Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén acyclovir kết dính sinh học đường tiêu hóa

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y LÊ VĂN THANH NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ SINH KHẢ DỤNG VIÊN NÉN ACYCLOVIR KẾT DÍNH SINH HỌC ĐƯỜNG TIÊU HÓA LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI-2020 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y LÊ VĂN THANH NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ SINH KHẢ DỤNG VIÊN NÉN ACYCLOVIR KẾT DÍNH SINH HỌC ĐƯỜNG TIÊU HĨA Chun ngành: Cơng nghệ dược phẩm Bào chế thuốc Mã số: 9720202 NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS Vũ Thị Thu Giang PGS.TS Trần Cát Đông HÀ NỘI-2020 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan số liệu đề tài luận án phần số liệu đề tài nghiên cứu có tên” Nghiên cứu bào chế hệ kết dính sinh học acyclovir để tăng hấp thu thuốc qua đường tiêu hóa” Kết đề tài thành nghiên cứu tập thể mà thành viên Tơi chủ nhiệm đề tài tồn thành viên nhóm nghiên cứu đồng ý cho phép sử dụng đề tài vào luận án để bảo vệ lấy tiến sĩ Các số liệu, kết nêu luận án trung thực chưa công bố cơng trình khác Tác giả Lê Văn Thanh LỜI CẢM ƠN Trong dòng tơi xin bày tỏ lịng biết ơn chân thành sâu sắc đến PGS.TS VŨ THỊ THU GIANG người thầy ln hết lịng hướng dẫn, giúp đỡ động viên tơi q trình học tập thực luận án Tôi xin chân thành cảm ơn PGS.TS TRẦN CÁT ĐƠNG hướng dẫn tơi thực luận án Tôi xin chân thành cảm ơn cô GS.TS PHẠM THỊ MINH HUỆ giúp đỡ em thời gian làm luận án Tôi xin chân thành cảm ơn quý thầy cô, anh chị đồng nghiệp môn Bào chế trường Đại Học Dược Hà Nội tạo điều kiện thuận lợi giúp đỡ nhiệt tình suốt thời gian thực nghiệm môn Tôi xin chân thành cảm ơn VIỆN KIỂM NGHIỆM THUỐC TRUNG ƯƠNG VIỆN KIỂM NGHIỆM THUỐC TP HCM giúp đỡ tơi hồn thành tiêu chuẩn sở đề tài Tôi xin chân thành cảm ơn quý Thầy Cô VIỆN ĐÀO TẠO DƯỢC HỌC VIỆN QUẬN Y hướng dẫn tạo điều kiện tốt cho tơi hồn thành luận án Nghiên cứu sinh Lê Văn Thanh i MỤC LỤC TRANG PHỤ BÌA LỜI CAM ĐOAN LỜI CẢM ƠN MỤC LỤC i DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN ÁN v DANH MỤC CÁC BẢNG viii DANH MỤC HÌNH viii ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 ACYCLOVIR 3 1.1.1 Cơng thức hố học 1.1.2 Tính chất lý hóa 1.1.3 Dược động học 1.1.4 Tác dụng dược lý 1.1.5 Chỉ định 1.1.6 Chống định, thận trọng 1.1.7 Đường dùng 1.1.8 Một số biệt dược chứa acyclovir 1.2 HỆ KIỂM SỐT GIẢI PHĨNG THUỐC TẠI DẠ DÀY 1.2.1 Khái niệm hệ kiểm soát giải phóng thuốc dày 1.2.2 Ưu, nhược điểm hệ kiểm sốt giải phóng thuốc dày 1.2.3 Ứng dụng hệ kiểm soát giải phóng thuốc dày 1.2.4 Các yếu tố ảnh hưởng đến hệ kiểm sốt giải phóng thuốc dày 10 1.2.5 Một số hệ kiểm soát giải phóng thuốc dày 11 1.3 MỘT SỐ NGHIÊN CỨU VỀ HỆ KẾT DÍNH SINH HỌC ĐƯỜNG TIÊU HĨA CHỨA ACYCLOVIR 21 1.3.1 Nghiên cứu nước 22 1.3.2 Nghiên cứu nước 31 ii 1.4 NGHIÊN CỨU ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG ĐƯỜNG UỐNG CỦA ACYCLOVIR 32 1.4.1 Một số phương pháp định lượng acyclovir dịch sinh học 1.4.2 Một số nghiên cứu đánh giá sinh khả dụng acyclovir 32 36 CHƯƠNG NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 39 2.1 NGUYÊN VẬT LIỆU, PHƯƠNG TIỆN VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 39 2.1.1 Nguyên liệu 39 2.1.2 Thiết bị nghiên cứu 40 2.1.3 Thuốc đối chứng 41 2.1.4 Động vật thí nghiệm 41 2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 42 2.2.1 Phương pháp bào chế viên nén Acyclovir kết dính sinh học 42 2.2.2 Phương pháp đánh giá chất lượng 43 2.2.3 Phương pháp nghiên cứu độ ổn định viên nén Acyclovir 200mg kết dính sinh học 47 2.2.4 Phương pháp đánh giá in vivo 48 2.2.5 Phương pháp thiết kế thí nghiệm tối ưu hố cơng thức 55 CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 57 3.1 XÂY DỰNG CÔNG THỨC BÀO CHẾ VIÊN NÉN ACYCLOVIR KẾT DÍNH SINH HỌC ĐƯỜNG TIÊU HĨA 57 3.1.1 Khảo sát lựa chọn tá dược định đặc tính kết dính sinh học, kiểm sốt giải phóng dược chất 57 3.1.2 Xây dựng cơng thức bào chế viên nén acyclovir – kết dính sinh học 63 iii 3.2 XÂY DỰNG QUI TRÌNH BÀO CHẾ VIÊN ACYCLOVIR KẾT DÍNH SINH HỌC GIẢI PHĨNG KÉO DÀI Ở QUI MƠ 5000 VIÊN 3.2.1 Khảo sát thơng số kỹ thuật q trình bào chế lơ L01 80 81 3.2.2 Thẩm định thông số kỹ thuật q trình bào chế lơ L02 L03 88 3.3 XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN BÁN THÀNH PHẨM VÀ VIÊN NÉN ACYCLOVIR BÀO CHẾ 96 3.3.1 Tiêu chuẩn bột kép trước dập viên 96 3.3.2 Tiêu chuẩn viên nén acyclovir kết dính sinh học 97 3.4 BƯỚC ĐẦU NGHIÊN CỨU ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA VIÊN NÉN ACYCLOVIR KẾT DÍNH SINH HỌC ĐƯỜNG TIÊU HĨA 98 3.4.1 Nghiên cứu độ ổn định thuốc bảo quản lọ chất dẻo HDPE 3.4.2 Nghiên cứu độ ổn định thuốc bảo quản vỉ nhôm 98 103 3.5 NGHIÊN CỨU ĐÁNH GIÁ KẾT DÍNH SINH HỌC VÀ SINH KHẢ DỤNG VIÊN NÉN ACYC LOVIR KẾT DÍNH SINH HỌC ĐƯỜNG TIÊU HÓA 109 3.5.1 Nghiên cứu đưa chất cản quang vào thành phần viên acyclovir kết dính sinh học 109 3.5.2 Khả kết dính sinh học in vivo viên nén acyclovir bào chế chó 110 3.5.3 Đánh giá sinh khả dụng viên nén acyclovir kết dính sinh học đường tiêu hóa 111 CHƯƠNG BÀN LUẬN 133 4.1 VỀ HỆ THUỐC KẾT DÍNH SINH HỌC ĐƯỜNG TIÊU HÓA CHỨA ACYCLOVIR 4.2 BÀO CHẾ VIÊN NÉN ACYCLOVIR KẾT DÍNH SINH HỌC 4.2.1 Về phương pháp bào chế viên nén 133 134 134 iv 4.2.2 Xây dựng công thức bào chế viên nén acyclovir kết dính sinh học 4.2.3 Nghiên cứu nâng qui mô bào chế viên nén acyclovir 200mg 136 138 4.2.4 Phương pháp đánh giá số tiêu chất lượng viên nén acyclovir 200mg kết dính sinh học giải phóng kéo dài 12 4.2.5 Nghiên cứu độ ổn định 4.3 ĐÁNH GIÁ KHẢ NĂNG KẾT DÍNH SINH HỌC 139 143 144 4.4 ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG VIÊN NÉN ACYCLOVIR KẾT DÍNH SINH HỌC 145 4.4.1 Xây dựng thẩm định phương pháp định lượng acyclovir huyết tương phương pháp HPLC 145 4.4.2 Nghiên cứu đánh giá sinh khả dụng in vivo viên nén acyclvir kết dính sinh học đường tiêu hóa chó 147 KẾT LUẬN 149 KIẾN NGHỊ 150 TÀI LIỆU THAM KHẢO v DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN ÁN TT Phần viết tắt ACV AUC BDDS BK CAEMs CT Cb Cmax 10 11 12 DĐH EC EDV EtOH 13 FDDS 14 GPDC 15 GRDF 16 GPKD 17 HPC 18 HPLC 19 HPMC 20 HQC 21 HSV 22 IC50 23 KSGP 24 KDSH 25 kl/tt 26 LLOQ 27 LQC Phần viết đầy đủ Acyclovir Diện tích đường cong Bioadhesive drug delivery systems (hệ thuốc kết dính sinh học) Biểu kiến Chitosan alginate ethylcellulose Công thức Carbopol Maximum plasma concentration (Nồng độ thuốc tối đa huyết tương) Dược động học Ethycellulose Virus Epstein-Barr Ethanol tuyệt đối Floating drug delivery systems ( hệ thuốc dày) Giải phóng dược chất Gastroretentive Dosage Forms (hệ kiểm soát thuốc giải phóng thuốc dày) Giải phóng kéo dài Hydroxy propyl cellulose High-performance liquid chromatography (Sắc ký lỏng hiệu cao) Hydroxy propyl methyl cellulose High quality control (Mẫu kiểm chứng nồng độ cao) Virus Herpes simplex Half maximal inhibitory concentration (Nồng độ ức chế 50%) Kiểm sốt giải phóng Kết dính sinh học Khối lượng/thể tích Lower limit of quantitation (Giới hạn định lượng dưới) Low quality control (Mẫu kiểm chứng nồng vi TT Phần viết tắt 28 MKLDLK 29 MQC 30 MT 31 MRT 32 NaCMC 33 PCa 34 PVP 35 RSD 36 SD 37 SEM Phần viết đầy đủ độ thấp) Mất khối lượng làm khô Medium quality control (Mẫu kiểm chứng nồng độ trung bình) Môi trường Mean Residence Time (Thời gian lưu trú thuốc trung bình) Natri carboxymethyl cellulose Polycarbophyl Polyvinyl pyrrolidone Relative standard deviation (Độ lệch chuẩn tương đối) Standard deviation (Độ lệch chuẩn) Scaning electron microscope (kính hiển vi 38 SKD 39 T1/2 điện tử quét) Sinh khả dụng Half-life (Thời gian bán thải) Time to reach the maximum plasma 40 Tmax concentration (Thời gian đạt nồng độ thuốc tối đa huyết) tương 41 42 43 44 45 46 47 TKHH TCCS BP USP VCH VKN VZV Tinh khiết hóa học Tiêu chuẩn sở Bristish Pharmacopoeia (Dược điển Anh) United States Pharmacopeia (Dược điển Mỹ) Vi cầu hóa Viện Kiểm nghiệm thuốc trung ương Virus Varicella- zoster 162 Polymerase: Mechanistic Insights and a Novel Mechanism for Preventing Stable Incorporation of Ribonucleotides into DNA Biochemistry, 55(7): 1168-1177 11 Sadjadi S A., Regmi S., Chau T (2018), Acyclovir Neurotoxicity in a Peritoneal Dialysis Patient: Report of a Case and Review of the Pharmacokinetics of Acyclovir Am J Case Rep, 19: 1459-1462 12 Dhaliwal S., Jain S., Singh H P., et al (2008), Mucoadhesive microspheres for gastroretentive delivery of acyclovir: in vitro and in vivo evaluation AAPS J, 10(2): 322-330 13 Cortesi R., Esposito E (2008), Acyclovir delivery systems Expert Opin Drug Deliv, 5(11): 1217-1230 14 Bhanja S., Ellaiah P., Martha S K., et al (2010), Design and evaluation of acyclovir mucoadhesive microcapsules International Journal of Pharmaceutical Sciences Review and Research, 5: 18-24 15 Sapkal S., Narkhede M., Mehetre G., et al (2012), Formulation and evaluation of gastro retentive floating tablet of acyclovir World Journal of Pharmaceutical Sciences, 1: 1402-1412 16 Kyada C., Ranch K., Shah D (2014), Optimization of Mucoadhesive Microspheres of Acyclovir by Applying 32 Full Factorial Design Journal of Drug Delivery Science and Technology, 24(1): 61-68 17 Tej K., Ashrith K V S., Deepika K., et al (2013), Design and evaluation of levofloxacin effervescent floating tablets Research Journal of Pharmaceutical, Biological and Chemical Sciences, 4: 18191827 18 Tripathi J., Thapa P., Maharjan R., et al (2019), Current State and Future Perspectives on Gastroretentive Drug Delivery Systems Pharmaceutics, 11(4) 163 19 Karemore M N., Avari J G (2019), Formulation, Optimization, and In vivo Evaluation of Gastroretentive Drug Delivery System of Nifedipine for the Treatment of Preeclampsia AAPS PharmSciTech, 20(5): 200 20 Abouelatta S M., Aboelwafa A A., El-Gazayerly O N (2018), Gastroretentive raft liquid delivery system as a new approach to release extension for carrier-mediated drug Drug Deliv, 25(1): 1161-1174 21 Awasthi R., Kulkarni G T (2014), Development of novel gastroretentive drug delivery system of gliclazide: hollow beads Drug Dev Ind Pharm, 40(3): 398-408 22 Pawar V K., Kansal S., Garg G., et al (2011), Gastroretentive dosage forms: a review with special emphasis on floating drug delivery systems Drug Deliv, 18(2): 97-110 23 Jagdale S C., Agavekar A J., Pandya S V., et al (2009), Formulation and evaluation of gastroretentive drug delivery system of propranolol hydrochloride AAPS PharmSciTech, 10(3): 1071-1079 24 Lopes C M., Bettencourt C., Rossi A., et al (2016), Overview on gastroretentive drug delivery systems for improving drug bioavailability Int J Pharm, 510(1): 144-158 25 Jain S., Srinath M., Narendra C., et al (2010), Development of a floating dosage form of ranitidine hydrochloride by statistical optimization technique J Young Pharm, 2(4): 342-349 26 Patel A., Modasiya M., Shah D., et al (2009), Development and in vivo floating behavior of verapamil HCl intragastric floating tablets AAPS PharmSciTech, 10(1): 310-315 27 Darandale S S., Vavia P R (2012), Design of a gastroretentive mucoadhesive dosage form of furosemide for controlled release Acta Pharmaceutica Sinica B, 2(5): 509-517 164 28 Gröning R., Cloer C., Georgarakis M., et al (2007), Compressed collagen sponges as gastroretentive dosage forms: In vitro and in vivo studies European Journal of Pharmaceutical Sciences, 30(1): 1-6 29 Dave B S., Amin A F., Patel M M (2004), Gastroretentive drug delivery system of ranitidine hydrochloride: formulation and in vitro evaluation AAPS PharmSciTech, 5(2): e34 30 Schneider F., Koziolek M., Weitschies W (2019), In Vitro and In Vivo Test Methods for the Evaluation of Gastroretentive Dosage Forms Pharmaceutics, 11(8) 31 Klausner E A., Lavy E., Friedman M., et al (2003), Expandable gastroretentive dosage forms J Control Release, 90(2): 143-162 32 Bardonnet P L., Faivre V., Pugh W J., et al (2006), Gastroretentive dosage forms: overview and special case of Helicobacter pylori J Control Release, 111(1-2): 1-18 33 Zate S U., Kothawade P I., Mahale G H., et al (2010), Gastroretentive bioadhesive drug delivery system: A Review International Journal of PharmTech Research, 2(2): 1227 - 1235 34 Nama M., Gonugunta C S., Reddy Veerareddy P (2008), Formulation and evaluation of gastroretentive dosage forms of Clarithromycin AAPS PharmSciTech, 9(1): 231-237 35 Nayak A K., Maji R., Das B (2010), Gastroretentive drug delivery systems: a review Asian Journal of Pharmaceutical and Clinical Research, 1(3): 2-10 36 Kajale A D., Chandewar A V (2013), Recent advancement in gastro retentive drug delivery system – a review Indo American Journal of Pharmaceutical Research, 3(7): 5221-5232 165 37 Mandal U K., Chatterjee B., Senjoti F G (2016), Gastro-retentive drug delivery systems and their in vivo success: A recent update Asian Journal of Pharmaceutical Sciences, 11(5): 575-584 38 Chen Y C., Ho H O., Liu D Z., et al (2015), Swelling/floating capability and drug release characterizations of gastroretentive drug delivery system based on a combination of hydroxyethyl cellulose and sodium carboxymethyl cellulose PLoS One, 10(1): e0116914 39 Arora S., Ali J., Ahuja A., et al (2005), Floating drug delivery systems: a review AAPS PharmSciTech, 6(3): E372-390 40 Simons F J., Wagner K G (2019), Modeling, design and manufacture of innovative floating gastroretentive drug delivery systems based on hot-melt extruded tubes Eur J Pharm Biopharm, 137: 196-208 41 Eberle V A., Schoelkopf J., Gane P A., et al (2014), Floating gastroretentive drug delivery systems: Comparison of experimental and simulated dissolution profiles and floatation behavior Eur J Pharm Sci, 58: 34-43 42 Soppimath K S., Kulkarni A R., Rudzinski W E., et al (2001), Microspheres as floating drug-delivery systems to increase gastric retention of drugs Drug Metabolism Reviews, 33(2): 149-160 43 Sathish D., Himabindu S., Kumar Y S., et al (2011), Floating drug delivery systems for prolonging gastric residence time: a review Curr Drug Deliv, 8(5): 494-510 44 Yom-Tov O., Seliktar D., Bianco-Peled H (2015), A modified emulsion gelation technique to improve buoyancy of hydrogel tablets for floating drug delivery systems Materials Science and Engineering: C, 55: 335-342 45 Chen Y C., Ho H O., Lee T Y., et al (2013), Physical characterizations and sustained release profiling of gastroretentive drug 166 delivery systems with improved floating and swelling capabilities Int J Pharm, 441(1-2): 162-169 46 Chandel A., Chauhan K., Parashar B., et al (2012), Floating drug delivery systems: A better approach International Current Pharmaceutical Journal, 1(5): 110-118 47 Timmermans J., Moes A J (1994), Factors controlling the buoyancy and gastric retention capabilities of floating matrix capsules: new data for reconsidering the controversy J Pharm Sci, 83(1): 18-24 48 Chen Y C., Lee L W., Ho H O., et al (2012), Evaluation of water uptake and mechanical properties of blended polymer films for preparing gas-generated multiple-unit floating drug delivery systems J Pharm Sci, 101(10): 3811-3822 49 Adibkia K., Hamedeyazdan S., Javadzadeh Y (2011), Drug release kinetics and physicochemical characteristics of floating drug delivery systems Expert Opin Drug Deliv, 8(7): 891-903 50 Rosenzweig O., Lavy E., Gati I., et al (2013), Development and in vitro characterization of floating sustained-release drug delivery systems of polyphenols Drug Deliv, 20(3-4): 180-189 51 Dios P., Pernecker T., Nagy S., et al (2015), Influence of different types of low substituted hydroxypropyl cellulose on tableting, disintegration, and floating behaviour of floating drug delivery systems Saudi Pharm J, 23(6): 658-666 52 Singh B N., Kim K H (2000), Floating drug delivery systems: an approach to oral controlled drug delivery via gastric retention J Control Release, 63(3): 235-259 53 Xu J., Tan X., Chen L., et al (2019), Starch/microcrystalline cellulose hybrid gels as gastric-floating drug delivery systems Carbohydr Polym, 215: 151-159 167 54 Ghosh D R., Rishikesh, Haque A., et al (2013), Floating drug delivery system: A review Journal of Drug Discovery and Therapeutics, 1(8): 52-59 55 Bagul S U., Ramakant V R (2011), Stomach specific drug delivery systems: A review IJPRD, 4(4): 147 - 150 56 Bruschi M L., de Freitas O (2005), Oral bioadhesive drug delivery systems Drug Dev Ind Pharm, 31(3): 293-310 57 Andrews G P., Jones D S (2006), Rheological characterization of bioadhesive binary polymeric systems designed as platforms for drug delivery implants Biomacromolecules, 7(3): 899-906 58 Jones D S., Bruschi M L., de Freitas O., et al (2009), Rheological, mechanical and mucoadhesive properties of thermoresponsive, bioadhesive binary mixtures composed of poloxamer 407 and carbopol 974P designed as platforms for implantable drug delivery systems for use in the oral cavity Int J Pharm, 372(1-2): 49-58 59 Zhao S., Lv Y., Zhang J B., et al (2014), Gastroretentive drug delivery systems for the treatment of Helicobacter pylori World J Gastroenterol, 20(28): 9321-9329 60 Verma A., Dubey J., Hegde R R., et al (2016), Helicobacter pylori: past, current and future treatment strategies with gastroretentive drug delivery systems J Drug Target, 24(10): 897-915 61 Ranga R., Siva P., Mohd A., et al (2011), Formulation and evaluation of gastroretentive floating bioadhesive tablets of glipizide 62 Haas J., Lehr C M (2002), Developments in the area of bioadhesive drug delivery systems Expert Opin Biol Ther, 2(3): 287-98 63 Streubel A., Siepmann J., Bodmeier R (2006), Gastroretentive drug delivery systems Expert Opin Drug Deliv, 3(2): 217-233 168 64 Alexander A., Sharma S., Ajaz A., et al (2011), Theories and Factors affecting Mucoadhesive Drug Delivery Systems: A Review International journal of Research in Ayurveda and Pharmacy, 2: 11551161 65 Meka L., Kesavan B., Kalamata V N., et al (2009), Design and evaluation of polymeric coated minitablets as multiple unit gastroretentive floating drug delivery systems for furosemide J Pharm Sci, 98(6): 2122-2132 66 Bahri-Najafi R., Mostafavi A., Tavakoli N., et al (2017), Preparation and in vitro-in vivo evaluation of acyclovir floating tablets Res Pharm Sci, 12(2): 128-136 67 Khairnar G A., et al (2010), Development of buccal drug delivery system based on mucoadhesive polymers International Journal of PharmTech Research, 2(1): 719 - 735 68 Fahmy R H (2012), Statistical approach for assessing the influence of calcium silicate and HPMC on the formulation of novel alfuzosin hydrochloride mucoadhesive-floating beads as gastroretentive drug delivery systems AAPS PharmSciTech, 13(3): 990-1004 69 Pawar V K., Kansal S., Asthana S., et al (2012), Industrial perspective of gastroretentive drug delivery systems: physicochemical, biopharmaceutical, technological and regulatory consideration Expert Opin Drug Deliv, 9(5): 551-565 70 Sarparanta M P., Bimbo L M., Makila E M., et al (2012), The mucoadhesive and gastroretentive properties of hydrophobin-coated porous silicon nanoparticle oral drug delivery systems Biomaterials, 33(11): 3353-3362 169 71 Gaykar A J (2013), Floating-bioadhesive tablets as innovate approach to gastroretention: A review World Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, 1(2): 108 - 111 72 Zheng J., Liu C., Bao D., et al (2006), Preparation and evaluation of floating-bioadhesive microparticles containing clarithromycin for the eradication of Helicobacter pylori Journal of Applied Polymer Science, 102(3): 2226-2232 73 Merzlikine A., Rotter C., Rago B., et al (2009), Effect of chitosan glutamate, carbomer 974P, and EDTA on the in vitro Caco-2 permeability and oral pharmacokinetic profile of acyclovir in rats Drug Dev Ind Pharm, 35(9): 1082-1091 74 Tao Y., Lu Y., Sun Y., et al (2009), Development of mucoadhesive microspheres of acyclovir with enhanced bioavailability Int J Pharm, 378(1-2): 30-36 75 Bhosale U V., Devi K., Choudhary S (2012), Multiunit floating drug delivery system of acyclovir: development, characterization and in vitro-in vivo evaluation of spray-dried hollow microspheres Journal of Drug Delivery Science and Technology, 22(6): 548-554 76 Singh B., Kaur A., Dhiman S., et al (2016), QbD-Enabled Development of Novel Stimuli-Responsive Gastroretentive Systems of Acyclovir for Improved Patient Compliance and Biopharmaceutical Performance AAPS PharmSciTech, 17(2): 454-465 77 Liu H., Pan W., Ke P., et al (2010), Preparation and evaluation of a novel gastric mucoadhesive sustained-release acyclovir microsphere Drug Dev Ind Pharm, 36(9): 1098-1005 78 Yadav S., Jain S., Prajapati S (2011), Formulation and In Vitro and In Vivo Characterization of Acyclovir Loaded Mucoadhesive 170 Microspheres Journal of Pharmaceutical Science and Technology, 3(1): 441-447 79 Md S., Ahuja A., Khar R K., et al (2011), Acyclovir-Loaded Chitosan Microspheres for Gastroretention: Development and Evaluation Journal of Dispersion Science and Technology, 32(9): 1318-1324 80 Bhosale U., Kusum D V., Jain N (2011), Formulation and optimization of mucoadhesive nanodrug delivery system of acyclovir J Young Pharm, 3(4): 275-283 81 Değim T., Eğlen B., Ocak Ö (2006), A sustained release dosage form of acyclovir for buccal application: An experimental study in dogs Journal of Drug Targeting, 14(1): 35-44 82 Dias R., Sakhare S., Mali K (2009), Design and Development of Mucoadhesive Acyclovir Tablet Iranian Journal of Pharmaceutical Research, 8: 231-239 83 Dias R., Sakhare S., Mali K (2010), In-vitro Absorption Studies of Mucoadhesive Tablets of Acyclovir Indian JPharm Educ Res, 44(2): 183 - 188 84 Panigrahy R N., Mahale A M (2011), Formulation and In-vitro Evaluation of Bioadhesive Controlled Acyclovir Matrix Tablet International journal of pharmaceutical innovations 1(2): 28 - 40 85 Tavakoli N., Varshosaz J., Dorkoosh F., et al (2012), Development and evaluation of a monolithic floating drug delivery system for acyclovir Chem Pharm Bull (Tokyo), 60(2): 172-177 86 Vũ Thị Thu Giang, Phạm Thị Minh Huệ (2010), Nghiên cứu sinh khả dụng viên nang acyclovir giải phóng kéo dài chó Tạp chí Dược học, 415, tr - 10 171 87 Vũ Thị Thu Giang, Phạm Thị Minh Huệ, Trần Thị Thúy Nga (2012), Nghiên cứu bào chế viên nén acyclovir kết dính sinh học đặt phụ khoa giải phóng kéo dài 12 Tạp chí Dược học, 433(5): 40-43 88 Nair A B., Attimarad M., Al-Dhubiab B E., et al (2014), Enhanced oral bioavailability of acyclovir by inclusion complex using hydroxypropyl-β-cyclodextrin Drug Delivery, 21(7): 540-547 89 Kubbinga M., Nguyen M A., Staubach P., et al (2015), The Influence of Chitosan on the Oral Bioavailability of Acyclovir a Comparative Bioavailability Study in Humans Pharm Res, 32(7): 2241-2249 90 Tolle-Sander S., Lentz K A., Maeda D Y., et al (2004), Increased acyclovir oral bioavailability via a bile acid conjugate Mol Pharm, 1(1): 40-48 91 Bahrami G., Mirzaeei S., Kiani A (2005), Determination of acyclovir in human serum by high-performance liquid chromatography using liquid-liquid extraction and its application in pharmacokinetic studies J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci, 816(1-2): 327-231 92 Bangaru R A., Bansal Y K., Rao A R., et al (2000), Rapid, simple and sensitive high-performance liquid chromatographic method for detection and determination of acyclovir in human plasma and its use in bioavailability studies J Chromatogr B Biomed Sci Appl, 739(2): 231237 93 Jankowski A., Jankowska A L., Lamparczyk H (1998), Determination and pharmacokinetics of acyclovir after ingestion of suspension form J Pharm Biomed Anal, 18(1-2): 249-254 94 Peh K K., Yuen K H (1997), Simple high-performance liquid chromatographic method for the determination of acyclovir in human plasma using fluorescence detection J Chromatogr B Biomed Sci Appl, 693(1): 241-244 172 95 Groning R., Berntgen M., Georgarakis M (1998), Acyclovir serum concentrations following peroral administration of magnetic depot tablets and the influence of extracorporal magnets to control gastrointestinal transit Eur J Pharm Biopharm, 46(3): 285-291 96 Attia I A., El-Gizawy S A., Fouda M A., et al (2007), Influence of a niosomal formulation on the oral bioavailability of acyclovir in rabbits AAPS PharmSciTech, 8(4): E106 97 Lycke J., Malmestrom C., Stahle L (2003), Acyclovir levels in serum and cerebrospinal fluid after oral administration of valacyclovir Antimicrob Agents Chemother, 47(8): 2438-2441 98 Steingrimsdottir H., Gruber A., Palm C., et al (2000), Bioavailability of aciclovir after oral administration of aciclovir and its prodrug valaciclovir to patients with leukopenia after chemotherapy Antimicrob Agents Chemother, 44(1): 207-209 99 Pensado A., Chiu W S., Cordery S F., et al (2019), Stratum Corneum Sampling to Assess Bioequivalence between Topical Acyclovir Products Pharm Res, 36(12): 180 100 Madgulkar A., Bhalekar M R., Dikpati A A (2016), Improving oral bioavailability of acyclovir using nanoparticulates of thiolated xyloglucan International Journal of Biological Macromolecules, 89: 689-699 101 Yadav M., Upadhyay V., Singhal P., et al (2009), Stability evaluation and sensitive determination of antiviral drug, valacyclovir and its metabolite acyclovir in human plasma by a rapid liquid chromatography–tandem mass spectrometry method Journal of Chromatography B, 877(8): 680-688 102 Chen Y., Alberti I., Kalia Y N (2016), Topical iontophoretic delivery of ionizable, biolabile aciclovir prodrugs: A rational approach to 173 improve cutaneous bioavailability Eur J Pharm Biopharm, 99: 103113 103 Paul S., Kumar A., Yedurkar P., et al (2013), Design and development of multiple emulsion for enhancement of oral bioavailability of acyclovir Drug Dev Ind Pharm, 39(11): 1809-1817 104 Palma-Aguirre J A., Absalón-Reyes J A., Novoa-Heckel G., et al (2007), Bioavailability of two oral suspension and two oral tablet formulations of acyclovir 400 mg: Two single-dose, open-label, randomized, two-period crossover comparisons in healthy Mexican adult subjects Clinical Therapeutics, 29(6): 1146-1152 105 Kubbinga M., Augustijns P., García M A., et al (2019), The effect of chitosan on the bioaccessibility and intestinal permeability of acyclovir European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 136: 147155 106 Fresta M., Fontana G., Bucolo C., et al (2001), Ocular Tolerability and In Vivo Bioavailability of Poly(ethylene glycol) (PEG)‐Coated Polyethyl‐2‐Cyanoacrylate Nanosphere‐Encapsulated Acyclovir Journal of Pharmaceutical Sciences, 90(3): 288-297 107 Agrawal U., Sharma R., Mody N., et al (2016), Chapter 14 - Improved oral bioavailability of bioactives through lipid-based nanoarchitectures Declaration of Interest: The authors report no conflict of interest, In: Surface Chemistry of Nanobiomaterials, Grumezescu A M., Editor, William Andrew Publishing pp 433-462 108 Tu J., Wang L., Yang J., et al (2001), Formulation and pharmacokinetic studies of acyclovir controlled-release capsules Drug Dev Ind Pharm, 27(7): 687-692 174 109 Zhang J H., Zhu J B., Chen X J., et al (2001), Pharmacokinetics and bioavailability of sustained release and conventional formulation of acyclovir Eur J Drug Metab Pharmacokinet, 26(3): 145-8 110 Shin S., Kim T H., Jeong S W., et al (2019), Development of a gastroretentive delivery system for acyclovir by 3D printing technology and its in vivo pharmacokinetic evaluation in Beagle dogs PLoS One, 14(5): e0216875 111 Yang Q., Hu Q (2006), Pharmacokinetics and bioavailability of acyclovir sustained-release tablets in dogs Eur J Drug Metab Pharmacokinet, 31(1): 17-20 112 Amidon G E., Meyer P J., Mudie D M (2017), Chapter 10 - Particle, Powder, and Compact Characterization, In: Developing Solid Oral Dosage Forms (Second Edition), Qiu Y., Chen Y., Zhang G G Z., et al., Editors, Academic Press pp 271-293 113 Huỳnh Văn Hóa, Lê Thị Thu Vân (2014), Chương 10 – Thuốc viên nén, viên bao viên tròn, In: Bào chế sinh dược học, tập 2, ĐH Y Dược TP Hồ Chí Minh pp 147 – 190 114 Verhoeven J W (1996), Glossary of terms used in photochemistry (IUPAC Recommendations 1996) Pure and Applied Chemistry, 68(12): 2223-2286 115 Khonsari F., Zakeri-Milani P., Jelvehgari M (2014), Formulation and Evaluation of In-vitro Characterization of Gastic-Mucoadhesive Microparticles/Discs Containing Metformin Hydrochloride Iran J Pharm Res, 13(1): 67-80 116 S Pendekal M., K Tegginamat P (2012), Formulation and evaluation of a bioadhesive patch for buccal delivery of tizanidine Acta Pharmaceutica Sinica B, 2(3): 318-324 175 117 Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) (1997), Guidance for Industry Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms BP 118 Rowe R C., Sheskey P J., Quinn M E (2009), Handbook of pharmaceutical excipients, 6th edition pp 110 - 113 119 Palmberger T F., Hombach J., Bernkop-Schnurch A (2008), Thiolated chitosan: development and in vitro evaluation of an oral delivery system for acyclovir Int J Pharm, 348(1-2): 54-60 120 USP 32 (2009, pp 263 - 271, 552 - 563, 1428), USP 32, 263 - 271, 552 - 563, 1428 121 Bộ Y tế (2017), DĐVN V, tr 14-17 122 WHO (2006), Stability testing of active substances and pharmaceutical products, 1-33 123 FDA - CVM (2008), Guidance for Industry: : Drug Stability Guidelines 124 ICH Topic Q A (R2) Stability Testing of new Drug Substances and Products (2003), Stability testing of new drug substances and products 125 Asean guideline on stability study of drug product (Asean guideline on stability study of drug product (2005)), 126 FDA - CDER - CMV (2018), Bioanalytical Method Validation, Guidance for Industry 1-37 127 Asean guidelines for Validation of Analytical Procedures (Asean guidelines for Validation of Analytical Procedures (2009)), 176 DANH MỤC CÁC PHỤ LỤC SỐ DANH MỤC PHỤ LỤC THỨ TỰ Phụ lục Tiêu chuẩn sở Sắc ký đồ định lượng nồng độ acyclovir huyết tương chó thực nghiệm ... quang vào thành phần viên acyclovir kết dính sinh học 109 3.5.2 Khả kết dính sinh học in vivo viên nén acyclovir bào chế chó 110 3.5.3 Đánh giá sinh khả dụng viên nén acyclovir kết dính sinh học đường. .. bào chế viên nén acyclovir 200 mg kết dính sinh học đường tiêu hóa Nghiên cứu xây dựng qui trình bào chế viên nén acyclovir 200 mg kết dính sinh học đường tiêu hóa với qui mô 5000 viên Nghiên cứu. .. dập viên 96 3.3.2 Tiêu chuẩn viên nén acyclovir kết dính sinh học 97 3.4 BƯỚC ĐẦU NGHIÊN CỨU ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA VIÊN NÉN ACYCLOVIR KẾT DÍNH SINH HỌC ĐƯỜNG TIÊU HÓA 98 3.4.1 Nghiên cứu độ ổn định thuốc