Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén metronidazol giải phóng tại đại tràng

Sự thay đổi pH của đường ruột trong các trường hợp bệnh lý có thể ảnh hưởng đến sinh khả dụng của các dạng thuốc giải phóng dược chất ở đường tiêu hóa nhất là các thuốc có màng bao tan ở

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THU QUỲNH

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ SINH

KHẢ DỤNG VIÊN NÉN METRONIDAZOL GIẢI PHÓNG TẠI

ĐẠI TRÀNG

LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI, NĂM 2017

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THU QUỲNH

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ SINH

KHẢ DỤNG VIÊN NÉN METRONIDAZOL GIẢI PHÓNG TẠI

ĐẠI TRÀNG

LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC

CHUYÊN NGÀNH:CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM VÀ BÀO

CHẾ THUỐC

MÃ SỐ: 62720402

Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Nguyễn Thanh Hải

GS TS Võ Xuân Minh

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các số liệu, kết quả trong luận án là trung thực chưa được ai công bố trong bất kỳ công trình nào

Nguyễn Thu Quỳnh

LỜI CẢM ƠN

Để hoàn thành Luận án này, tôi đã nhận được sự giúp đỡ tận tình và có hiệu quả của nhiều cá nhân và tập thể, của các Thầy Cô giáo, đồng nghiệp, bạn bè và gia đình Cho phép tôi được bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới:

PGS TS Nguyễn Thanh Hải và GS TS Võ Xuân Minh là những người

Thầy đã trực tiếp hướng dẫn, hết lòng giúp đỡ và động viên tôi quyết tâm hoàn thành luận án

PGS TS Phạm Thị Minh Huệ và toàn thể các Thầy Cô và anh chị em kỹ thuật viên Bộ môn Bào chế- Trường Đại học Dược Hà Nội đã cung cấp cho tôi những kiến thức quý báu, tạo điều kiện thuận lợi và động viên tôi trong quá trình nghiên cứu thực hiện luận án

Các Thầy Cô và anh chị em Bộ môn Phân tích, Bộ môn Dược lý- Trường Đại học Dược Hà Nội; Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung Ương; Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia; Bộ môn Hóa Dược, Bộ môn Dược lý- Trường Đại Học Y Dược Thái Nguyên đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi hoàn thành luận án

Ban Giám Hiệu, Phòng Sau đại học- Trường Đại học Dược Hà Nội đã quan tâm, giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu tại Trường

Ban Giám Hiệu- Trường Đại học Y Dược Thái Nguyên đã luôn động viên và tạo điều kiện trong công việc để tôi hoàn thành luận án

Tôi cũng xin chân thành cảm ơn các em học viên Cao học, sinh viên đã cùng tôi thực hiện một số nội dung của luận án

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới Gia đình và những người thân đã chia

sẻ, động viên tôi có đủ nghị lực, quyết tâm hoàn thành luận án

Hà Nội, ngày 20 tháng 5 năm 2017

Nguyễn Thu Quỳnh

MỤC LỤC DANH MỤC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU

DANH MỤC CÁC HÌNH

ĐẶT VẤN ĐỀ……… 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 2

1 1 METRONIDAZOL……… 2

1.1.1 Cấu trúc hóa học……… 2

1.1.2 Tính chất lý hóa 2

1.1.3 Các phương pháp định lượng metronidazol 3

1.1.4 Dược động học 3

1.1.5 Tác dụng và cơ chế 4

1.1.6 Chỉ định 4

1.1.7 Tương tác thuốc 4

1.1.8 Tác dụng không mong muốn 4

1.1.9 Chống chỉ định 4

1.1.10 Các dạng bào chế của metronidazol 5

1.2 THUỐC GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG 5

1.2.1 Đặc điểm sinh lý đại tràng liên quan đến dạng thuốc 5

1.2.2 Dạng thuốc giải phóng tại đại tràng 10

1.2.3 Phương pháp bào chế dạng thuốc giải phóng tại đại tràng 15

1.2.4 Phương pháp đánh giá dạng viên giải phóng tại đại tràng 29

1.3 MỘT SỐ NGHIÊN CỨU VỀ VIÊN NÉN METRONIDAZOL GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG 35

CHƯƠNG 2 NGUYÊN LIỆU, TRANG THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 39

2.1 NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ VÀ NỘI DUNG NGHIÊN CỨU 39

2.1.1 Nguyên liệu 39

2.1.2 Thiết bị và dụng cụ 40

2.1.3 Động vật thí nghiệm 41

2.1.4 Địa điểm và thời gian nghiên cứu 41

2.1.5 Nội dung nghiên cứu 41

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 42

2.2.1 Phương pháp bào chế 42

2.2.2 Phương pháp đánh giá tiêu chuẩn chất lượng 46

2.2.3 Phương pháp đánh giá in vivo của viên nén metronidazol giải phóng tại đại tràng trên chó thí nghiệm 54

2.2.4 Phương pháp xử lý số liệu 61

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 62

3.1 KẾT QUẢ XÂY DỰNG PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG METRONIDAZOL BẰNG PHƯƠNG PHÁP QUANG PHỔ TỬ NGOẠI VÀ PHƯƠNG PHÁP SẮC KÝ LỎNG HIỆU NĂNG CAO 62

3.1.1 Phương pháp quang phổ tử ngoại 62

3.1.2 Phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao 64

3.2 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC 66

3.2.1 Kết quả xây dựng công thức viên metronidazol giải phóng tại đại tràng bằng phương pháp bao dập 66

3.2.2 Kết quả xây dựng công thức viên metronidazol giải phóng tại đại tràng bằng phương pháp bao bồi 80

3.2.3 Bao màng bảo vệ 105

3.2.4 So sánh phương pháp bao dập và bao bồi 105

3.3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG QUY TRÌNH BÀO CHẾ VIÊN NÉN METRONIDAZOL GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG Ở QUI MÔ 5000 VIÊN 107

3.3.1 Mô tả quy trình sản xuất viên nén metronidazol giải phóng tại đại tràng bằng phương pháp bao dập 107

3.3.2 Thẩm định quy trình sản xuất viên nén metronidazol giải phóng tại đại tràng 109 3.4 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CƠ SỞ VÀ ĐỘ ỔN

ĐỊNH VIÊN NÉN METRONIDAZOL GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG 119

3.4.1 Kết quả nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn cơ sở 119

3.4.2 Đánh giá độ ổn định 120

3.5 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ĐÁNH GIÁ IN VIVO 121

3.5.1 Xác định vị trí viên metronidazol giải phóng tại đại tràng trong đường tiêu hóa chó thí nghiệm 121

3.5.2 Định lượng metronidazol giải phóng trong dịch đại tràng 123

3.5.3 Định lượng metronidazol trong huyết tương chó thí nghiệm 129

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 138

4.1 XÂY DỰNG CÔNG THỨC BÀO CHẾ VIÊN METRONIDAZOL GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG 138

4.1.1 Viên nhân 138

4.1.2 Xây dựng công thức lớp bao kiểm soát giải phóng dược chất tại đại tràng 138

4.2 QUI TRÌNH BÀO CHẾ 146

4.2.1 Quy mô phòng thí nghiệm 146

4.2.2 Nâng quy mô 147

4.3 PHƯƠNG PHÁP ĐÁNH GIÁ IN VITRO VÀ IN VIVO 149

4.3.1 Đánh giá giải phóng in vitro 149

4.3.2 Đánh giá in vivo 151

4.4 ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH 155

KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 156

KẾT LUẬN 156

ĐỀ XUẤT 158

DANH SÁCH CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN

LUẬN ÁN

TÀI LIỆU THAM KHẢO

DANH MỤC PHỤ LỤC

PHU LỤC

HPMC Hydroxy propyl methyl cellulose

HPMCAS Hydroxy propyl methyl cellulose acetat succinat

HPMCP Hydroxy propyl methyl cellulose phthalat

HQC Mẫu kiểm tra nồng độ cao (High Quality Control)

IPA Alcol isopropylic

KL Khối lượng

KLRBK Khối lượng riêng biểu kiến

LLOQ Giới hạn định lượng dưới (Lower Limit Of Quantification) LQC Mẫu kiểm tra nồng độ thấp (Low Quality Control)

PVAP Polyvinylacetat phthalat

QC Mẫu kiểm soát chất lượng (Quality Control)

Tlag Thời gian tiềm tàng

WHO Tổ chức Y tế Thế Giới (World Health Organization)

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1 Một số biệt dược chứa metronidazol 5

Bảng 1.2 Thuốc giải phóng tại đại tràng bào chế bằng kỹ thuật bao màng mỏng 25

Bảng 1.3 Mô hình thử giải phóng in vitro dựa trên cơ sở Tlag- pH 30

Bảng 1.4 Mô hình thử giải phóng in vitro dựa trên cơ sở Tlag- pH- vi sinh vật đại tràng 31

Bảng 1.5 Mô hình thử giải phóng in vitro sử dụng Tlag- pH- enzym đại tràng 32

Bảng 2.1 Các nguyên liệu và hóa chất sử dụng trong nghiên cứu 39

Bảng 2.2 Thành phần dịch bao lót 44

Bảng 2.3 Thành phần bột bao và dịch phun 45

Bảng 2.4 Một số mô hình động học giải phóng với Tlag 52

Bảng 3.1 Độ hấp thụ của dung dịch MTZ trong môi trường HCl pH 1,2 và đệm phosphat pH 7,4 62

Bảng 3.2 Độ hấp thụ của dung dịch MTZ trong môi trường đệm phosphat pH

6,8 có enzyme Pectinex ultra SP-L (λ= 320 nm) 63

Bảng 3.3 Độ hấp thụ của dung dịch MTZ trong môi trường đệm phosphat pH 6,8 có enzym Pectinex ultra SP- L (λ= 378 nm) 64

Bảng 3.4 Các thông số quá trình sắc ký 64

Bảng 3.5 Kết quả khảo sát độ lặp lại của phương pháp 65

Bảng 3.6 Kết quả khảo sát tính đúng của phương pháp 66

Bảng 3.7 Công thức viên nhân với tá dược dính khác nhau 67

Bảng 3.8 Tỷ lệ (%) MTZ giải phóng mẫu viên thay đổi tá dược dính (n=6, TB±SD) 67

Bảng 3.9 Công thức viên nhân với tá dược rã khác nhau 68

Bảng 3.10 Thành phần viên nhân thay đổi tỷ lệ tá dược trơn 69

Bảng 3.11 Một số chỉ tiêu chất lượng của viên nhân 70

Bảng 3.12 Tlag của viên có lớp bao pectin 104 đơn và pectin 104-HPMC K4M 71

Bảng 3.13 Tỷ lệ % metronidazol giải phóng từ mẫu viên bao pectin 104 đơn (n = 6; TB ± SD) 71

Bảng 3.14 Tỷ lệ % metronidazol giải phóng từ mẫu viên bao pectin 104 - HPMC K4M (n = 6; TB ± SD) 71

Bảng 3.15 Thành phần công thức và Tlag các mẫu viên bao thay đổi tỷ

lệ pectin 104- HPMC K4M 72

Bảng 3.16 Các công thức lớp bao chứa loại HPMC khác nhau 74

Bảng 3.17 Tlag của các mẫu viên có lớp bao chứa các loại HPMC khác nhau 74

Bảng 3.18 Tlag của các mẫu viên trong môi trường enzym Pectinex thay đổi 75

Bảng 3.19 Phân tích động học giải phóng MTZ từ các mẫu thực nghiệm 76

Bảng 3.20 Thành phần lớp bao có tỷ lệ tá dược trơn khác nhau 77

Bảng 3.21 Tỷ lệ (%) MTZ giải phóng từ các mẫu có tỷ lệ tá dược trơn khác nhau 78

Bảng 3.22 Một số chỉ tiêu chất lượng của các viên có kích thước bột bao khác nhau

78 Bảng 3.23 Một số chỉ tiêu chất lượng của mẫu viên thay đổi loại tá dược độn

81 Bảng 3.24 Các công thức viên nhân thay đổi lượng Avicel PH102 82

Bảng 3.25 Một số chỉ tiêu chất lượng viên nhân thay đổi lượng Avicel PH 102 82

Bảng 3.26 Tlag của các viên có khối lượng lớp bao khác nhau (n=6) 84

Bảng 3.27 Thành phần lớp bao với tỷ lệ pectin 104- HPMC K100M khác nhau 85

Bảng 3.28 Tlag của các mẫu lớp bao có tỷ lệ pectin 104- HPMC K100M khác nhau 85

Bảng 3.29 Tlag của mẫu lớp bao có tỷ lệ pectin và tỷ lệ lớp bao khác nhau (n= 3) 86

Bảng 3.30 Tlag của các mẫu viên trong môi trường hòa tan có nồng độ enzym Pectinex thay đổi (n= 3) 87

Bảng 3.31 Một số chỉ tiêu chất lượng của các mẫu viên có tỷ lệ talc khác nhau 89

Bảng 3.32 Một số chỉ tiêu chất lượng của các mẫu viên có kích thước bột bao khác nhau 91

Bảng 3.33 Thành phần dịch bao thay đổi loại chất hóa dẻo 92

Bảng 3.34 Mức độ thuận tiện và hình thức viên khi thay đổi loại chất hóa dẻo 93

Bảng 3.35 Mức độ thuận tiện và hình thức của mẫu có tỷ lệ chất hóa dẻo khác nhau 95 Bảng 3.36 Ảnh hưởng của nồng độ dung dịch HPMC E6 tới một số chỉ tiêu chất lượng của viên bao 97

Bảng 3.37 Điều kiện khảo sát ảnh hưởng của các yếu tố thuộc quy trình ủ 99

Bảng 3.38 Tỷ lệ % MTZ giải phóng từ mẫu có thời gian ủ khác nhau (n = 6, TB ± SD) 102

Bảng 3.39 Tlag của viên có thời gian sau ủ của mẫu 600C/24 giờ khác nhau 103

Bảng 3.40 So sánh phương pháp bao dập và phương pháp bao bồi 106

Bảng 3.41 Công thức cho lô 5.000 viên 107

Bảng 3.42 Đánh giá nguy cơ ảnh hưởng đến độ ổn định của quy trình bào chế 109

Bảng 3.43 Các thông số trọng yếu cần thẩm định 110

Bảng 3.44 Phân bố kích thước tiểu phân nguyên liệu MTZ 111

Bảng 3.45 Độ đồng đều hàm lượng MTZ khi trộn bột kép ở quy mô 5000 viên 112

Bảng 3.46 Phân bố kích thước của hạt ở quy mô 5000 viên 113

Bảng 3.47 Một số đặc tính của hạt với tốc độ trộn tá dược trơn 20 vòng/phút 113

Bảng 3.48 Một số đặc tính của hạt với tốc độ trộn tá dược trơn 26 vòng/phút 113

Bảng 3.49 Đặc tính của viên tại các thời điểm với tốc độ dập 2,5 vòng/phút 114

Bảng 3.50 Đặc tính của viên tại các thời điểm với tốc độ dập 5 vòng/phút 114

Bảng 3.51 Đặc tính của hạt ở quy mô 5000 viên 115

Bảng 3.52 Đặc tính của viên ở quy mô 5000 viên 115

Bảng 3.53 Tỷ lệ (%) metronidazol giải phóng từ viên của 3 lô ở quy mô 5000 viên (TB ± SD; n = 12) 115

Bảng 3.54 Phân bố kích thước tiểu phân pectin 104 116

Bảng 3.55 Một số đặc tính của bột bao với tốc độ trộn 20 vòng/phút (n= 3) 116

Bảng 3.56 Một số đặc tính của bột bao với tốc độ trộn 26 vòng/phút (n= 3) 116

Bảng 3.57 Một số đặc tính của bột bao với tốc độ trộn 32 vòng/phút (n=3) 117

Bảng 3.58 Đặc tính của viên tại các thời điểm với tốc độ dập 1 vòng/phút 118

Bảng 3.59 Đặc tính của viên tại các thời điểm với tốc độ dập 2 vòng/phút 117

Bảng 3.60 Đặc tính của bột bao ở quy mô 5000 viên 118

Bảng 3.61 Đặc tính của viên nén ở quy mô 5000 viên 118

Bảng 3.62 Tỷ lệ (%) metronidazol giải phóng từ viên bao của 3 lô quy mô 5000 viên 119

Bảng 3.63 Đề xuất tiêu chuẩn chất lượng của viên bao metronidazol GPTĐT (n= 3) 119

Bảng 3.64 Kiểm tra sự phù hợp của hệ thống sắc ký (n = 6) 124

Bảng 3.65 Kiểm tra độ đặc hiệu và tính chọn lọc của phương pháp 125

Bảng 3.66 Sự phụ thuộc của diện tích pic và nồng độ MTZ trong dịch đại tràng 125

Bảng 3.67 Xác định giới hạn định lượng dưới (LLOQ)

Bảng 3.68 Khảo sát độ đúng và độ lặp lại trong ngày (n = 6)

126 127 Bảng 3.69 Hiệu suất chiết MTZ (n = 5) 128

Bảng 3.70 Độ ổn định của MTZ trong quá trình xử lý mẫu (n= 6) 129

Bảng 3.71 Diện tích pic và khối lượng MTZ trong dịch đại tràng chó (n = 3)

129 Bảng 3.72 Kết quả kiểm tra độ đặc hiệu và chọn lọc của phương pháp

131 Bảng 3.73 Kết quả độ tuyến tính của phương pháp định lượng MTZ trong huyết tương 132

Bảng 3.74 Kết quả xác định LLOQ của phương pháp (n = 6) 133

Bảng 3.75 Kết quả độ đúng, độ lặp lại trong ngày và khác ngày của phương pháp

Bảng 3.76 Tỷ lệ thu hồi của MTZ và CAR của phương pháp

134 135 Bảng 3.77 Kết quả độ ổn định mẫu trong quá trình xử lý 136

Bảng 3.78 Nồng độ MTZ trong HT của thuốc đối chiếu và thuốc nghiên cứu 137

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1 Sơ đồ cấu tạo đại tràng 6

Hình 1.2 Minh họa cơ chế hình thành lớp bao 20

Hình 1.3 Quá trình hình thành màng bao 22

Hình 1.4 Cấu trúc viên nang giải phóng tại đại tràng 27

Hình 2.1 Sơ đồ các giai đoạn của phương pháp bao dập 43

Hình 3.1 Sắc ký đồ của hỗn hợp TD và của dung dịch MTZ 65

Hình 3.2 Tỷ lệ (%) MTZ giải phóng từ các viên chứa tá dược rã khác nhau 68

Hình 3.3 Tỷ lệ % MTZ giải phóng từ viên nhân có tá dược trơn thay đổi 69

Hình 3.4 Tỷ lệ % MTZ giải phóng từ viên chứa lớp bao có tỷ lệ pectin-HPMC thay đổi (n= 6) 73

Hình 3.5 Tỷ lệ % MTZ giải phóng từ viên có lớp bao loại HPMC khác nhau (n= 6) 74

Hình 3.6 Tỷ lệ (%) MTZ giải phóng của mẫu CT91 trong môi trường có lượng enzym thay đổi 75

Hình 3.7 Tỷ lệ (%) MTZ giải phóng của mẫu CT55 trong môi trường có lượng enzym thay đổi 75

Hình 3.8 Tỷ lệ % MTZ giải phóng từ viên có kích thước bột bao khác nhau 79

Hình 3.9 Tỷ lệ % MTZ giải phóng khi thay đổi đường kính viên bao (n= 6) 80 Hình 3.10 Tỷ lệ (%) MTZ giải phóng của mẫu viên nhân và viên bao lót (n= 6) 83

Hình 3.11 Tỷ lệ (%) MTZ giải phóng từ các viên có khối lượng lớp bao khác nhau (n= 6) 84

Hình 3.12 Tỷ lệ (%) MTZ giải phóng từ các viên có tỷ lệ pectin 104: HPMC K100M khác nhau 85

Hình 3.13 Ảnh hưởng của tỷ lệ pectin và tỷ lệ lớp bao tới Tlag của viên bao 86

Hình 3.14 Ảnh hưởng của nồng độ enzym Pectinex trong môi trường

hòa tan tới Tlag của viên bao 88

Hình 3.15 Tỷ lệ (%) MTZ giải phóng các mẫu viên tỷ lệ talc khác nhau (n= 6) 89 Hình 3.16 Tỷ lệ % MTZ giải phóng từ các mẫu viên có kích thước bột bao

khác nhau (n= 6) 91 Hình 3.17 Tỷ lệ (%) MTZ giải phóng từ các viên có loại chất hóa dẻo khác

nhau (n= 3) 93 Hình 3.18 Tỷ lệ (%) MTZ giải phóng từ các viên có tỷ lệ chất hóa dẻo khác

nhau (n= 6) 96 Hình 3.19 Tỷ lệ % MTZ giải phóng từ các viên có lớp bao chứa nồng độ tá

dược dính khác nhau (n= 6) 98 Hình 3.20 Hình ảnh bề mặt và mặt cắt ngang lớp bao của các mẫu viên bao ủ

trong các điều kiện khác nhau 100 Hình 3.21 Tỷ lệ (%) MTZ giải phóng ở viên có nhiệt độ ủ khác nhau (n= 6) 101 Hình 3.22 Tỷ lệ % MTZ giải phóng từ viên có thời gian ủ khác nhau (n=6) 102 Hình 3.23 Ảnh hưởng của thời gian sau ủ tới khả năng kiểm soát giải phóng

dược chất của viên bao ủ 600

C/24 giờ (n= 6) 103 Hình 3.24 Ảnh hưởng của thời gian sau ủ tới khả năng kiểm soát giải phóng

dược chất của viên bao ủ 60oC/72 giờ (n= 6) 103 Hình 3.25 Tỷ lệ % MTZ giải phóng theo thời gian từ mẫu viên bao bảo vệ và

mẫu viên không bao bảo vệ (n= 6) 105 Hình 3.26 Sơ đồ lấy mẫu độ phân tán hàm lượng 111 Hình 3.27 Sự biến đổi hàm lượng ở các lô khi bảo quản ở điều kiện thường 121 Hình 3.28 Hình ảnh X-quang đường tiêu hóa chó thí nghiệm 122

Hình 3.29 Hình ảnh X-quang của viên MTZ GPTĐT trong ĐT chó thí

nghiệm tại thời điểm 5 giờ sau khi uống 122 Hình 3.30 Hình ảnh X-quang của viên MTZ GPTĐT trong ĐT chó thí

nghiệm tại thời điểm 7 giờ sau khi uống 122 Hình 3.31 Hình ảnh X-quang của viên MTZ GPTĐT trong ĐT chó thí

nghiệm tại thời điểm 9 giờ sau khi uống 122 Hình 3.32 Hình ảnh X-quang của viên MTZ GPTĐT trong ĐT chó thí

nghiệm tại thời điểm 10 giờ sau khi uống 123 Hình 3.33 Hình ảnh X-quang của viên MTZ GPTĐT trong ĐT chó thí

nghiệm tại thời điểm 16 giờ sau khi uống 123 Hình 3.34 Sắc ký đồ dịch đại tràng trắng 124 Hình 3.35 Sắc ký đồ dịch đại tràng chứa MTZ 125 Hình 3.36 Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa chiều cao pic và nồng độ

MTZ trong dịch đại tràng 126 Hình 3.37 Sắc ký đồ mẫu huyết tương trắng, mẫu chuẩn metronidazol, mẫu

chuẩn nội carbamazepin, mẫu chuẩn hỗn hợp metronidazol và carbamazepin 131 Hình 3.38 Đồ thị đường chuẩn của metronidazol trong huyết tương 133 Hình 3.39 Đường cong nồng độ MTZ trong huyết tương chó của viên nhân

và viên MTZ GPTĐT theo thời gian 137

Ở trong nước, dạng viên quy ước chứa metronidazol có rất nhiều chế phẩm lưu hành trên thị trường Về viên nén chứa metronidazol giải phóng tại đại tràng, đã có một vài tác giả nghiên cứu bào chế Tuy nhiên, các kết quả nghiên cứu mới chỉ là bước đầu và chưa có công trình nào nghiên cứu đánh giá sinh khả dụng của dạng

bào chế này Xuất phát từ thực tiễn trên, đề tài: ″Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén metronidazol giải phóng tại đại tràng″ được thực hiện với mục

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1 1 METRONIDAZOL

1.1.1 Cấu trúc hóa học

Công thức phân tử: C6H9N3O3

Khối lượng phân tử: 171,2

Tên khoa học: 2-(2-Methyl-5-nitro-1H-imidazol-1-yl) ethanol

Dạng dược dụng: metronidazol, metronidazol benzoat, metronidazol hydroclorid [4]

1.1.2 Tính chất lý hóa

Metronidazol (MTZ) ở dạng bột tinh thể trắng hoặc hơi vàng, không mùi, bền vững ngoài không khí nhưng sẫm màu dần khi tiếp xúc với ánh sáng [4] Hơi tan trong nước, ở 200C độ tan MTZ trong nước là 10 mg/ml; trong ethanol là 5 mg/ml; methanol, cloroform là 0,5 mg/ml Trong bảng phân loại sinh dược học, MTZ thuộc phân nhóm I, vì thuốc có độ tan tốt và thấm được qua màng, hệ số log P là 0,75 trong môi trường n-octan/nước và -0,02 trong n- octan/đệm phosphat pH 7,4 và -0,27 trong đệm pH 5,0 [26]

Độ tan MTZ phụ thuộc pH: độ tan MTZ trong dung dịch acid hydrocloric pH 1,2 là 64,8 mg/ml Khi pH thay đổi từ 2,5- 8,0; độ tan của MTZ dao động trong khoảng 10 mg/ml [4], [26]

Hoá tính: Tính base yếu của dị vòng imidazol, hấp thụ mạnh bức xạ của dị vòng imidazol, khử hóa nhóm nitro thơm tạo amin thơm Các tính chất này được ứng dụng để định tính và định lượng MTZ, điều chế muối hydroclorid dễ tan trong nước

để pha dung dịch tiêm [4]

Nghiên cứu tính thấm của MTZ trên tế bào niêm mạc hỗng tràng ngựa, kết quả cho thấy MTZ có tính thấm cao với hệ số thấm là 9×10-5 cm/s, cao hơn nhiều so với các thuốc cùng nhóm [26]

1.1.3 Các phương pháp định lượng metronidazol

Dược điển Mỹ USP 39 và Dược điển Việt Nam IV sử dụng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao để định lượng MTZ Pha động là hỗn hợp methanol- nước tỷ lệ 20- 80 Cột C18 (4,6× 150 mm; đường kính hạt 5,0 µm) Mẫu thử và mẫu chuẩn được pha trong pha động Dựa vào đáp ứng pic của mẫu thử và mẫu chuẩn để xác định lại hàm lượng MTZ trong viên Phương pháp được sử dụng để định lượng MTZ trong huyết tương và dịch đại tràng của chế phẩm chứa MTZ [10], [104] Trong một số trường hợp không yêu cầu phương pháp định lượng có độ chính xác quá cao như trong phép thử hòa tan, có thể sử dụng phương pháp đo phổ tử ngoại để định lượng metronidazol ở bước sóng 277 nm [6] Một số tác giả sử dụng bước sóng 320 nm hoặc 303 nm để định lượng MTZ trong các phép thử hòa tan [58], [59]

1.1.4 Dược động học

MTZ thường hấp thu nhanh và hoàn toàn theo đường uống, đạt tới nồng độ trong huyết tương khoảng 10 µg/ml khoảng 1 giờ sau khi uống 500 mg Mối tương quan tuyến tính giữa liều dùng và nồng độ trong huyết tương diễn ra trong phạm vi liều từ 200- 2000 mg Liều dùng lặp lại cứ 6- 8 giờ một lần sẽ gây tích lũy thuốc Nửa đời của MTZ trong huyết tương khoảng 8 giờ và thể tích phân bố xấp xỉ thể tích nước trong cơ thể (0,6- 0,8 lít/kg) Khoảng 10- 20 % thuốc liên kết với protein huyết tương MTZ thâm nhập tốt vào các mô và dịch cơ thể, vào nước bọt và sữa

mẹ Nồng độ điều trị cũng đạt được trong dịch não tủy [3]

MTZ chuyển hóa ở gan thành các chất chuyển hóa dạng hydroxy và acid, và thải trừ qua nước tiểu một phần dưới dạng glucuronid Các chất chuyển hóa vẫn còn phần nào tác dụng dược lý Các chất chuyển hóa chủ yếu là dạng hydroxy (30 - 40%), dạng acid (10 - 22%) Khoảng 14% liều dùng thải trừ qua phân Ở người bệnh bị suy thận, nửa đời của chất mẹ không thay đổi, nhưng nửa đời của chất chuyển hóa hydroxy kéo dài gấp 4 đến 17 lần [3]

1.1.5 Tác dụng và cơ chế

Tác dụng tốt với cả amip ở trong và ngoài ruột, cả thể cấp và thể mạn Với lỵ amip mạn ở ruột, thuốc có tác dụng yếu hơn do ít xâm nhập vào đại tràng

Tác dụng tốt với Trichomonas vaginalis, Giardia, các vi khuẩn kị khí gram âm kể

cả Bacterioid, Clostridium, Helicobacter, nhưng không tác dụng trên các vi khuẩn ưa

khí

Cơ chế: nhóm nitro của MTZ bị khử bởi protein vận chuyển electron hoặc bởi ferredoxin MTZ dạng khử làm mất cấu trúc xoắn của AND, tiêu diệt vi khuẩn và sinh vật đơn bào [3], [7]

1.1.6 Chỉ định

Điều trị lỵ amip các thể: amip ruột, amip gan và amip ở các mô

Điều trị nhiễm Trichomonas vaginalis và các bệnh do sinh vật đơn bào khác

Trị các nhiễm khuẩn răng miệng, tiêu hóa, ổ bụng, phụ khoa, hệ thần kinh trung ương, nhiễm khuẩn huyết do các vi khuẩn kị khí nhạy cảm

Dự phòng nhiễm khuẩn trong phẫu thuật đường tiêu hóa, phụ khoa (phối hợp các kháng sinh khác) [3], [7]

1.1.7 Tương tác thuốc

MTZ làm tăng tác dụng của warfarin, lithium, thuốc giãn cơ nhóm chống khử cực, disulfiram Các thuốc gây cảm ứng enzym (phenobarbital, rifampicin, ) làm giảm tác dụng của MTZ Không uống rượu trong thời gian dùng thuốc [3], [7]

1.1.8 Tác dụng không mong muốn

Thường gặp: chán ăn, buồn nôn, khô miệng, nôn mửa, tiêu chảy, nhức đầu, miệng có vị kim loại

Nặng: co giật, giảm bạch cầu, rối loạn đông máu, mất điều hòa thân nhiệt [3], [7]

1.1.9 Chống chỉ định

Mẫn cảm với thành phần của thuốc Bệnh nhân động kinh, rối loạn đông máu, đang mang thai trong 3 tháng đầu và thời kỳ cho con bú [3], [7]

1.1.10 Các dạng bào chế của metronidazol

Bảng 1.1 Một số biệt dược chứa metronidazol [3], [4], [103]

Dạng bào chế Tên biệt

dược

Nhà sản xuất

Hàm lượng

Viên nén

Flagyl Sanofi 250, 500 mg Flagyl ER Sanofi 750 mg Rodogyl Sanofi Metronidazol:125 mg

Spiramycin: 750000 UI Viên đặt Neo- tergynan Pháp Metronidazol: 500 mg

Neomycin: 65000 UI Nystatin: 100000 UI Thuốc tiêm Flagyl IV Sanofi 500mg

Viên nén đa thành

phần

Helidac Pháp Bismuth subsalicylat: 262 mg

Metronidazol: 250 mg Tetracyclin: 500 mg

Dung dịch dùng ngoài Metrolotion Novartis 0,75%

Hiện trên thị trường chưa có dạng thuốc giải phóng tại đại tràng chứa MTZ

1.2 THUỐC GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG

1.2.1 Đặc điểm sinh lý đại tràng liên quan đến dạng thuốc

Đại tràng người dài xấp xỉ 90 - 150 cm Đại tràng được chia thành manh tràng, đại tràng lên, đại tràng ngang, đại tràng xuống, đại tràng xích ma, trực tràng và hậu môn Thành của đại tràng giữa các giải dọc có hình như những túi nhỏ Niêm mạc ruột già không có nhung mao Các tuyến bài tiết chất nhầy Manh tràng và ruột thừa có những nang bạch huyết riêng rẽ [5]

Đại tràng là cơ quan năng động, tham gia vào một loạt các chức năng bao gồm hấp thu nước và chất điện giải, các chất dinh dưỡng chưa được hấp thu ở đường tiêu hóa trên, ngoài ra đại tràng còn chứa đựng sản phẩm phế thải và chuyển hóa [105]

Hình 1.1 Sơ đồ cấu tạo đại tràng

1.2.1.1 Các vận động tại đại tràng

Các vận động của đại tràng gồm vận động phân đoạn và sóng nhu động giống như ruột non Ngoài ra đại tràng còn xuất hiện co bóp khối, co bóp này xuất hiện trong 10 phút đến nửa giờ, tần suất co bóp khoảng nửa ngày đến 1 ngày Các vận động này được điều khiển bởi yếu tố thần kinh gồm thần kinh giao cảm và phó giao cảm điều khiển nhu động ruột và cảm giác Chất dẫn truyền thần kinh phó giao cảm là acetylcholin và tachykinin Quá trình được điều khiển bởi dây thần kinh 8, 9,10 Ngoài ra còn yếu tố thần kinh nội tại xuất phát từ hệ thần kinh ruột thông qua các tín hiệu truyền vào đám rối Auerbach

Vận động đại tràng của nam giới cũng cao hơn nữ giới Thức ăn và chế độ ăn uống cũng ảnh hưởng lớn đến sự vận động của đại tràng Sự căng thẳng bao gồm cả thể chất

và tinh thần đều ảnh hưởng đến chức năng đại tràng [105]

Sự vận động và co bóp này ảnh hưởng trực tiếp đến thời gian lưu thuốc cũng như tác dụng điều trị của các thuốc giải phóng và tác dụng tại chỗ ở đại tràng

1.2.1.2 Nước và điện giải

Trong cân bằng nội mô ruột, đại tràng đóng vai trò quan trọng trong quá trình vận chuyển nước và chất điện giải Diện tích bề mặt niêm mạc đại tràng lên tới 2000 cm2thích hợp cho quá trình này Trong khi các tế bào biểu mô đại tràng tham gia quá trình hấp thu, các tế bào cypt tham gia quá trình tiết chất lỏng Sau khi nước thải từ ruột non

đi qua đại tràng, nước và chất điện giải được tái hấp thu và bài tiết cùng với hoạt động của vi khuẩn có thể sản xuất 200 g chất rắn mỗi ngày Nước được hấp thu theo cơ chế

thẩm thấu được kích hoạt bởi sự chênh lệch của nồng độ Na+ Mỗi ngày có khoảng 1- 2 lít nước qua đại tràng, chủ yếu lấy từ thức ăn, phần còn lại là từ nước bọt, dịch tụy, mật

và dịch tiết trong đường ruột Khoảng 90% lượng nước được hấp thu ở đại tràng, phân còn lại thải trừ theo phân Đại tràng gần là nơi hấp thu tối đa nhất do thời gian lưu tại đây dài nhất, khả năng tiếp xúc lớn nhất [105]

Đại tràng đóng vai trò quan trọng trong hấp thu Na+ và Cl-, đào thải HCO3- và K+ Lượng chất lỏng đi qua đại tràng chứa 130- 140 mmol/l Na+

nhưng chỉ có khoảng 40 mmol/l thải theo phân Khi cần thiết đại tràng có thể tăng hấp thu lên tới 800 mmol/l [109], [105]

Đại tràng là nơi diễn ra chuyển hóa ure Ure được tạo thành từ thức ăn có nitơ và được chuyển hóa bởi vi sinh vật đường ruột sau đó được hấp thu thụ động bởi các tế bào biểu mô niêm mạc đại tràng [105]

Phần lớn các acid mật tìm thấy ở hồi tràng đều được hấp thu bởi chất vận chuyển acid mật ở hồi tràng, một phần nhỏ được chuyển hóa bởi vi sinh vật đại tràng Tổng lượng acid mật được tìm thấy trong đại tràng bằng phương pháp nội soi là khoảng 10-

1000 µM Sức căng bề mặt trong đại tràng tương đối thấp khoảng 40 mM/m [31]

Độ thẩm thấu của dịch đại tràng có tầm quan trọng trong nghiên cứu các dạng thuốc bơm thẩm thấu Giá trị thẩm thấu thay đổi từ 30- 350 mOsm Kết quả thực nghiệm cho thấy sản phẩm phân hủy vi sinh vật đại tràng thay đổi khi độ thẩm thấu và

pH đại tràng thay đổi [31]

20 mmol/l×∆pH Có nhiều yếu tố làm thay đổi pH các phần đại tràng như bệnh tật, chế

độ ăn, thuốc [31]

Sự thay đổi pH của đường ruột trong các trường hợp bệnh lý có thể ảnh hưởng đến sinh khả dụng của các dạng thuốc giải phóng dược chất ở đường tiêu hóa nhất là các thuốc có màng bao tan ở đại tràng lên

1.2.1.4 Vi khuẩn tại đại tràng

Chức năng tiêu hóa của đại tràng được thực hiện thông qua vi sinh vật Đại tràng chứa lượng vi sinh vật rất lớn, khoảng 1010 - 1012 CFU/ml, chủ yếu các chủng vi khuẩn

kị khí như Bacteroides, Bifidobacterium, Fusobacterium và Clostridium Sự phát triển

của các vi khuẩn là nhờ pH gần trung tính do các thành phần trong ruột được trung hòa bởi dịch ruột non và do tốc độ vận chuyển các thành phần ở đại tràng chậm [31], [75], [109] Thức ăn chính của vi sinh vật là lượng thức ăn tồn dư ở đoạn trên đường tiêu hóa như chất xơ (đường, cellulose và dẫn chất celulose khó tiêu, các dẫn chất carbohydrat chưa được hấp thu hoàn toàn ở ruột non)

Tại manh tràng, các vi khuẩn này lên men thức ăn chưa được tiêu hóa ở ruột non Nguồn dinh dưỡng chính của các vi khuẩn là các carbohydrat: tinh bột, polysaccharid (cellulose, gôm và pectin) và các saccarid nhỏ hơn (lactose, sorbitol, xylitol)

Một vài chủng vi khuẩn ở đại tràng tổng hợp các cellulase và tiêu hóa cellulose Sản phẩm cuối cùng của quá trình tiêu hóa cellulose và các carbohydrat khác là các acid béo mạch carbon ngắn, dễ bay hơi, acid lactic, methan, hydro và carbon dioxyd Vì vậy, sự lên men là nguồn gốc sinh ra khí đường ruột Các acid béo dễ bay hơi (propionic và butyric) với tổng nồng độ có thể lên tới 120 mmol/kg Các acid này được hấp thu bằng cơ chế khuếch tán thụ động ở đại tràng và được chuyển hóa trong tế bào biểu mô và gan Những acid béo mạch ngắn ở lại trong ruột được trung hòa bởi HCO3- tiết ra từ lòng ruột

Các vi khuẩn đại tràng chứa các lipase ngoại bào có thể thủy phân các ester của acid béo ở vị trí 1 và 3 của phân tử triglycerid Chúng cũng sản xuất các enzym có khả năng chuyển hóa các acid béo mạch dài Gần 25% acid béo trong phân được hydroxy hóa bởi các vi khuẩn Sự có mặt của các acid béo bị hydroxy hóa trong đại tràng là tác nhân ức chế việc vận chuyển nước và điện giải, nếu nồng độ cao có thể

gây tiết nước và điện giải dẫn đến tiêu chảy và tăng đáng kể tốc độ vận chuyển ở đại tràng

Số lượng vi sinh vật và chủng loại vi sinh vật đại tràng là yếu tố ảnh hưởng nhiều nhất đến đặc điểm tác dụng của các dạng thuốc giải phóng tại đại tràng phụ thuộc tín hiệu sinh học, cụ thể là viên MTZ giải phóng tại đại tràng sử dụng pectin làm tá dược kiểm soát giải phóng

1.2.1.5 Các yếu tố ảnh hưởng đến sự giải phóng dược chất tại đại tràng

Thể tích nước tại đại tràng: So với dạ dày và ruột non thì thể tích nước tự do

trong đại tràng là ít nhất Thông thường có khoảng 200 ml nước trong dịch đại tràng Đặc điểm này hạn chế rất lớn đến khả năng phân rã của dạng thuốc, đặc biệt

là dạng cốt thân nước cũng như sự hòa tan của dược chất [105]

Nhu động đại tràng: Nhu động đại tràng yếu hơn ruột non, đại tràng có nhiều nếp

gấp, tạo túi chứa thuốc nên tốc độ giải phóng dược chất giảm Điều này làm thay đổi thời gian lưu của thuốc tại đại tràng cũng như vị trí tác dụng của dạng thuốc [105]

Khối khí trong đại tràng: Ở tá tràng, do sự phân hủy của vi sinh vật tạo thành

các acid béo có mạch carbon ngắn, cacbon dioxyd, hydro, methan tạo các khối khí trong lòng đại tràng, sự hình thành khối khí này có thể thay đổi phụ thuộc từng cá nhân cũng như chế độ ăn uống và loại thức ăn khác nhau Các khối khí này tăng lên

ở đại tràng ngang và tạo thành túi khí tạm thời, có thể ngăn cản làm giảm bề mặt tiếp xúc của thuốc, hạn chế sự hấp thu nước và chất điện giải, do đó làm thay đổi thời gian lưu thuốc tại đại tràng [31]

Tuổi: Các cơn co bóp của đại tràng trẻ em sơ sinh kém người lớn, hệ vi sinh vật

đại tràng cũng như lượng và loại enzym tại đại tràng trẻ em cũng thấp hơn nhiều so với người lớn Điều này làm kéo dài thời gian thuốc lưu tại đại tràng và tốc độ giải phóng dược chất từ dạng thuốc cũng bị thay đổi so với người lớn

Đối với người cao tuổi, các đặc điểm của đại tràng tương tự người trưởng thành Tuy nhiên ở người cao tuổi nhu động đại tràng và sự vận động đại tràng có giảm so với người trưởng thành Điều này có ảnh hưởng không nhỏ đến tốc độ giải phóng dược chất từ dạng thuốc của đối tượng này

Chế độ ăn: Trong chế độ ăn, một số chất xơ như pectin, chitosan,… có tính chất

trao đổi ion, có thể liên kết với acid mật làm thay đổi pH đại tràng dẫn đến thay đổi hấp thu thuốc tại đại tràng Ngoài ra, các phân tử thuốc cũng có thể bị thay đổi hấp thu do mắc kẹt trong đám chất xơ tại đại tràng

Giới: Thời gian lưu thuốc tại đại tràng thay đổi theo giới tính Một số giả thiết

cho rằng, nữ giới có thời gian lưu thuốc dài hơn nam giới Tuy nhiên, một số nghiên cứu cho rằng, nam và nữ khỏe mạnh có cùng thời điểm ăn thì có thời gian vận chuyển đến đại tràng như nhau [31], [109]

Các thuốc dùng kèm: Một số thuốc cũng có thể làm thay đổi thời gian vận

chuyển của thuốc dùng kèm do thay đổi hệ cơ chất thực vật và thay đổi trao đổi chất trong đại tràng Ví dụ, sử dụng loperamid có thể làm thay đổi thời gian lưu của

cisaprid dùng kèm do làm thay đổi pH, lượng chất phân hủy vi sinh vật đại tràng

Dạng bào chế: Nghiên cứu sử dụng chất đánh dấu TC99m cho thấy dạng pellet

dễ bị mắc kẹt ở các nếp gấp đại tràng, trong khi đó các chất rắn dễ dàng được đẩy

về phía trước Sử dụng hệ giải phóng muộn hoặc sử dụng polyme methacrylat, polyme azo có thể cải thiện giải phóng và hấp thu thuốc tại đại tràng [31]

1.2.2 Dạng thuốc giải phóng tại đại tràng

Trong thập kỷ 70 của thế kỷ XX, dạng thuốc giải phóng tại đại tràng đã được chú ý nghiên cứu phát triển nhằm mục đích gây tác dụng tại chỗ (điều trị bệnh viêm nhiễm đại tràng) và tác dụng toàn thân Đại tràng là vị trí tương đối đặc biệt có khả năng lưu giữ thuốc thời gian dài và ít chịu tác động của hệ enzym của đường tiêu hóa trên tới dược chất nên có thể cải thiện được dược động học của một số thuốc dùng theo đường uống [69]

1.2.2.1 Ưu nhược điểm của dạng thuốc giải phóng tại đại tràng

a Ưu điểm của dạng thuốc giải phóng tại đại tràng [17], [70], [51]

- Thuốc giải phóng tại đại tràng, có ưu điểm trong điều trị bệnh tại chỗ tại đại tràng (như bệnh viêm đại tràng, ung thư đại tràng, lỵ amib), vì thuốc tập trung nồng độ cao tại đại tràng do hạn chế được giải phóng thuốc tại phần trên của đường tiêu hóa

- Dạng thuốc này hiệu quả trong việc chậm quá trình hấp thu của một số thuốc điều trị bệnh cần nồng độ thuốc cao vào sáng sớm như bệnh hen suyễn, bệnh đau thắt ngực và viêm khớp

- Đại tràng giàu tế bào lympho, khi kháng nguyên được hấp thu vào tế bào mast

sẽ sản sinh ra kháng thể nên rất thuận lợi cho việc phân phối vacxin

- Nâng cao sinh khả dụng theo đường uống của thuốc dễ bị phân hủy ở dạ dày

và ruột non như: peptid, protein, oligonucleotid và acid nucleic

- Nâng cao sinh khả dụng của thuốc chuyển hóa bước một qua gan nhiều do không phải đi vào chu trình gan- ruột, khi được hấp thu tại phần cuối trực tràng

thuốc đi thẳng vào vòng tuần hoàn chung một phần không qua gan

b Nhược điểm của dạng thuốc giải phóng tại đại tràng

Việc đưa thuốc đến đại tràng không phải dễ dàng, do thuốc phải đi qua dạ dày

và ruột non, chịu nhiều tác động của pH, enzym, hơn nữa lượng nước ở đại tràng ít hơn nhiều so với ruột non nên sẽ rất khó khăn với thuốc độ tan kém Đại tràng là cơ quan chứa chất thải, không phải là cơ quan hấp thu vì không có nhung mao, ít nhu động, thể tích dịch đại tràng nhỏ ngăn cản quá trình khuếch tán dược chất, khó đánh giá được khả năng giải phóng và hấp thu dược chất [70], [51], [64]

1.2.2.2 Phân loại thuốc giải phóng tại đại tràng

a Hệ phụ thuộc pH

Hệ bào chế phụ thuộc pH nhằm giải phóng thuốc đặc hiệu tại vị trí đại tràng lợi dụng sự khác nhau của pH trong đường tiêu hóa Tại dạ dày pH khoảng 1-2 và tăng lên 4 trong quá trình tiêu hóa Ruột non pH tăng từ 6,5 đến 7,5 Tại đại tràng pH vào khoảng 5,7 đến 7,0 (đại tràng ngang) Các polyme được sử dụng thường không hòa tan ở pH thấp nhưng tan khá nhanh khi pH tăng (polyme tan ở ruột) Các polyme này được bao với tỷ lệ thích hợp, giúp dược chất gần như không giải phóng ở dạ dày, ruột non và giải phóng dược chất tại đại tràng Tuy nhiên hệ phụ thuộc pH có tính đặc hiệu thấp Sự giảm pH từ vùng ruột non đến vùng đại tràng và sự thay đổi thời gian lưu giữ thuốc tại đại tràng có thể làm thay đổi giải phóng dược chất từ dạng bào chế này Bề dày màng bao là yếu tố quan trọng nhằm đưa thuốc tới vị trí đại tràng, không giải phóng dược chất ở đường tiêu hóa trên [76], [88]

Hệ phụ thuộc pH thường được bao bằng polyme methacrylic (Eudragit S và L) Một số chế phẩm sử dụng hệ phụ thuộc pH như insulin, prednisolon, quinolon, alsalazin, cyclosporin, beclomethason dipropionat, naproxen [70]

b Hệ phụ thuộc thời gian

Là hệ phổ biến nhất và có khả năng ứng dụng cao trong điều trị Sau thời gian tiềm tàng cần thiết để thuốc có thể đi qua phần dạ dày và ruột non của đường tiêu hóa, dược chất sẽ giải phóng tại đại tràng Thông thường dạng bào chế này thường có

Tlag khoảng 5- 6 giờ Tuy nhiên, do có sự thay đổi khá lớn về thời gian Tlag bởi chế độ

ăn, nhu động dạ dày cũng như bệnh mạn tính tại ruột (có thể làm thay đổi Tlag của dạng thuốc này) dẫn đến tính đặc hiệu của dạng bào chế không cao [20], [70]

Một số hệ giải phóng phụ thuộc thời gian:

* Viên nang giải phóng theo nhịp: Thân nang gelatin được bao bằng polyme không tan trong nước (ethyl cellulose) có gắn chốt hydrogel Chốt này được bao ngoài bằng một nắp tan trong nước Toàn bộ viên nang được bao bằng polyme tan trong ruột nhằm tránh ảnh hưởng do thay đổi thời gian tháo rỗng dạ dày Khi viên nang đến ruột non, vỏ bao tan trong ruột tan và chốt hydrogel bắt đầu trương nở Sự trương nở không phụ thuộc pH và sau một thời gian định trước khi đã thoát khỏi dạ dày, chốt bị bật ra và dược chất được giải phóng [16], [81]

* Hệ hẹn giờ: Hệ gồm nhân và polyme tan trong nước được bao bằng lớp bề mặt thân dầu Lớp ngoài có khả năng hydrat hóa và phân tán trong môi trường ruột tại một thời điểm định sẵn phụ thuộc vào bề dày màng bao Sau khi vỏ phân tán lại hoàn toàn, nhân sẵn sàng hòa tan để giải phóng dược chất

Hệ kết hợp phụ thuộc pH và thời gian thường có thêm lớp bao tan trong ruột bởi

hệ giải phóng nhờ thời gian bị phụ thuộc vào tốc độ tháo rỗng dạ dày Lớp bao tan trong ruột cũng có thể ngăn ngừa sự trương nở và phân rã ở đoạn trên đường tiêu hóa Sau thời gian tháo rỗng dạ dày, cả lớp bao tan trong ruột và lớp trung gian thân nước đều hòa tan nhanh chóng chỉ còn lại lớp polyme tan trong acid bảo vệ dược chất Sau thời gian trễ định sẵn, acid hữu cơ trong viên hòa tan, pH bên trong viên giảm và dẫn đến lớp trong bị tan ra và dược chất được giải phóng Thời gian để giải phóng dược chất tùy thuộc vào bề dày của lớp polyme tan trong acid [88]

c Hệ thẩm thấu

Hệ thẩm thấu có thể là dạng viên nang thẩm thấu hoặc viên nén thẩm thấu Trên

bề mặt viên có thể có khoan lỗ giải phóng dược chất hoặc sử dụng polyme như tác nhân thẩm thấu và thường được bao ngoài bởi polyme tan trong ruột Lớp bao tan trong ruột bảo vệ dược chất không bị giải phóng trong môi trường dạ dày Khi đến ruột non lớp bao hòa tan, nước di chuyển vào nhân qua màng bán thấm, làm tăng áp lực tại ngăn thẩm thấu, do vậy dược chất được giải phóng qua lỗ thẩm thấu [70], [88], [108]

d Hệ phụ thuộc áp suất

Viên nang giải phóng tại đại tràng nhờ áp suất dựa vào nhu động tương đối mạnh ở đại tràng làm cho áp suất lòng ruột tăng dần Nang gelatin được bao bởi polyme không tan trong nước như ethylcellulose Sự giải phóng dược chất xảy ra khi lớp polyme tan rã dưới tác dụng áp suất trong đường tiêu hóa Sự giải phóng dược chất cũng phụ thuộc bản chất nang, kích thước và độ dày của lớp bao Sử dụng áp suất trong đường tiêu hóa là bước tiến mới để đưa thuốc đến đại tràng Tuy vậy, hạn chế của phương pháp này là có ít số liệu về áp suất lòng ruột ở các vùng khác nhau trong đường tiêu hóa, dẫn đến sự biến thiên giữa các cá thể và trong cùng

cá thể [68], [88]

e Tiền thuốc

Tiền thuốc là dẫn xuất không có hoạt tính dược lý của phân tử chất mẹ, nhưng khi vào trong cơ thể sẽ giải phóng dược chất một cách tự phát hoặc nhờ các enzym Các tiền thuốc giải phóng tại đại tràng dựa trên cơ sở hoạt động của các enzym β-glucuronidase, urea hydroxylase, nitroreductase do các chủng vi sinh vật trong đại tràng sản xuất ra Những enzyme này có khả năng phân hủy phần lớn carbonhydrat

và protein Tiền thuốc không bị phá hủy ở đoạn trên đường tiêu hóa bằng cách liên hợp với chất mang Liên kết đồng hóa trị giữa dược chất và chất mang tạo thành tiền thuốc sẽ bị phân hủy bởi enzym đại tràng rồi giải phóng lại dược chất Việc lựa chọn chất mang phụ thuộc vào nhóm chức có trên phân tử thuốc [64], [68]

♦ Tiền thuốc azo

Enzym azoreductase của vi sinh vật có mặt trong đại tràng có thể phân hủy cầu

azo thơm của tiền thuốc để giải phóng phân tử dược chất Ví dụ như: tạo tiền thuốc azo với mesalazin dùng trong điều trị bệnh Crohn và viêm loét đại tràng, IDEC-132

để điều trị ung thư đại tràng Một số tiền thuốc azo với 5-ASA, budesonid đã được

đánh giá in vivo trên chuột và người tình nguyện [16], [27], [92]

♦ Liên hợp glycosid

Các tiền thuốc glycosid bị phân hủy bởi enzym glycosidase vi khuẩn để giải

phóng dược chất Các tiền thuốc này được tạo thành nhờ liên kết giữa glucose hoặc galactose với các corticoid như dexamethason, prednisolon, hydrocortison và fludrocortison qua cầu β-glycosidic Sau khi uống, chỉ một lượng nhỏ tiền thuốc bị hấp thu ở ruột non Khi đến đại tràng enzym glycosidase vi khuẩn sẽ cắt liên kết với chất mang và giải phóng corticosteroid [92] Ví dụ: Dexamethason-21-β-D-glucosid

♦ Liên hợp glucuronid

Các tiền thuốc liên hợp glucuronid chứa một acid glucuronid liên hợp với dược

chất Liên hợp này ổn định ở đường tiêu hóa trên nhưng bị glucuronidase do vi sinh vật đại tràng tiết ra thủy phân giải phóng dược chất Các chất đối kháng opioid (naloxon, nalmefen) liên hợp với glucuronid khi đưa đến đại tràng có thể làm giảm tác dụng phụ gây táo bón của các opioid đường uống nhưng không ảnh hưởng đến tác

dụng giảm đau trung ương của các opioid [92]

♦ Liên hợp dextran

Dextran là các polysaccarid có cấu tạo thẳng và an toàn nên có thể liên hợp với nhiều dược chất tạo thành tiền thuốc Các tiền thuốc này ổn định và không bị hấp thu

ở dạ dày, ruột non Khi đến đại tràng dextranase do hệ vi khuẩn đại tràng sản xuất ra

sẽ cắt ngẫu nhiên chuỗi dextran và giải phóng dược chất vào đại tràng Các tiền thuốc liên hợp dextran đã được nghiên cứu như 5- ASA, ketoprofen, budesonid,

dexamethason, metylprednisolon đã được đánh giá in vivo trên chuột [27], [92]

f Sử dụng polyme bị phân hủy bởi vi sinh vật

Một số lượng lớn các polysaccarid rất ổn định ở đoạn trên đường tiêu hóa nhưng dễ bị phân hủy bởi vi sinh vật đại tràng Do vậy các nhà bào chế lợi dụng đặc

tính này để thiết kế dạng thuốc giải phóng tại đại tràng Hay được sử dụng nhất là các polyme azo và polysaccarid để bao khô hoặc bao màng mỏng Các polyme dùng

để bao cần thỏa mãn các yêu cầu: có đặc tính tạo liên kết tốt, tính tan và tính thấm thích hợp để không giải phóng dược chất ở đường tiêu hóa trên, độc tính thấp, trương nở tạo liên kết với enzym tạo điều kiện cho polyme bị phân giải trong đại tràng Một số polyme thường được sử dụng như: Amylose, pectin, chitosan, gôm Guar, dextran, cyclodextrin, inulin [68] Ví dụ như, viên nén levetiracetam sử dụng polyme pectin trong nghiên cứu của Dangi (2013) [21]

g Hệ giải phóng tại đại tràng dạng hạt

Đây là hệ cải tiến giải phóng bao gồm pellet, vi cầu, vi nang,… được đóng nang hoặc dập thành viên nén Hệ giải phóng này ít bị phụ thuộc vào chế độ ăn, đảm bảo

sự phân bố đồng đều dược chất trên toàn bộ đại tràng nhằm tối đa hiệu quả điều trị

Hệ này thường được bao một lớp polyme bao tan trong ruột [56] Ví dụ như pellet metronidazol giải phóng tại đại tràng bằng phương pháp đùn tạo cầu và bao bằng một polyme bao tan ở ruột Kollicoat MAE 30DP [71], pellet budesonid được bào chế bằng phương pháp bao màng mỏng với polyme Eu RS30D và Eu NE30D pellet được đóng nang cứng [42] Trong nghiên cứu của M Biswaranjan Subudhi đã bào chế nano pectin 104 chứa dược chất 5- fluorouracil và bao kiểm soát giải phóng dược chất bằng Eu S100 tạo hệ giải phóng tại đại tràng dựa pH [99]

1.2.3 Phương pháp bào chế dạng thuốc giải phóng tại đại tràng

1.2.3.1 Viên bao giải phóng tại đại tràng

Phương pháp bào chế dạng viên giải phóng tại đại tràng hay sử dụng nhất là phương pháp bao với các kỹ thuật bao dập, bao khô, bao màng mỏng Đặc điểm chung của các kỹ thuật bao là thường sử dụng tá dược bao là các polyme có khả năng giải phóng dược chất đặc hiệu tại đại tràng như các polysaccarid tự nhiên (pectin, chitosan, gôm Guar, alginat, inulin, ) hoặc các polyme có đặc tính phụ thuộc pH, thời gian:

Các polysaccarid: Các polysaccarid là polyme của các monosaccarid Các

polysaccarid có ưu điểm là sẵn có, rẻ, dễ biến đổi sinh hóa và hóa học, có tính ổn định cao, an toàn, không độc, thân nước, tạo gel và có thể bị phân giải sinh học nên

có thể ứng dụng vào dạng thuốc giải phóng tại đại tràng Rất nhiều các polysaccarid

đã được sử dụng làm tác nhân bao hoặc tạo cốt để đưa hoạt chất đến đại tràng Nhưng do khả năng tạo liên kết thấp, các polysaccarid dùng làm tá dược bao thường tạo kết hợp với các polyme tổng hợp để tạo thành hỗn hợp bao Trong hệ cốt, dược chất được phân tán trong cốt polysaccarid Các cốt polysaccarid vẫn nguyên vẹn trong môi trường sinh lý dạ dày và ruột non nhưng khi đến đại tràng, polyme bị thủy phân bởi polysaccaridase của vi khuẩn làm phân hủy cốt và giải phóng dược chất [81]

Pectin: Pectin là polysacarid tự nhiên, được chú ý nghiên cứu làm tá dược kiểm

soát giải phóng dược chất tại đại tràng trong nhiều năm gần đây Điểm đặc biệt của polyme này là khả năng phân hủy đặc hiệu bởi vi sinh vật đại tràng Các pectin là những polysaccarid thẳng, không phải tinh bột chiết từ thành tế bào thực vật, được cấu tạo chủ yếu từ các đoạn acid D-galacturonic liên kết α-(1-4) glycosidic gián đoạn bởi L-rhamnose liên kết 1, 2 Pectin có khoảng 1000 đoạn D- galacturonic liên kết chéo Khối lượng phân tử khoảng 50.000 – 150.000 Dựa vào chỉ số ester, pectin chia hai loại: loại HM (hight methoxy) có mức độ methoxy 60- 75 % và loại LM (low methoxy) có mức độ methoxy 20- 40% [72] Mức độ este hóa của phân tử pectin cũng ảnh hưởng đến đặc tính tạo gel Pectin methyl este hóa cao (mức độ methoxy > 50%) ít tan hơn các pectin methyl este hóa thấp (mức độ methoxy < 50%).Sự phân bố các nhóm chức thân nước và sơ nước trên phân tử quyết định độ tan và xu hướng tạo gel của pectin [106], [107]

Pectin vẫn nguyên vẹn trong môi trường sinh lý dạ dày và ruột non nhưng bị phân giải bởi enzym do vi khuẩn đại tràng tiết ra Vì pectin tan trong nước nên để bảo vệ dược chất thì lớp bao pectin phải có bề dày đáng kể [81] Do đó, pectin cần được biến đổi để ít tan trong nước hơn, đồng thời vẫn bị phân hủy bởi hệ vi sinh vật đại tràng để sử dụng trong phân phối tại đại tràng Có thể dùng pectin methoxy hóa cao hay tạo muối calci pectinat, kẽm pectinat, pectin amid ít tan trong nước, bị phân hủy bởi vi khuẩn đại tràng

Ngoài ra, có thể sử dụng pectin kết hợp với các polyme khác Ví dụ: pectin tạo hỗn dịch bao trong nước với ethyl cellulose, pectin methoxy hóa cao hoặc calci

pectinat kết hợp với polyme acrylic (Eudragit RS30D, Eudragit RL30D)[86], [107].Hạt gel calci pectinat chứa hoạt chất được bao bằng Eudragit S-100 có thể giải phóng hoạt chất tại đại tràng [41] Sử dụng pectin và hydroxy propyl methyl cellulose (HPMC) làm lớp bao nén có thể kiểm soát giải phóng dược chất ở đại tràng [57], [63].Pectin tạo hỗn hợp với chitosan làm lớp bao nén cho viên nhiều lớp Công thức bao chứa pectin, chitosan và HPMC kiểm soát giải phóng dược chất ở đường tiêu hóa trên và sự giải phóng xảy ra khi có mặt enzym phân giải pectin [107].

Amylose: Amylose là thành phần mạch thẳng của tinh bột, chứa

D-glucopyranose liên kết với nhau qua liên kết (1-4) Amylose đề kháng với amylase dịch tụy nhưng bị phân hủy bởi enzym vi khuẩn đại tràng Nhưng trong môi trường nước, lớp bao amylose trương nở, có thể thấm và giải phóng dược chất

α-Để ngăn giải phóng sớm dược chất, có thể thêm một polyme không tan trong nước vào công thức bao để kiểm soát sự trương nở của amylose

Màng bao amylose/ethyl cellulose (Ethocel) bền với enzym trong môi trường dạ dày, ruột non nhưng bị phân hủy bởi vi sinh vật đại tràng nên được ứng dụng làm chất mang thuốc đến đại tràng Có thể sử dụng amylose/ethyl cellulose với tỷ lệ 1:4 tạo hỗn dịch trong nước để bao hoặc tỷ lệ 1:1, 3:2, 2:3 trong dung môi hữu cơ nhằm làm giảm thời gian, nhiệt độ bao, áp dụng cho các chất nhạy cảm với nước và nhiệt [95]

Chitosan: Chitosan là polysaccarid đa cation có khối lượng phân tử lớn, là dẫn

xuất đề acetyl hóa chitin Là co- polyme của glucosamin và N- glucosamin acetyl hóa Chitosan có đặc tính sinh học thuận lợi như không độc, tương thích sinh học và

bị phân hủy sinh học Vì chitosan tan ở pH thấp, nên khi sử dụng làm chất mang thuốc đến đại tràng cần bao bảo vệ chitosan khỏi tác dụng của acid dạ dày Khi thuốc xuống ruột non, pH tăng dần, màng bao bảo vệ chitosan bị hòa tan giải phóng viên chitosan chứa nhân thuốc Khi tới đại tràng, nhờ hoạt động của enzym vi sinh vật đại tràng, chitosan bị phân hủy giải phóng dược chất [81], [106]

Gôm Guar: Gôm Guar là polysaccarid có nguồn gốc từ hạt của Cyamopsis tetragonolobus Gôm Guar chứa 80% galactomannan, 12% nước, 5% protein, 2%

cắn acid và 0,7% chất béo Gôm Guar hút nước và trương nở trong nước lạnh tạo thành hỗn dịch hoặc gel nhớt ngăn cản giải phóng dược chất Hiện nay, gôm Guar

được sử dụng rộng rãi làm chất mang trong dạng bào chế giải phóng thuốc ở đại tràng do đặc tính giải phóng dược chất đặc hiệu bởi enzym vi sinh vật đại tràng, không phụ thuộc vào pH và thời gian vận chuyển trong đường tiêu hóa [106]

Alginat: Alginat là các polyme mạch thẳng với acid β-D-manuronic và acid

α-L-guluronic liên kết (1→4) theo kiểu từng loại đơn vị acid hay phân phối ngẫu nhiên các đơn vị Các alginat không tạo gel do các poly(acid L-guluronic) cứng Khi

có mặt ion Ca2+, calci alginat có thể tạo gel, gel này bị thủy phân bởi enzym do vi khuẩn đại tràng tiết ra Do đó, calci alginat được sử dụng trong dạng bào chế giải phóng tại đại tràng [106], [107]

Cyclodextrin (CD): là các oligosaccarid vòng chứa từ 6 – 8 đơn vị glucose liên

kết α- (1,4’)- glucosidic Có 3 loại chính là α, β, γ- cyclodextrin Cyclodextrin không

bị thủy phân cũng như hấp thu ở dạ dày và ruột non, nhưng bị vi sinh vật đại tràng

đặc biệt là Bacteroides phân hủy Khi tạo hỗn hợp với các polyme bao, β-CD có thể

tạo tá dược thích hợp cho mục đích đưa dược chất giải phóng tại đại tràng Dạng bào chế được bao với polyme thích hợp chứa β-CD có thể đến đại tràng nguyên vẹn Tại đại tràng, nhờ enzym vi khuẩn đại tràng phân hủy β-CD dẫn đến tăng độ tan hoặc tạo lỗ trên lớp bao mà dược chất được giải phóng Các polyme có thể kết hợp với β- CD như Eudragit RS, Eudragit NE [81]

Inulin: Inulin là một polysacarid tự nhiên khác được tìm thấy ở nhiều loài thực

vật như: hành, tỏi, rau diếp và actiso Thành phần hóa học gồm các phân tử fructose liên kết với nhau ở vị trí β-2-1 và 1 gốc glucosyl ở cuối mạch Inulin không

D-bị thủy phân bởi dịch bài tiết của hệ thống tiêu hóa nhưng D-bị lên men bởi các vi

khuẩn có mặt ở đại tràng đặc biệt là Bifidobacteria (chiếm 25% số vi khuẩn thường

trú ở ruột người) Do khả năng tạo film kém, nên hiện nay, inulin chỉ được sử dụng

ở dạng kết hợp với các polyme tổng hợp tạo thành hydrogel hoặc màng film để đưa dược chất đến đại tràng [95]

Chondroitin sulfat: Chondroitin sulfat là một mucopolysaccarid được tìm thấy ở

mô liên kết của động vật đặc biệt là sụn Thành phần gồm acid D- glucuronic liên kết với N- acetyl- D- galactosamid đã được gắn nhóm sulfat ở vị trí C- 6 Chondroitin sulfat bị phân hủy bởi vi khuẩn yếm khí ở đại tràng, chủ yếu là

Bacteroides thetaiotaomicron và B ovatus Chondroitin sulfat được sử dụng làm chất mang đưa dược chất đến đại tràng Tuy nhiên, chondroitin sulfat bị hòa tan nhiều trong nước nên được liên kết với 1, 12- diaminododecan để có thể kiểm soát giải phóng dược chất tại đại tràng [81]

Gôm hạt cây thích: Hay còn gọi là gôm hạt carob có nguồn gốc từ hạt carob

(Ceratonia siliqua) Gôm hạt cây thích có đơn vị tạo nhánh β-1,4-D-galactomannan

Polyme trung tính này chỉ tan nhẹ trong nước lạnh, nên cần đun nóng để sự hydrat hóa xảy ra hoàn toàn và có độ nhớt tối đa Có thể tạo màng bao nén chứa gôm hạt cây thích với chitosan để đưa hoạt chất đến đại tràng [27]

Các azo polyme: Các azo polyme là những tá dược bao bị vi sinh vật phân hủy

đầu tiên được sử dụng để đưa hoạt chất đến đại tràng Thường được cấu tạo bởi phần thân nước, phần thân dầu và phần azo Nhược điểm của các polyme azo là có khả năng gây đột biến hoặc ung thư Hơn nữa, phản ứng khử hóa azo thường xảy ra rất chậm và đôi khi tạo ra các hydrazon thay vì các amin Để tránh những bất lợi này, các nghiên cứu sử dụng các cơ chất tự nhiên bị phân hủy bởi vi sinh vật như polysaccarid [81]

Acid methacrylic liên hợp : Là những anion liên hợp, thường được sử dụng cho

màng bao tan ở ruột và dạng bào chế giải phóng thuốc tại đại tràng Tên thương mại trên thị trường là Eudragit Polyme methacrylat hay dùng nhất là Eudragit L (tan pH 6,0) và Eudragit S (tan pH 7,0), là những polyme liên hợp của acid methacrylic và methyl methacrylat ở dạng rắn Khả năng hoà tan trong nước phụ thuộc vào tỷ lệ của carboxyl với các nhóm este, tỷ lệ này khoảng 1:1 đối với Eudragit L 100 và 1: 2 đối với Eudragit S 100 Ngoài ra cũng có thể sử dụng các Eudrgit liên hợp như Eu L 100- 55, Eu L 30D, Eu FS 30D [1], [93], [94]

Cellulose acetat phthalat (CAP): CAP là bột có màu trắng, mùi acid acetic nhẹ

Không tan trong nước, ethanol và hydrocarbon clorid, tan trong aceton, hỗn hợp aceton với alcol, ethyl acetat và dung dịch kiềm (pH > 6,2) Nghiên cứu của Sinha R.V cho thấy sử dụng CAP bao màng mỏng tỷ lệ 5% khối lượng viên nhân, indomethacin giải phóng từ viên bao 25% sau 3 giờ và 90% sau 20 giờ thử hòa tan [1], [94]

Shellac: Shellac là một nguyên liệu tự nhiên Hiện nay ít được ứng dụng trong

bào chế màng bao tan ở ruột Đây là chất nhựa bài tiết của loài sâu Laccifer lacca

Hoà tan trong dung dịch kiềm tại pH 7 Thích hợp dùng trong dạng bào chế giải phóng dược chất ở đoạn cuối ruột non [1], [94]

Hydroxy propyl methyl cellulose acetat succinat (HPMCAS): HPMCAS gồm có

một khung cellulose được gắn với các gốc methyl, hydroxy propyl succinat và

hydroxy methyl acetat Tan ở pH 4,5-5,0 [94]

a Phương pháp bao khô

Bao khô là phương pháp bao trong đó bột nguyên liệu được bao trực tiếp lên các dạng bào chế rắn không sử dụng hoặc sử dụng rất ít dung môi và sử dụng nhiệt trong quá trình ủ để tạo thành một lớp bao

Ưu điểm: Không sử dụng dung môi hữu cơ nên an toàn trong quá trình sản xuất, giảm được chi phí Không sử dụng hoặc sử dụng rất ít nước nên giảm được thời gian quy trình bao (chủ yếu ở bước sấy khô), phù hợp với bào chế các dược chất nhạy cảm với ẩm

Nhược điểm: Khó có thể bao được một lớp rất mỏng Bảo quản và xử lý bột bao đòi hỏi kiểm soát điều kiện môi trường đặc biệt Khó đảm bảo độ dày lớp bao đồng đều Nhiệt độ ủ cần thiết cho một số bột bao nhiều khi quá cao đối với các thành phần nhạy cảm nhiệt độ

Cơ chế hình thành lớp bao gồm các bước: Nóng chảy và liên kết của các hạt polyme Nén để làm mịn bề mặt bao Giảm nhiệt để làm cứng màng bao [84] Cơ chế được mô tả như trong hình 1.2

Hình 1.2 Minh họa cơ chế hình thành lớp bao

Nóng chảy và liên kết

Nén

Giảm nhiệt

Một số yếu tố ảnh hưởng tới hình thành lớp bao:

- Kích thước bột bao: kích thước nguyên liệu bao là yếu tố quan trọng ảnh hưởng tới sự đồng nhất của lớp bao Bột siêu mịn có ưu điểm là tổng diện tích bề mặt lớn, vì vậy khả năng thấm ướt bởi chất kết dính, khả năng mềm hoặc chảy lỏng bởi nhiệt dễ dàng hơn Tuy nhiên, lực hút Van der waals giữa các hạt bột lớn, làm bột kém trơn chảy, bề mặt bao không đều [84]

- Nhiệt chuyển kính và đặc điểm biến dạng dẻo của nguyên liệu: Trong quá trình bao, nhiệt độ bề mặt bao thường cao hơn nhiệt chuyển kính của nguyên liệu để tạo điều kiện cho nguyên liệu chuyển trạng thái mềm hơn và liên kết tốt hơn vào bề mặt bao Trong bao bột khô, lượng chất lỏng đưa vào bị giới hạn, quá trình chuyển trạng thái của nguyên liệu diễn ra khó khăn hơn Khi bao ở nhiệt độ cao hơn nhiệt độ chuyển kính, nguyên liệu ở trạng thái “giống như chất lỏng” và dễ bị biến dạng Tùy vào nhiệt độ chênh lệch, độ nhớt của nguyên liệu bao có thể giảm đủ để dẫn tới hình thành lực mao dẫn, thúc đẩy liên kết của nguyên liệu lên bề mặt bao

- Nhiệt trong quá trình bao [84]: Theo phương trình thời gian (t) cần thiết để hai hạt bột liên kết phụ thuộc vào độ nhớt của màng bao (µ), bán kính của hạt (R) và sức căng bề mặt của lớp bao (γ), k là hằng số:

Từ phương trình trên, độ nhớt giảm làm tăng khả năng liên kết giữa các hạt, thúc đẩy hình thành lớp bao Đối với bột nhiệt dẻo (“thermoplastic powder”), độ nhớt phụ thuộc vào trọng lượng phân tử của polyme và nhiệt độ ủ Vì vậy, ủ các sản phẩm bao bột khô gần như ứng dụng cho cả dạng bào chế giải phóng ngay lập tức

và giải phóng có kiểm soát để đạt được một lớp bao đạt yêu cầu về cảm quan và kiểm soát giải phóng

Vì độ nhớt giảm khi nhiệt độ tăng, bao và ủ ở nhiệt độ cao có thể được sử dụng

để tạo ra một màng phim đồng nhất, mặc dù hiện tượng lão hóa cũng có thể được thúc đẩy nhanh hơn Để giảm nhiệt độ quá trình bao và rút ngắn giai đoạn ủ, polyme

mà có tg quá cao (tg > 600C) được kết hợp với chất hoá dẻo để có thể giảm tg của bột bao [84] Kỹ thuật bao khô có thể phân loại như sau:

♦ Bao bột khô với chất hóa dẻo

Quá trình bao có thể tiến hành trên nồi bao truyền thống hoặc trên thiết bị bao tầng sôi Các polyme ở dạng bột được phun lên bề mặt viên/pellet đồng thời với chất hóa dẻo ở dạng lỏng được phun từ một vòi phun riêng biệt Chất hóa dẻo sẽ làm ướt bột và bề mặt viên, thúc đẩy sự kết dính của bột lên bề mặt viên Lượng chất hóa dẻo thường được dùng với tỷ lệ 10- 40% so với lượng polyme Viên bao sau đó được ủ trong một thời gian nhất định ở nhiệt độ trên nhiệt độ chuyển kính của polyme, tạo thành một lớp màng liên tục Quá trình hình thành màng bao được

mô tả trong hình 1.3 Ở trên nhiệt độ chuyển kính (Tg) của polyme, các hạt polyme chuyển dạng, kết hợp với chất hóa dẻo, hình thành màng bao Một số nghiên cứu cho rằng phun một lượng nhỏ nước hoặc dung dịch hydroxy propyl methyl cellulose (HPMC) với chất hóa dẻo sẽ giúp đẩy nhanh quá trình hình thành màng bao, cải thiện chất lượng màng bao, đồng thời đảm bảo cho màng bao toàn vẹn trong quá trình ủ nhiệt [84], [79]

lên bề mặt pellet trong thiết bị bao tầng sôi Pellet sau khi bao được sấy trong những điều kiện khác nhau (400

C – 600C trong 2- 24 giờ) Khả năng liên kết tạo màng của các tiểu phân polyme được nghiên cứu bằng cách xác định nhiệt độ chuyển kính (Tg) và nhiệt độ tối thiểu làm mềm polyme (Tm) Các tiêu chuẩn đánh giá chất lượng pellet sau khi bao gồm hình thái, khả năng kiểm soát giải phóng dược chất và tính

ổn định Kết quả nghiên cứu cho thấy, việc sử dụng một lượng lớn chất hóa dẻo (40% so với lượng polyme) và quá trình ủ nhiệt sau khi bao là cần thiết để màng bao được hình thành và có thể kiểm soát giải phóng dược chất kéo dài [60], [61] Dorothea Sauer và cộng sự nghiên cứu ảnh hưởng của các thông số kỹ thuật và các thành phần trong công thức tới khả năng giải phóng dược chất từ viên nén bao khô với Eudragit L 100- 55 Eudragit L 100- 55 được hóa dẻo trước bằng triethyl citrat (TEC) với tỷ lệ 20%, 30% và 40% theo khối lượng polyme bằng phương pháp đùn nóng chảy Sợi đùn tạo ra được chia cắt thành pellet và sau đó được làm đông lạnh rồi nghiền nhỏ tạo thành bột siêu mịn Quá trình bao gồm 3 bước: mồi, phủ bột và sấy Kết quả nghiên cứu cho thấy, việc lựa chọn chất mồi có ảnh hưởng đáng kể tới khả năng hình thành màng bao và đặc tính giải phóng thuốc PEG 3350 được xác định là một chất mồi lý tưởng cho bao khô viên nén bằng Eudragit L 100 -55 đã được hóa dẻo Sấy là bước cần thiết tiếp theo sau khi bao để màng bao được hoàn thiện và đảm bảo tính ổn định trong việc kiểm soát giải phóng dược chất Khả năng kiểm soát giải phóng của viên nén bao khô phụ thuộc vào thời gian sấy, tỷ lệ màng bao và loại chất hóa dẻo được sử dụng Viên bao được bảo quản trong điều kiện 25o

C/60% RH trong 12 tuần vẫn đảm bảo độ

ổn định [83]

♦ Bao khô dựa trên kết dính nhiệt

Tiến hành trong thiết bị tạo cầu, polyme nóng chảy nhờ một đèn hồng ngoại đặt trên đỉnh của máy tạo cầu, không sử dụng bất kỳ dung môi và chất hóa dẻo nào Bột bám dính lên bề mặt viên được thúc đẩy chỉ bởi sự nóng chảy một phần của các polyme, tạo ra lực liên kết giữa các hạt với nhau và giữa các hạt với bề mặt bao

♦ Bao khô tĩnh điện

Dựa trên lực hút tĩnh điện giữa các thành phần mang điện trái dấu để thúc đẩy

sự bám dính của bột bao lên bề mặt viên bao Nguyên liệu bao và viên nhân phải có

tính chất dẫn điện hoặc được sửa đổi để đáp ứng yêu cầu của công nghệ sơn tĩnh điện Các hợp chất này được hòa tan trong dung môi bay hơi sau đó phun lên bề mặt viên nhân Sau khi dung môi bay hơi hết sẽ tạo thành một lớp màng phim trên bề mặt viên nhân Lớp màng này hấp thụ nước từ không khí tạo thành một lớp màng dẫn điện [110]

♦ Bao khô với chất hóa dẻo- tĩnh điện- kết dính nhiệt

Công nghệ bao này được đặc trưng bởi việc sử dụng kết hợp ba yếu tố chất hóa dẻo, lực hút tĩnh điện và kết dính nhiệt để tạo thành lớp bao Quá trình bao gồm 3 bước: Làm nóng viên nhân trong một nồi bao được nối đất Phun bột nguyên liệu và chất hóa dẻo nên viên nhân bằng một súng phun tĩnh điện liên tục trong một khoảng thời gian đã cài đặt trước Ủ viên bao để lớp bao hình thành liên tục và đồng nhất Trong suốt quá trình bao, viên bao và nồi bao luôn được giữ nóng bằng cách thổi khí nóng lên viên bao hoặc làm nóng trực tiếp nồi bao [79]

b Phương pháp bao dập

Kỹ thuật bao dập được nghiên cứu từ 1950-1960, dựa trên cơ sở dùng lực nén nhất định để tạo lớp bao kiểm soát giải phóng dược chất quanh viên nhân Mục đích của kỹ thuật bao đập nhằm cải thiện hình thức, bảo vệ dược chất trong nhân hoặc thay đổi giải phóng dược chất

Ưu điểm: Tuyệt đối không sử dụng dung môi và nhiệt độ trong quá trình bao quá trình bao nhanh, an toàn và giảm chi phí trong quá trình sản xuất Thêm vào đó, mức độ dính bết của tá dược dính và chất hóa dẻo không ảnh hưởng đến sự đồng đều lớp bao và độ dày lớp bao dập không bị giới hạn như kỹ thuật phun sấy [97] Nhược điểm của kỹ thuật: Lớp bao kiểm soát giải phóng dược chất dày Độ đồng đều viên phụ thuộc nhiều vào hàm ẩm và độ trơn chảy của bột bao Thêm vào

đó, viên nhân phải đặt vào vị trí trung tâm cối là yếu tố quyết định đến độ ổn định giải phóng dược chất từ viên nén Quá trình này yêu cầu phải có thiết bị chuyên biệt

và quá trình bao qua nhiều giai đoạn [97]

Các yếu tố ảnh hưởng đến sự giải phóng dược chất từ viên nén bao dập [97]:

- Độ tan của dược chất và công thức viên nhân ảnh hưởng đến Tlag tốc độ giải phóng dược chất sau Tlag Nghiên cứu cho thấy: Với viên bao chứa viên nhân giải