Nghiên cứu bào chế và xác định tương đương sinh học của viên chứa amoxicilin và acid clavulanic

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH TRỊNH THỊ THU LOAN NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ XÁC ĐỊNH TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC CỦA VIÊN CHỨA AMOXICILIN VÀ ACID CLAVULANIC LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯC HỌC TP HỒ CHÍ MINH – NĂM 2007 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH TRỊNH THỊ THU LOAN NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ XÁC ĐỊNH TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC CỦA VIÊN CHỨA AMOXICILIN VÀ ACID CLAVULANIC Chuyên ngành: CÔNG NGHỆ DƯC PHẨM & BÀO CHẾ THUỐC Mã số: 02 01 LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯC HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS LÊ QUAN NGHIỆM PGS.TS ĐẶNG VĂN GIÁP TP HỒ CHÍ MINH – NĂM 2007 ii LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan công trình nghiên cứu riêng Các số liệu, kết nêu luận án trung thực chưa công bố công trình khác Trònh Thò Thu Loan ii MỤC LỤC Trang phụ bìa Lời cam đoan Mục lục Danh mục chữ viết tắt Danh mục bảng Danh mục hình Danh mục biểu đồ, sơ đồ MỞ ĐẦU Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU Chương ĐỐI TƯNG & PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Nguyên liệu, hóa chất thiết bò 2.2 Xây dựng thẩm đònh phương pháp đònh lượng 2.3 Khảo sát ảnh hưởng môi trường sản xuất 2.4 Nghiên cứu kỹ thuật bào chế 2.4.1 Xây dựng công thức viên nhân 2.4.2 Nâng cấp cỡ lô 2.4.3 Xây dựng quy trình bao phim 2.4.4 Kiểm nghiệm thành phẩm 2.5 Áp dụng phần mềm thông minh 2.6 Nghiên cứu đánh giá tương đương sinh học 2.7 Theo dõi độ ổn đònh xác đònh tuổi thọ thuốc Chương KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Xây dựng thẩm đònh phương pháp đònh lượng 3.2 Khảo sát ảnh hưởng môi trường 3.3 Nghiên cứu kỹ thuật bào chế 3.4 Đánh giá tương đương sinh học 3.5 Theo dõi độ ổn đònh xác đònh tuổi thọ Chương BÀN LUẬN KẾT LUẬN & ĐỀ NGHỊ DANH MỤC CÁC BÀI BÁO LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC ii iii iv v ix xi 31 31 33 41 42 42 44 45 47 48 49 53 55 55 71 76 104 110 116 141 ii DANH MỤC NHỮNG CHỮ VIẾT TẮT Amox Amoxicilin Aug Augmentin Clav Acid clavulanic CADD Nghiên cứu phát triển thuốc với trợ giúp vi tính (Computer – Aided Drug Development) CV Hệ số phân tán (Coefficient of variation) EP Dược điển Châu Âu (European Pharmacopoeia) FDA Cơ quan quản lý Thực - Dược phẩm (Mỹ) (Food and Drug Administration) HPLC Sắc ký lỏng hiệu cao (High performance liquid chromatography) HPMC Hydroxypropylmethylcellulose NC Nghiên cứu NTN Người tình nguyện PEG Polyethylenglycol RH Độ ẩm tương đối (Relative Humidity) TB Trung bình TN Thử nghiệm TT Thứ tự USP Dược điển Mỹ (United States Pharmacopoeia) UV Tử ngoại (Ultraviolet) ii DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) in vitro amoxicilin 12 Bảng 1.2 Thông số dược động học amoxicilin acid clavulanic 12 Bảng 2.3 Danh sách hoạt chất, tá dược, chất chuẩn, dung môi 31 Bảng 2.4 Danh sách thiết bò kiểm nghiệm 32 Bảng 2.5 Danh sách thiết bò sản xuất 32 Bảng 2.6 Danh sách phần mềm chuyên dụng 32 Bảng 2.7 Mô hình chéo thử nghiệm tương đương sinh học 51 Bảng 3.8 Sự tương quan nồng độ độ hấp thu amoxicilin 55 Bảng 3.9 Độ xác phương pháp quang phổ UV đònh lượng amox 56 Bảng 3.10 Độ phương pháp quang phổ UV đònh lượng amox 56 Bảng 3.11 Sự tương quan nồng độ độ hấp thu acid clavulanic 57 Bảng 3.12 Độ xác phương pháp UV đònh lượng clavulanic 57 Bảng 3.13 Độ phương pháp quang phổ UV đònh lượng clavulanic 58 Bảng 3.14 Các thông số sắc ký ứng với đỉnh amoxicilin 58 Bảng 3.15 Các thông số sắc ký ứng với đỉnh acid clavulanic 58 Bảng 3.16 Sự tương quan nồng độ diện tích đỉnh 59 Bảng 3.17 Độ xác phương pháp HPLC 60 Bảng 3.18 Độ phương pháp HPLC 61 Bảng 3.19 Các thông số sắc ký ứng với đỉnh hoạt chất/ huyết 61 Bảng 3.20 Sự tương quan nồng độ diện tích đỉnh hoạt chất 62 Bảng 3.21 Độ xác ngày phương pháp HPLC đònh lượng amoxicilin 64 Bảng 3.22 Độ xác ngày phương pháp HPLC đònh lượng moxicilin 64 ii Bảng 3.23 Độ xác ngày phương pháp HPLC đònh lượng acid clavulanic 65 Bảng 3.24 Độ xác ngày phương pháp HPLC đònh lượng Acid clavulanic Bảng 3.25 Độ ngày phương pháp HPLC đònh lượng amox 65 66 Bảng 3.26 Độ ngày phương pháp HPLC đònh lượng amox 66 Bảng 3.27 Độ ngày phương pháp HPLC đònh lượng clavulanic 67 Bảng 3.28 Độ ngày phương pháp HPLC đònh lượng acid clavulanic 67 Bảng 3.29 Độ phục hồi amoxicilin huyết 68 Bảng 3.30 Độ phục hồi acid clavulanic huyết 68 Bảng 3.31 Kết độ ổn đònh amoxicilin acid clavulanic huyết sau chu kỳ đông-rã đông 69 Bảng 3.32 Độ ổn đònh ngắn hạn amoxicilin huyết 69 Bảng 3.33 Độ ổn đònh ngắn hạn acid clavulanic huyết 70 Bảng 3.34 Độ ổn đònh dài hạn amoxicilin huyết 70 Bảng 3.35 Độ ổn đònh dài hạn acid clavulanic huyết 70 Bảng 3.36 Độ ẩm hỗn hợp thành phần công thức 71 Bảng 3.37 Ảnh hưởng nhiệt ẩm độ ổn đònh amoxicilin 71 Bảng 3.38 Các giá trò R2 luyện 72 Bảng 3.39 Ảnh hưởng nhiệt ẩm độ ổn đònh clavulanic 73 Bảng 3.40 Những giá trò R2 luyện 73 Bảng 3.41 Kết độ hấp thu dung dòch quinin hydroclorid 2% 75 Bảng 3.42 Hàm lượng amoxicilin acid clavulanic nguyên liệu 76 Bảng 3.43 Hàm lượng amoxicilin clavulanic hỗn hợp thành phần 76 Bảng 3.44 Công thức thăm dò 77 ii Bảng 3.45 Tính chất công thức thăm dò 77 Bảng 3.46 Mô hình công thức (D-Optimal) 78 Bảng 3.47 Dữ liệu bào chế kiểm nghiệm theo mô hình D-Optimal 79 Bảng 3.48 Ảnh hưởng nhóm thử giá trò R2 thử 84 Bảng 3.49 Ảnh hưởng thuật toán lan truyền ngược giá trò R2 thử 84 Bảng 3.50 Ảnh hưởng hàm truyền giá trò R2 thử 85 Bảng 3.51 Giá trò R2 luyện thử mô hình liên quan nhân 85 Bảng 3.52 Kết thực nghiệm dự đoán phần mềm INForm 87 Bảng 3.53 Kết kiểm nghiệm viên nhân 88 Bảng 3.54 Thời gian trộn ban đầu trộn sau 89 Bảng 3.55 Kết kiểm nghiệm viên nhân 90 Bảng 3.56 Mô hình quy trình bao phim 92 Bảng 3.57 Dữ liệu bào chế kiểm nghiệm viên bao 93 Bảng 3.58 Giá trò R2 luyện 94 Bảng 3.59 Mối liên quan nhân đònh tính 94 Bảng 3.60 Kết luyện mạng 99 Bảng 3.61 Kết thực nghiệm dự đoán phần mềm INForm 101 Bảng 3.62 Kết kiểm nghiệm viên bao thành phẩm 102 Bảng 3.63 Độ hòa tan thuốc đối chiếu thuốc nghiên cứu 105 Bảng 3.64 Nồng độ amox acid clav huyết từ 12 NTN 105 Bảng 3.65 Giá trò thông số sinh khả dụng viên Augmentin 106 Bảng 3.66 Giá trò thông số sinh khả dụng viên nghiên cứu 106 Bảng 3.67 Giá trò số tốc độ thải trừ (Ke) thời gian bán thải (T1/2) 107 Bảng 3.68 Giá trò thông số dược động học thuốc đối chiếu nghiên cứu 107 Bảng 3.69 Kết phân tích phương sai giá trò Cmax amoxicilin 108 Bảng 3.70 Kết phân tích phương sai giá trò Cmax clavulanic 108 ii Bảng 3.71 Kết phân tích phương sai giá trò AUC0-5 amoxicilin 108 Bảng 3.72 Kết phân tích phương sai giá trò AUC0-5 clavulanic 109 Bảng 3.73 Giới hạn tương đương giá trò Cmax amoxicilin 109 Bảng 3.74 Giới hạn tương đương giá trò AUC0-5 amoxicilin 109 Bảng 3.75 Giới hạn tương đương giá trò Cmax acid clavulanic 110 Bảng 3.76 Giới hạn tương đương giá trò AUC0-5 acid clavulanic 110 Bảng 3.77 Hàm lượng hoạt chất điều kiện 55 ± oC/ 80 ± 5% RH 111 Bảng 3.78 Hàm lượng hoạt chất bảo quản 40 ± oC/ 75 ± 5% RH 112 Bảng 3.79 Hàm lượng hoạt chất bảo quản 30 ± oC/ 65 ± 5% RH 113 Bảng 3.80 Độ hòa tan mẫu bảo quản 30 ± oC/ 65 ± 5% RH 113 Bảng 3.81 Hàm lượng nước mẫu điều kiện 30 ± oC/ 65 ± 5% RH 113 Bảng 3.82 Hàm lượng hoạt chất bảo quản 25 ± oC/ 60 ± 5% RH 114 Bảng 3.83 Độ hòa tan mẫu bảo quản 25 ± oC/ 60 ± 5% RH 114 Bảng 3.84 Hàm lượng nước mẫu bảo quản 25 ± oC/ 60 ± 5% RH 115 ii DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1 Vò trí kiến thức nông 17 Hình 1.2 Vai trò vò trí phần mềm thông minh 17 Hình 1.3 Sự kết hợp thiết kế tối ưu hóa 19 Hình 3.4 Ảnh hưởng nhiệt ẩm độ ổn đònh amoxicilin 72 Hình 3.5 Ảnh hưởng nhiệt ẩm độ ổn đònh amox hỗn hợp 72 Hình 3.6 Ảnh hưởng nhiệt độ độ ổn đònh acid clavulanic 74 Hình 3.7 Ảnh hưởng độ ẩm độ ổn đònh acid clavulanic 74 Hình 3.8 Ảnh hưởng nhiệt ẩm độ ổn đònh clav hỗn hợp 74 Hình 3.9 Các mối liên quan đònh tính công thức viên nhân 80 Hình 3.10 Ảnh hưởng tá dược A tá dược B độ hòa tan amox 81 Hình 3.11 Ảnh hưởng tá dược A tá dược C độ hòa tan amox 81 Hình 3.12 Ảnh hưởng tá dược B tá dược C độ hòa tan amox 81 Hình 3.13 Ảnh hưởng tá dược C độ hòa tan amoxicilin 81 Hình 3.14 Ảnh hưởng tá dược A tá dược B độ hòa tan clavulanic 82 Hình 3.15 Ảnh hưởng tá dược A tá dược C độ hòa tan clavulanic 82 Hình 3.16 Ảnh hưởng tá dược B tá dược C độ hòa tan clavulanic 82 Hình 3.17 Ảnh hưởng tá dược A B độ phân tán khối lượng viên 83 Hình 3.18 Ảnh hưởng tá dược B C độ phân tán khối lượng viên 83 Hình 3.19 Ảnh hưởng tá dược B C độ phân tán khối lượng viên 83 Hình 3.20 Ảnh hưởng HPMC 15 cp độ phân tán khối lượng viên 95 Hình 3.21 Ảnh hưởng HPMC 15 cp HPMC cp độ phân tán khối lượng viên Hình 3.22 Ảnh hưởng HPMC 15cp tốc độ phun độ phân tán khối lượng 95 95 PL-9 Khoa Dược Đại Học Y Dược TP Hồ Chí Minh X% = TIÊU CHUẨN CƠ SỞ VIÊN CO-AMOXICLAV Trang: 4/ Mã số: Có hiệu lực từ: S t × m c × C% × M S c × m t × HLN × 10 St : Diên tích đỉnh mẫu thử Sc : Diên tích đỉnh mẫu chuẩn C%: Hàm lượng chất đối chiếu M: Khối lượng trung bình viên (g) mt: Lượng bột viên đem đònh lượng (g) mc: lượng cân amoxicilin (hoặc acid clavulanic) đối chiếu (mg) HLN: hàm lượng nhãn (mg) 2.4 ĐỒNG ĐỀU ĐƠN VỊ LIỀU: Cân xác 10 viên riêng lẻ Từ kết đònh lượng tính hàm lượng amoxicilin viên (theo USP 28) 2.5 ĐỒNG ĐỀU HÀM LƯNG: Cân xác 10 viên riêng lẻ, tiến hành đònh lượng tính lượng hoạt chất viên (theo USP 28) 2.6 ĐỘ HÒA TAN 2.6.1 Thiết bò - Thiết bò: Kiểu cánh khuấy - Môi trường hòa tan: 900 mL đệm acetat 0,01M pH4 - Tốc độ quay: 50 vòng/ phút - Thời gian: 30 phút 2.6.2 Cách tiến hành - Lấy dung dòch thử sau hòa tan lọc qua giấy lọc 0,45 μm - Dung dòch đối chiếu: Cân xác khoảng 100 mg amoxicilin 25 mg acid clavulanic đối chiếu cho vào bình đònh mức 200 ml, thêm khoảng 160 ml nước cất, lắc kỹ đến tan thêm nước vừa đủ đến vạch, lắc lọc qua giấy lọc 0,45 μm PL-10 Khoa Dược Đại Học Y Dược TP Hồ Chí Minh TIÊU CHUẨN CƠ SỞ VIÊN CO-AMOXICLAV Trang: 4/ Mã số: Có hiệu lực từ: - Xác đònh hàm lượng hoạt chất phương pháp HPLC - Điều kiện sắc ký: + Dung dòch đệm: Hòa tan 7,8 g natri dihydrophosphat 950 ml nước cất, điều chỉnh pH đến 4,4 ± 0,1 acid phosphoric Thêm nước đến 1000 ml Lọc qua màng lọc 0,45 μm Siêu âm đuổi khí + Pha động: Hỗn hợp dung dòch đệm:methanol (95:5) + Cột Lichrocart RP18 (4 × 250 mm, 10 μm) + Bước sóng phát hiện: 320 nm + Tốc độ dòng: 1,5 ml/ phút + Nhiệt độ cột: nhiệt độ phòng + Thể tích tiêm: 20 μl - Cách tính kết quả: X% = S t × mc × C % × S c ×t ×HLN × 100 St : Diên tích đỉnh mẫu thử Sc : Diên tích đỉnh mẫu chuẩn C%: Hàm lượng chất đối chiếu mc: lượng cân amoxicilin (hoặc acid clavulanic) đối chiếu (mg) HLN: hàm lượng nhãn (mg) 2.7 HÀM LƯNG NƯỚC: Hàm lượng nước xác đònh phương pháp Karl Fischer (theo USP 28) ĐÓNG GÓI – GHI NHÃN – BẢO QUẢN - Đóng gói - Ghi nhãn - Bảo quản - Hạn dùng : Đóng vỉ bấm nhôm-nhôm, vỉ viên, vỉ thuốc cho vào túi nhôm hàn kín : Nhãn qui chế dược : Nhiệt độ 25 oC : 24 tháng kể từ ngày sản xuất Ngày tháng năm 2004 PHÒNG KIỂM TRA CHẤT LƯNG HIỆU TRƯỞNG PL-11 Phụ lục 13 Phiếu kiểm nghiệm viên bao thành phẩm PL-12 Phụ lục 14 Độ hòa tan viên Augmentin thử nghiệm tương đương sinh học in vitro Viên 10 11 12 TB SD 15 phút 20 phút 30 phút Amoxicilin Clavulanic Amoxicilin Clavulanic Amoxicilin Clavulanic 74,34 75,27 78,18 79,25 75,88 74,07 75,31 76,45 74,68 78,62 74,99 78,86 76,33 1,90 91,32 94,64 96,70 97,00 93,32 90,66 93,51 95,65 96,81 95,21 95,18 94,26 94,52 2,05 84,37 88,34 88,24 86,59 85,71 86,67 86,65 83,96 89,42 87,68 88,94 84,26 86,74 1,87 98,16 100,87 100,28 99,77 99,33 100,38 99,80 98,67 100,12 99,45 100,24 100,12 99,77 0,76 90,805 94,675 92,643 90,450 91,542 90,882 91,833 93,980 94,870 92,860 96,840 92,83 92,85 1,94 100,581 99,680 100,078 99,578 99,508 100,225 99,942 99,640 100,110 100,030 99,890 100,46 99,98 0,34 Phụ lục 15 Độ hòa tan viên nghiên cứu thử nghiệm tương đương sinh học in vitro Viên 10 11 12 TB SD 15 phút 20 phút 30 phút Amoxicilin Clavulanic Amoxicilin Clavulanic Amoxicilin Clavulanic 74,50 82,35 79,78 76,96 80,31 72,96 75,36 73,84 78,21 72,86 76,53 77,46 76,76 3,03 98,13 99,83 96,55 95,25 97,43 94,94 97,89 99,76 98,54 97,62 99,68 100,12 97,98 1,75 85,28 89,24 88,58 81,62 90,63 84,98 86,72 87,22 90,64 85,46 84,86 87,81 86,92 2,66 100,74 100,87 100,88 100,95 100,89 100,13 100,74 99,98 101,06 100,42 100,58 100,86 100,67 0,34 94,58 96,50 96,96 91,87 98,76 95,63 95,72 92,84 97,98 93,78 97,26 98,12 95,83 2,19 101,56 101,62 100,83 98,94 101,40 99,98 100,72 99,98 100,03 100,86 101,24 99,97 100,59 0,82 PL-13 Phụ lục 16 Thông số nhân chủng học sinh học 12 người tình nguyện NTN Phái 10 11 12 TB SD Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam Tuổi (năm) 26 24 25 25 20 26 18 20 19 22 27 23 23,0 3,1 Chiều cao (cm) 165 169 169 162 160 165 165 160 170 175 170 164 166,17 4,53 Cân nặng (kg) 53 60 70 50 54 60 50 48 60 65 60 56 57,17 6,56 Creatinin (mg/ 100 ml) 0,92 0,97 1,09 1,03 0,95 0,89 0,91 1,00 1,01 0,94 0,96 0,99 0,97 0,06 AST (UI/ L) 25 27 16 33 26 29 21 28 31 24 21 27 25,67 4,70 ALT (UI/ L) 22 10 10 23 16 10 15 22 13 14 16 18 15,75 4,73 PL-14 Phụ lục 17 Nồng độ amoxicilin (μg/ ml) huyết 12 người tình nguyện sau uống viên Augmentin Giờ 0,5 1,0 1,3 1,7 2,0 2,3 2,7 3,0 4,0 5,0 0,000 1,354 4,238 3,495 5,221 6,138 6,007 4,959 3,801 2,359 1,298 0,000 1,504 4,278 4,418 3,938 3,544 3,168 3,168 2,112 1,629 0,788 0,000 1,789 1,798 1,987 2,413 4,046 6,909 4,330 3,715 3,530 1,812 0,000 0,931 4,231 5,204 5,939 5,173 3,949 3,147 2,137 1,157 0,686 0,000 3,860 4,816 5,551 6,324 6,765 7,059 6,059 5,243 2,559 1,368 Người tình nguyện 0,000 1,702 4,500 5,786 7,102 6,998 5,639 4,218 3,747 2,131 1,090 0,000 2,203 3,310 5,535 7,262 8,419 7,490 5,710 4,266 2,381 1,204 0,000 5,872 7,544 6,925 5,509 4,664 3,867 2,566 2,040 1,155 0,779 0,000 2,013 3,871 4,239 6,271 6,910 6,972 6,581 5,690 3,391 1,638 10 0,000 0,791 0,864 2,527 3,782 4,264 5,236 4,445 2,982 2,609 1,427 11 0,000 0,950 4,319 5,313 6,063 5,350 4,444 3,619 3,138 1,806 1,019 12 0,000 1,339 4,260 6,021 5,197 4,780 4,468 3,270 2,768 1,936 1,090 TB 0,000 2,026 4,002 4,750 5,418 5,588 5,434 4,339 3,470 2,220 1,183 SD 0,000 1,459 1,624 1,468 1,429 1,461 1,462 1,274 1,186 0,755 0,347 Phụ lục 18 Nồng độ amoxicilin (μg/ ml) huyết 12 người tình nguyện sau uống viên nghiên cứu Giờ 0,5 1,0 1,3 1,7 2,0 2,3 2,7 3,0 4,0 5,0 0,000 0,564 2,304 3,056 5,384 5,455 5,337 3,926 3,296 1,712 1,298 0,000 3,600 4,993 4,776 5,329 4,164 3,493 2,834 1,903 1,255 0,788 0,000 1,181 1,857 2,925 3,703 5,313 6,011 7,379 6,896 3,741 1,812 0,000 0,633 2,739 4,728 5,902 5,217 5,054 4,239 3,202 1,859 0,686 0,000 3,176 4,839 6,193 7,136 7,243 6,043 4,826 3,767 1,646 1,368 Người tình nguyện 0,000 0,986 2,725 3,763 6,099 7,344 5,839 4,811 3,799 1,993 1,090 0,000 1,921 5,290 5,996 7,564 6,948 5,881 4,976 3,892 2,023 1,204 0,000 2,721 4,560 6,304 7,226 6,952 5,611 4,834 3,713 1,869 0,779 0,000 1,268 3,030 4,040 5,330 5,501 6,834 6,662 5,351 3,443 1,638 10 0,000 0,695 0,746 1,098 2,378 3,878 5,232 4,500 3,080 2,605 1,427 11 0,000 1,693 3,921 5,421 6,214 5,979 5,529 4,157 3,150 1,723 1,019 12 0,000 3,738 8,788 8,625 7,921 4,526 4,304 3,730 3,403 1,928 1,090 TB 0,000 1,848 3,816 4,744 5,849 5,710 5,431 4,740 3,788 2,150 1,183 SD 0,000 1,175 2,098 1,966 1,607 1,199 0,869 1,232 1,255 0,744 0,347 PL-15 Phụ lục 19 Nồng độ acid clavulanic (μg/ ml) huyết 12 người tình nguyện sau uống viên Augmentin Giờ 0,5 1,0 1,3 1,7 2,0 2,3 2,7 3,0 4,0 5,0 0,000 1,279 1,623 1,967 2,902 2,189 1,623 1,402 0,910 0,590 0,369 0,000 1,145 1,692 2,108 1,815 1,575 1,091 0,978 0,895 0,695 0,543 0,000 1,187 1,280 1,560 1,758 2,500 1,791 1,582 1,269 0,681 0,368 0,000 1,978 2,400 2,484 3,234 2,766 2,625 2,203 1,631 0,834 0,441 0,000 1,195 1,570 1,863 2,379 2,789 3,340 2,801 2,180 1,184 0,691 Người tình nguyện 0,000 1,313 2,461 2,871 2,742 2,402 1,828 1,383 1,008 0,633 0,375 0,000 0,814 1,915 2,314 2,473 3,085 3,191 3,138 2,601 1,527 0,670 0,000 1,587 2,143 2,628 3,342 3,265 2,755 1,673 1,112 0,638 0,367 0,000 1,291 2,170 2,280 2,352 2,500 2,665 2,885 2,527 1,418 0,885 10 0,000 1,089 1,452 1,585 1,718 2,117 1,996 1,815 1,706 0,992 0,581 11 0,000 1,666 2,021 2,092 2,724 2,329 2,211 1,389 1,666 0,861 0,600 12 0,000 0,451 1,404 2,340 2,652 3,085 2,574 2,180 1,577 0,897 0,390 TB 0,000 1,249 1,844 2,174 2,508 2,550 2,307 1,952 1,590 0,912 0,523 SD 0,000 0,376 0,397 0,395 0,540 0,480 0,667 0,690 0,594 0,313 0,168 Phụ lục 20 Nồng độ acid clavulanic (μg/ ml) huyết 12 người tình nguyện sau uống viên nghiên cứu Giờ 0,5 1,0 1,3 1,7 2,0 2,3 2,7 3,0 4,0 5,0 0,000 1,071 1,667 1,815 2,887 2,024 1,726 1,637 1,548 1,250 0,833 0,000 0,745 1,474 2,077 2,596 2,507 1,636 1,579 1,442 0,991 0,587 0,000 0,650 1,942 2,009 2,277 2,478 3,027 2,170 1,641 0,824 0,449 0,000 2,087 2,575 2,937 3,253 2,864 2,494 2,096 1,681 0,822 0,470 0,000 0,633 1,023 2,581 3,093 3,312 3,580 3,166 2,459 1,222 0,589 Người tình nguyện 0,000 1,180 1,348 2,949 3,287 2,907 2,537 2,081 1,862 0,986 0,598 0,000 1,057 1,662 2,429 3,332 3,418 3,247 2,787 1,713 0,886 0,460 0,000 1,223 1,134 2,080 3,290 2,748 2,256 1,739 1,399 0,845 0,416 0,000 1,294 1,519 1,831 2,381 2,863 3,531 3,250 2,675 1,231 0,606 10 0,000 0,988 1,412 1,765 2,621 3,397 3,221 1,897 1,421 0,918 0,538 11 0,000 0,288 0,641 1,122 1,609 2,833 2,256 2,090 1,763 1,058 0,622 12 0,000 1,059 3,446 3,583 3,393 2,149 1,770 1,351 0,919 0,552 0,401 TB 0,000 1,023 1,654 2,265 2,835 2,792 2,607 2,154 1,710 0,965 0,548 SD 0,000 0,427 0,741 0,665 0,551 0,451 0,703 0,612 0,470 0,205 0,120 PL-16 Phụ lục 21 Giá trò AUC0-5 (μg.giờ/ ml) amoxicilin đạt từ 12 người tình nguyện sau uống viên Augmentin Giờ Người tình nguyện 10 11 12 TB 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,5 0,339 0,376 0,447 0,233 0,965 0,426 0,551 1,468 0,503 0,198 0,238 0,335 0,506 1,0 1,398 1,445 0,897 1,290 2,169 1,551 1,378 3,354 1,471 0,414 1,317 1,400 1,507 1,3 1,289 1,449 0,631 1,572 1,728 1,714 1,474 2,387 1,338 0,565 1,605 1,696 1,454 1,7 1,453 1,393 0,733 1,857 1,979 2,148 2,133 2,114 1,787 1,052 1,896 1,907 1,704 2,0 1,893 1,247 1,076 1,852 2,181 2,350 2,614 1,678 2,175 1,341 1,902 1,646 1,830 2,3 2,024 1,119 1,826 1,520 2,304 2,106 2,652 1,408 2,290 1,583 1,632 1,526 1,833 2,7 1,828 1,056 1,873 1,183 2,186 1,643 2,200 1,094 2,304 1,614 1,344 1,315 1,637 3,0 1,460 0,880 1,341 0,881 1,884 1,328 1,663 0,760 2,025 1,238 1,126 0,996 1,298 4,0 3,080 1,871 3,622 1,647 3,901 2,939 3,323 1,597 4,541 2,795 2,472 2,352 2,845 5,0 1,828 1,208 2,671 0,921 1,963 1,610 1,792 0,967 2,514 2,018 1,413 1,513 1,702 AUC 16,592 12,044 15,118 12,957 21,260 17,814 19,779 16,827 20,948 12,817 14,944 14,686 16,315 SD 0,000 0,365 0,710 0,488 0,453 0,461 0,447 0,446 0,404 0,915 0,549 3,137 PL-17 Phụ lục 22 Giá trò AUC0-5 (μg.giờ/ ml) amoxicilin đạt từ 12 người tình nguyện sau uống viên nghiên cứu Giờ 0,5 1,0 1,3 1,7 2,0 2,3 2,7 3,0 4,0 5,0 Người tình nguyện 10 11 12 TB 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,141 0,900 0,295 0,158 0,794 0,247 0,480 0,680 0,317 0,174 0,423 0,935 0,462 0,905 2,148 0,759 0,843 2,004 0,928 1,803 1,820 1,074 0,360 1,404 2,669 1,393 0,893 1,628 0,797 1,245 1,839 1,081 1,881 1,793 1,167 0,304 1,542 2,873 1,420 1,281 1,684 1,105 1,772 2,221 1,644 2,260 2,300 1,593 0,591 1,978 2,813 1,770 1,806 1,582 1,503 1,853 2,396 2,240 2,419 2,339 1,787 1,032 2,012 2,054 1,919 1,563 1,276 1,887 1,712 2,214 2,197 2,138 2,073 2,035 1,503 1,899 1,457 1,830 1,204 1,055 2,232 1,549 1,811 1,775 1,809 1,776 2,294 1,654 1,647 1,366 1,681 1,439 0,789 2,379 1,240 1,432 1,435 1,478 1,410 1,982 1,251 1,206 1,177 1,435 3,524 1,579 5,318 2,530 2,706 2,896 2,958 2,791 4,397 2,843 2,436 2,665 3,054 1,359 0,981 2,906 1,448 1,264 1,526 1,485 1,400 2,663 2,005 1,397 1,509 1,662 AUC 14,117 13,623 19,182 14,350 18,683 15,969 18,711 18,382 19,309 11,717 15,943 19,517 16,625 SD 0,000 0,294 0,691 0,662 0,602 0,415 0,320 0,366 0,405 0,973 0,575 2,684 PL-18 Phụ lục 23 Giá trò AUC0-5 (μg.giờ/ ml) acid clavulanic đạt từ 12 người tình nguyện sau uống viên Augmentin Giờ 0,5 1,0 1,3 1,7 2,0 2,3 2,7 3,0 4,0 5,0 0,000 0,320 0,725 0,598 0,811 0,848 0,635 0,504 0,385 0,750 0,480 5,738 0,000 0,286 0,709 0,633 0,654 0,565 0,444 0,345 0,312 0,795 0,619 5,363 0,000 0,297 0,617 0,473 0,553 0,710 0,715 0,562 0,475 0,975 0,525 5,902 0,000 0,495 1,095 0,814 0,953 1,000 0,898 0,805 0,639 1,233 0,638 8,569 0,000 0,299 0,691 0,572 0,707 0,861 1,021 1,023 0,830 1,682 0,938 8,625 AUC0-5 Người tình nguyện 0,000 0,328 0,943 0,889 0,936 0,857 0,705 0,535 0,398 0,820 0,504 6,916 0,000 0,203 0,682 0,705 0,798 0,926 1,046 1,055 0,957 2,064 1,098 9,535 10 11 12 TB SD 0,000 0,397 0,932 0,787 1,015 1,090 0,993 0,753 0,460 0,875 0,503 7,805 0,000 0,323 0,865 0,734 0,787 0,801 0,852 0,943 0,893 1,973 1,151 9,323 0,000 0,272 0,635 0,506 0,550 0,639 0,685 0,635 0,587 1,349 0,786 6,645 0,000 0,416 0,922 0,686 0,803 0,842 0,757 0,600 0,509 1,263 0,730 7,193 0,000 0,113 0,464 0,618 0,849 0,947 0,934 0,808 0,620 1,237 0,643 7,232 0,000 0,312 0,773 0,668 0,785 0,841 0,807 0,714 0,589 1,251 0,718 7,404 0,000 0,098 0,178 0,125 0,148 0,148 0,181 0,221 0,209 0,451 0,232 1,392 PL-19 Phụ lục 24 Giá trò AUC0-5 (μg.giờ/ ml) acid clavulanic đạt từ 12 người tình nguyện sau uống viên nghiên cứu Giờ 0,5 1,0 1,3 1,7 2,0 2,3 2,7 3,0 4,0 5,0 0,000 0,268 0,685 0,580 0,784 0,818 0,625 0,561 0,531 1,399 1,042 7,292 0,000 0,186 0,555 0,592 0,779 0,851 0,691 0,536 0,503 1,217 0,789 6,698 0,000 0,162 0,648 0,658 0,714 0,792 0,917 0,866 0,635 1,232 0,636 7,262 0,000 0,522 1,166 0,919 1,032 1,020 0,893 0,765 0,630 1,252 0,646 8,843 0,000 0,158 0,414 0,601 0,946 1,067 1,149 1,124 0,938 1,841 0,906 9,143 AUC0-5 Người tình nguyện 0,000 0,295 0,632 0,716 1,039 1,032 0,907 0,770 0,657 1,424 0,792 8,265 0,000 0,264 0,680 0,682 0,960 1,125 1,111 1,006 0,750 1,300 0,673 8,550 10 11 12 TB SD 0,000 0,306 0,589 0,530 0,913 0,996 0,826 0,679 0,518 1,122 0,630 7,109 0,000 0,323 0,703 0,553 0,716 0,865 1,055 1,153 0,978 1,953 0,919 9,218 0,000 0,247 0,600 0,524 0,746 0,993 1,092 0,870 0,547 1,169 0,728 7,516 0,000 0,072 0,232 0,291 0,464 0,733 0,840 0,739 0,636 1,410 0,840 6,257 0,000 0,265 1,126 1,160 1,186 0,914 0,647 0,531 0,375 0,736 0,477 7,416 0,000 0,256 0,669 0,650 0,857 0,934 0,896 0,800 0,641 1,338 0,756 7,797 0,000 0,111 0,259 0,217 0,194 0,122 0,181 0,213 0,176 0,319 0,156 0,978 PL-20 Phụ lục 25 Đồ thò nồng độ thuốc huyết từ 12 người tình nguyện Nồng độ (mcg/ml) Viên Aug Viên NC 0 1.7 2.3 Thời gian (giờ) Hình PL25.1 Đồ thò nồng độ amoxicilin huyết từ người tình nguyện Nồng độ (mcg/ml) Viên Aug Viên NC 0 1.7 2.3 Thời gian (giờ) Hình PL25.2 Đồ thò nồng độ amoxicilin huyết từ người tình nguyện Nồng độ (mcg/ml) Viên Aug Viên NC 0 1.7 2.3 Thời gian (giờ) Hình PL25.3 Đồ thò nồng độ amoxicilin huyết từ người tình nguyện Nồng độ (mcg/ml) Viên Aug Viên NC 0 1.7 2.3 Thời gian (giờ) Hình PL25.4 Đồ thò nồng độ amoxicilin huyết từ người tình nguyện Nồng độ (mcg/ml) Viên Aug Viên NC 0 1.7 2.3 Thời gian (giờ) Hình PL25.1 Đồ thò nồng độ amoxicilin huyết từ người tình nguyện Nồng độ (mcg/ml) Viên Aug Viên NC 0 1.7 2.3 Thời gian (giờ) Hình PL25.6 Đồ thò nồng độ amoxicilin huyết từ người tình nguyện PL-21 Nồng độ (mcg/ml) Viên Aug Viên NC 10 Nồng độ (mcg/ml) Viên Aug Viên NC 2 0 1.7 2.3 Thời gian (giờ) Hình PL25.7 Đồ thò nồng độ amoxicilin huyết từ người tình nguyện Nồng độ (mcg/ml) Viên Aug Viên NC 0 1.7 2.3 Thời gian (giờ) Hình PL25.8 Đồ thò nồng độ amoxicilin huyết từ người tình nguyện Nồng độ (mcg/ml) Viên Aug Viên NC 1 0 1.7 2.3 Thời gian (giờ) Hình PL25.10 Đồ thò nồng độ amoxicilin huyết từ người tình nguyện 10 Nồng độ (mcg/ml) Viên Aug Viên NC 0 1.7 2.3 Thời gian (giờ) Hình PL25.11 Đồ thò nồng độ amoxicilin huyết từ người tình nguyện 11 Nồng độ (mcg/ml) Viên Aug Viên NC 10 1.7 2.3 Thời gian (giờ) Hình PL25.9 Đồ thò nồng độ amoxicilin huyết từ người tình nguyện 0 1.7 2.3 Thời gian (giờ) Hình PL25.12 Đồ thò nồng độ amoxicilin huyết từ người tình nguyện 12 PL-22 Nồng độ (mcg/ml) Viên Aug Viên NC 3.5 2.5 1.5 0.5 0 1.7 2.3 Thời gian (giờ) Hình PL25.13 Đồ thò nồng độ clavulanic huyết từ người tình nguyện Nồng độ (mcg/ml) Viên Aug Viên NC 2.5 1.5 0.5 0 1.7 2.3 Thời gian (giờ) Hình PL25.14 Đồ thò nồng độ clavulanic huyết từ người tình nguyện Nồng độ (mcg/ml) Viên Aug Viên NC 3.5 2.5 1.5 0.5 0 1.7 2.3 Thời gian (giờ) Hình PL25.15 Đồ thò nồng độ clavulanic huyết từ người tình nguyện Nồng độ (mcg/ml) Viên Aug Viên NC 3.5 2.5 1.5 0.5 0 1.7 2.3 Thời gian (giờ) Hình PL25.16 Đồ thò nồng độ clavulanic huyết từ người tình nguyện Nồng độ (mcg/ml) Viên Aug Viên NC 3.5 2.5 1.5 0.5 0 1.7 2.3 Thời gian (giờ) Hình PL25.17 Đồ thò nồng độ clavulanic huyết từ người tình nguyện Nồng độ (mcg/ml) Viên Aug Viên NC 3.5 2.5 1.5 0.5 0 1.7 2.3 Thời gian (giờ) Hình PL25.18 Đồ thò nồng độ clavulanic huyết từ người tình nguyện PL-23 Nồng độ (mcg/ml) Viên Aug Viên NC 3.5 2.5 1.5 0.5 0 1.7 2.3 Thời gian (giờ) Hình PL25.19 Đồ thò nồng độ clavulanic huyết từ người tình nguyện Nồng độ (mcg/ml) Viên Aug Viên NC 3.5 2.5 1.5 0.5 Nồng độ (mcg/ml) Viên Aug Viên NC 3.5 2.5 1.5 0.5 0 1.7 2.3 Thời gian (giờ) Hình PL25.22 Đồ thò nồng độ clavulanic huyết từ người tình nguyện 10 Nồng độ (mcg/ml) Viên Aug Viên NC 2.5 1.5 1 1.7 2.3 Thời gian (giờ) Hình PL25.20 Đồ thò nồng độ clavulanic huyết từ người tình nguyện Nồng độ (mcg/ml) Viên Aug Viên NC 3.5 2.5 1.5 0.5 0 1.7 2.3 Thời gian (giờ) Hình PL25.21 Đồ thò nồng độ clavulanic huyết từ người tình nguyện 0.5 0 1.7 2.3 Thời gian (giờ) Hình PL25.23 Đồ thò nồng độ clavulanic huyết từ người tình nguyện 11 Nồng độ (mcg/ml) Viên Aug Viên NC 3.5 2.5 1.5 0.5 0 1.7 2.3 Thời gian (giờ) Hình PL25.24 Đồ thò nồng độ clavulanic huyết từ người tình nguyện 12 [...]... thu của amoxicilin và acid clavulanic qua đường tiêu hóa Khoảng 17-20% amoxicilin và 22-30% acid clavulanic kết hợp với protein huyết tương Amoxicilin và acid clavulanic phân bố vào phổi, màng phổi, màng bụng, tai giữa, đờm, nước bọt, sữa mẹ và vượt qua được hàng rào nhau thai Sau khi uống liều đơn amoxicilin và acid clavulanic (250/ 125 mg hoặc 500/ 125 mg), khoảng 50 – 73% amoxicilin và 25 – 45% acid. .. chế phẩm phối hợp giữa kháng sinh amoxicilin và acid clavulanic [106] Nhờ sự phối hợp nêu trên, phổ kháng khuẩn của amoxicilin được mở rộng trên các chủng đề kháng tự nhiên do sản sinh beta-lactamase [42] Các chế phẩm chứa amoxicilin và acid clavulanic trên thò trường thuốc Việt Nam đều được nhập từ nước ngoài Lần đầu tiên chế phẩm chứa amoxicilin và acid clavulanic được đưa vào quyển “Dược thư quốc gia... lượng amoxicilin và acid clavulanic trong chế phẩm và trong dòch sinh học 2 Khảo sát ảnh hưởng của môi trường sản xuất (nhiệt độ, độ ẩm và ánh sáng) 3 Nghiên cứu kỹ thuật bào chế: - Xây dựng công thức viên nhân (thiết kế mô hình, nghiên cứu nhân quả, tối ưu hóa công thức) - Xây dựng quy trình bao phim (thiết kế mô hình, nghiên cứu nhân quả, tối ưu hóa quy trình) - Kiểm nghiệm thành phẩm 4 Nghiên cứu. .. trên hàm lượng acid clavulanic 98 Hình 3.34 Ảnh hưởng của HPMC 5 cp và nhiệt độ khí vào trên hàm lượng acid clavulanic 98 Hình 3.35 Ảnh hưởng của tốc độ phun và nhiệt độ khí vào trên hàm lượng acid clavulanic 98 ii DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1 Sự tương quan giữa nồng độ và độ hấp thu của amoxicilin 55 Biểu đồ 3.2 Sự tương quan giữa nồng độ và độ hấp thu của clavulanic 57 Biểu đồ 3.3 Sự tương quan giữa... 3.28 Ảnh hưởng của nhiệt độ khí vào trên tỷ lệ lớp bao 96 Hình 3.29 Ảnh hưởng của HPMC 15 cp và HPMC 5 cp trên độ ẩm của viên 97 Hình 3.30 Ảnh hưởng của HPMC 5 cp và tốc độ phun trên độ ẩm của viên 97 Hình 3.31 Ảnh hưởng của HPMC 5 cp và tốc độ phun trên độ ẩm của viên 97 Hình 3.32 Ảnh hưởng của HPMC 15 cp và HPMC 5 cp trên hàm lượng acid clavulanic 98 Hình 3.33 Ảnh hưởng của HPMC 15 cp và HPMC 5 cp... nồng độ và diện tích đỉnh của amoxicilin 59 Biểu đồ 3.4 Sự tương quan giữa nồng độ và diện tích đỉnh của clavulanic 60 Biểu đồ 3.5 Sự tương quan giữa nồng độ và diện tích đỉnh của amoxicilin 63 Biểu đồ 3.6 Sự tương quan giữa nồng độ và diện tích đỉnh của clavulanic 66 Biểu đồ 3.7 Sự phụ thuộc của độ phân tán hàm lượng acid clavulanic theo thời gian trộn ban đầu 89 Biểu đồ 3.8 Sự phụ thuộc của độ phân... bảo được tính ổn đònh của acid clavulanic Đây là thách thức lớn đối với những nhà sản xuất Việt Nam Đó cũng là lý do tại sao những chế phẩm chứa amoxicilin và acid clavulanic được sản xuất tại Việt Nam xuất hiện rất muộn so với các nước trên thế giới Cho tới nay, trên thế giới, có nhiều dạng chế phẩm chứa amoxicilin và acid clavulanic với các tỷ lệ khác nhau đã được nghiên cứu và sản xuất, chẳng hạn... cao hơn và thường gặp nhiều hơn so với dùng amoxicilin riêng lẻ 1.5 TÍNH ỔN ĐỊNH VÀ CHẾ PHẨM Cả hai hoạt chất amoxicilin và acid clavulanic trong chế phẩm đều là kháng sinh có độ ổn đònh kém Đặc biệt acid clavulanic rất nhạy cảm với nhiệt độ và độ ẩm Trong điều kiện môi trường không được kiểm soát về độ ẩm, acid clavulanic nhanh chóng bò phân hủy tạo ra những hợp chất có màu Tuy nhiên, nếu độ ẩm của môi... 3.23 Ảnh hưởng của HPMC 15cp và nhiệt độ khí vào trên độ phân tán khối lượng viên 95 Hình 3.24 Ảnh hưởng của HPMC 5 cp và tốc độ phun trên độ phân tán khối lượng viên 95 Hình 3.25 Ảnh hưởng của HPMC 5cp và nhiệt độ khí vào trên độ phân tán khối lượng viên 95 Hình 3.26 Ảnh hưởng của tốc độ phun và nhiệt độ khí vào trên độ phân tán khối lượng viên 96 Hình 3.27 Ảnh hưởng của HPMC 15 cp và tốc độ phun... fragilis MIC (μg/ ml) Amoxicilin Amoxicilin + acid clavulanic (2:1) 8 128 >8 > 100 16 1024 > 512 1024 > 256 32 0,5 1 0,25 < 0,5 0,25 16 2 64 24 0,25 1.4.4 DƯC ĐỘNG HỌC CỦA CHẾ PHẨM PHỐI HP Amoxicilin và acid clavulanic đều ổn đònh trong dòch tiết dạ dày và được hấp thu tốt sau khi uống, nồng độ tối đa trong huyết thanh đạt được trong khoảng 1-2,5 giờ sau khi uống liều đơn amoxicilin và acid clavulanic Kết ...BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH TRỊNH THỊ THU LOAN NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ XÁC ĐỊNH TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC CỦA VIÊN CHỨA AMOXICILIN VÀ ACID CLAVULANIC Chuyên... kháng tự nhiên sản sinh beta-lactamase [42] Các chế phẩm chứa amoxicilin acid clavulanic thò trường thuốc Việt Nam nhập từ nước Lần chế phẩm chứa amoxicilin acid clavulanic đưa vào “Dược thư quốc... Đó lý chế phẩm chứa amoxicilin acid clavulanic sản xuất Việt Nam xuất muộn so với nước giới Cho tới nay, giới, có nhiều dạng chế phẩm chứa amoxicilin acid clavulanic với tỷ lệ khác nghiên cứu sản