(1), p 441 – 447 35 Zheng J., et al (2006), “Preparation and evaluation of floating-bioadhesive microparticles containing clarithromycin for the eradication of Helicobacter pylori”, J Applied Polymer Sci., 102(3), p 2226 – 2232 ... bào chế viên nén acyclovir kết dính sinh học đường tiêu hóa? ?? với mục tiêu: Xây dựng cơng thức bào chế viên nén acyclovir – kết dính sinh học đường tiêu hóa giải phóng kéo dài 12 Để đạt mục tiêu. .. 3.2.1 Nghiên cứu phương pháp bào chế 26 3.2.2 Lựa chọn tá dược để bào chế viên nén acyclovir kết dính sinh học 28 3.3 Xây dựng cơng thức bào chế viên nén acyclovir kết dính sinh. .. 1.2.3.5 Hệ kết hợp kết dính 13 1.3 Một số nghiên cứu hệ kết dính sinh học đường tiêu hóa chứa acyclovir 15 1.3.1 Nghiên cứu bào chế viên nén 15 1.3.2 Nghiên cứu bào chế vi cầu