Nghiên cứu bào chế viên kali clorid 600 mg phóng thích kéo dài

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH LÊ THỊ THU VÂN NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN KALI CLORID 600 mg PHÓNG THÍCH KÉO DÀI Chuyên ngành: CÔNG NGHỆ DƯC PHẨM Mã số: 62.73.01.01 LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC Người hướng dẫn khoa học GS TS Lê Quan Nghiệm PGS.TS Hoàng Minh Châu TP HỒ CHÍ MINH – Năm 2011 ii LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan công trình nghiên cứu riêng Các kết luận án trung thực chưa công bố công trình khác iii MỤC LỤC Trang Trang phụ bìa i Lời cam đoan .ii Mục lục iii Danh mục ký hiệu, chữ viết tắt iv Danh mục bảng v Danh mục hình .ix ĐẶT VẤN ĐỀ Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Kali clorid 1.2 Thuốc phóng thích hoạt chất kéo dài 1.3 Nghiên cứu tương đương sinh học phương pháp đo lượng thuốc tiết nước tiểu 22 Chương ĐỐI TƯNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng 31 2.2 Phương pháp nghiên cứu 32 Chương KẾT QUẢ 3.1 Nghiên cứu bào chế 45 3.2 Nghiên cứu nâng cấp cỡ lô 62 3.3 Xây dựng tiêu chuẩn nghiên cứu độ ổn đònh 75 3.4 Nghiên cứu tương đương sinh học 82 Chương BÀN LUẬN 4.1 Về nghiên cứu bào chế viên kali clorid 600 mg phóng thích kéo dài 114 4.2 Về xây dựng tiêu chuẩn 120 4.3 Về độ ổn đònh viên bao phim kali clorid 600 mg phóng thích kéo dài 122 4.4 Về đánh giá tương đương sinh học viên bao phim kali clorid 600 mg phóng thích kéo dài 123 KẾT LUẬN 129 KIẾN NGHỊ 130 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CỦA TÁC GIẢ TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC iv DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT AAS Ae Quang phổ hấp thụ nguyên tử (Atomic Absorption Spectrometry) Lượng dược chất tiết (Amount excreted) AES Quang phổ phát xạ nguyên tử (Atomic Emission Spectrometry) AUC Diện tích đường cong (Area Under the Curve) BMI Chỉ số khối thể (Body Mass Index) BP Dược điển Anh (Bristish Pharmacopeia) CDER Trung tâm nghiên cứu đánh giá thuốc (Center For Drug Evaluation and Research) CI Khoảng tin cậy (Confidence Interval) CT Công thức CV Hệ số phân tán (Coefficient of variation) DĐVN Dược điển Việt Nam EC Ethyl cellulose FDA Cơ quan quản lý thực dược phẩm (Food and Drug Administration) GHCB Giới hạn cảnh báo GHD Giới hạn GHT Giới hạn HPC Hydroxypropyl cellulose HPMC Hydroxypropyl methyl cellulose ISE Điện cực chọn lọc ion (Ion Selective Electrode) NTN Người tình nguyện PEG Poly ethylen glycol PTKD Phóng thích kéo dài R Tốc độ tiết (Rate of Excretion) RSD Độ lệch chuẩn tương đối (Relative Standard Deviation) SD Độ lệch chuẩn (Standard Deviation) SEM Kính hiển vi điện tử quét (Scanner Electron Microscope) TB Trung bình TEC Triethyl citrat TL Tích luỹ USP Dược điển Mỹ (United States Pharmacopeia) v DANH MỤC CÁC BẢNG Trang Bảng 2.1 Nhu cầu dinh dưỡng khuyến nghò 38 Bảng 2.2 Bảng thu thập mẫu nước tiểu người tình nguyện phân đoạn 39 Bảng 3.1 Tương quan thể tích dung dòch chuẩn độ (V; ml) điện dung dòch (E; mV) 44 Bảng 3.2 Kết xác đònh độ xác phương pháp đònh lượng 46 Bảng 3.3 Kết xác đònh độ phương pháp đònh lượng 46 Bảng 3.4 Kết đònh lượng thuốc đối chiếu 47 Bảng 3.5 Kết thử nghiệm độ hoà tan viên Kaleorid® LP 600 mg 47 Bảng 3.6 Các công thức sàng lọc tá dược tạo khung 49 Bảng 3.7 Kết thử nghiệm độ hoà tan viên nén công thức I – VII 50 Bảng 3.8 Thành phần công thức CT1 - CT5 51 Bảng 3.9 Các thông số kỹ thuật chất lượng viên từ công thức CT1-CT5 51 Bảng 3.10 Kết thử nghiệm độ hoà tan viên điều chế từ CT1– CT5 51 Bảng 3.11 Các thông số kỹ thuật viên nhân kali clorid 600 mg 52 Bảng 3.12 Độ hoà tan viên kali clorid bao với Eudragit RL 100 54 Bảng 3.13 Các biến độc lập 56 Bảng 3.14 Các biến phụ thuộc 56 Bảng 3.15 Độ hoà tan viên bao thí nghiệm 1-8 với chất bao ethyl cellulose 59 Bảng 3.16 Các hệ số bi mức ý nghóa 57 Bảng 3.17 Độ hoà tan viên bao thí nghiệm 9-12 với chất bao ethyl cellulose 59 vi Bảng 3.18 Kết đònh lượng kali clorid hỗn hợp bột theo thời gian trộn 63 Bảng 3.19 Tốc độ chảy mẫu bột lấy từ lô thăm dò 63 Bảng 3.20 Các giới hạn biểu đồ kiểm soát phạm vi quan sát kiểm soát khối lượng trung bình ước tính từ lô thăm dò 64 Bảng 3.21 Kết khảo sát tốc độ chảy khối hạt sau trộn hoàn tất 65 Bảng 3.22 Kết theo dõi khối lượng viên trình dập viên 65 Bảng 3.23 Kết kiểm tra độ cứng viên nén lô nâng cấp 69 Bảng 3.24 Kết kiểm tra độ mài mòn viên nén lô nâng cấp 70 Bảng 3.25 Kết đònh lượng viên nhân lô 1, lô lô 70 Bảng 3.26 Kết thử độ hoà tan viên nhân lô nâng cấp 71 Bảng 3.27 So sánh số liệu phóng thích hoạt chất từ viên nén lô 71 Bảng 3.28 Các thông số qui trình bao phim 72 Bảng 3.29 Tỉ lệ phần trăm kali clorid phóng thích từ viên bao phim so với tiêu chuẩn Dược điển Anh 74 Bảng 3.30 Kết so sánh số liệu từ thử nghiệm độ hoà tan lô 75 Bảng 3.31 Hình thức cảm quan viên Kali clorid phóng thích kéo dài điều kiện bảo quản nhiệt độ 40 ± 2oC độ ẩm tương đối 75 ± 5% 77 Bảng 3.32 Kết theo dõi hàm lượng theo thời gian điều kiện bảo quản thuốc nhiệt độ 40 ± 2oC độ ẩm tương đối 75 ± 5% 78 Bảng 3.33 Kết thử độ hoà tan thuốc viên Kali clorid phóng thích kéo dài bảo quản nhiệt độ 40 ± 20C độ ẩm tương đối 75 ± 5% 79 Bảng 3.34 Hàm lượng thuốc theo thời gian điều kiện bảo quản nhiệt độ 30 ± 20C độ ẩm tương đối 75 ± 5% 80 vii Bảng 3.35 Độ hoà tan thuốc theo thời gian điều kiện bảo quản nhiệt độ 30 ± 20C độ ẩm tương đối 75 ± 5% 81 Bảng 3.36 Kết khảo sát độ độ xác lần đo ngày 86 Bảng 3.37 Kết khảo sát độ độ xác lần đo khác ngày 86 Bảng 3.38 Kết kiểm tra sức khỏe tổng quát 24 người tình nguyện 88 Bảng 3.39 Các thông số sinh học 24 người tình nguyện 89 Bảng 3.40 Đánh giá mức đáp ứng nhu cầu dinh dưỡng đặc điểm cân đối phần ăn người tình nguyện 90 Bảng 3.41 Thiết kế thử nghiệm theo mô hình chéo đôi, thuốc, trình tự, thời kỳ 91 Bảng 3.42 Lượng ion kali tiết trước uống thuốc thử nghiệm 93 Bảng 3.43 Lượng ion kali tiết trùc uống thuốc đối chiếu 94 Bảng 3.44 So sánh tốc độ tiết ion kali trước uống thuốc 95 Bảng 3.45 Lượng ion kali tiết phân đoạn nước tiểu 0-24 sau uống thuốc thử nghiệm 97 Bảng 3.46 Lượng ion kali tiết phân đoạn nước tiểu 0-24 sau uống thuốc đối chiếu 98 Bảng 3.47 Lượng thuốc tiết khoảng 0-24 (Ae0-24) người tình nguyện uống thuốc thử nghiệm 99 Bảng 3.48 Lượng thuốc tiết khoảng 0-24 (Ae0-24) người tình nguyện uống thuốc đối chiếu 100 Bảng 3.49 Lượng ion kali tiết phân đoạn nước tiểu 24-48 sau uống thuốc thử nghiệm 103 Bảng 3.50 Lượng ion kali tiết phân đoạn nước tiểu 24-48 sau uống thuốc đối chiếu 104 viii Bảng 3.51 Lượng thuốc tiết khoảng 24-48 (Ae24-48) thuốc thử nghiệm 105 Bảng 3.52 Lượng thuốc tiết khoảng 24-48 (Ae24-48) thuốc đối chiếu 106 Bảng 3.53 Tốc độ tiết thuốc thử nghiệm 107 Bảng 3.54 Tốc độ tiết thuốc đối chiếu 108 Bảng 3.55 Bảng số liệu tính số tốc độ tiết (Kel) thuốc thử nghiệm 110 Bảng 3.56 Bảng số liệu tính số tốc độ tiết (Kel) thuốc đối chiếu 111 ix DANH MỤC CÁC HÌNH Trang Hình 1.1 Cấu trúc phân tử ethyl cellulose 14 Hình 1.2 Khung của Eudragit 16 Hình 1.3 Đồ thò lượng thuốc tiết tích luỹ nước tiểu 25 Hình 1.4 Dạng đồ thò tốc độ tiết thuốc nước tiểu theo thời gian 26 Hình 2.1 Sơ đồ tóm tắt giai đoạn sản xuất viên kali clorid 600 mg phóng thích kéo dài .36 Hình 3.1 Đồ thò biễu diễn thay đổi điện (E; mV) theo thể tích dung dòch chuẩn độ (V; ml) 46 Hình 3.2 Đồ thò đạo hàm bậc hàm số E = f(V) 46 Hình 3.3 Đường biểu diễn phóng thích hoạt chất từ lô thuốc đối chiếu 49 Hình 3.4 Đồ thò phóng thích hoạt chất từ thuốc đối chiếu theo mô hình Higuchi 49 Hình 3.5 nh hưởng tỉ lệ triethyl citrat tỉ lệ lớp bao Eudragit RL 100 đến tốc độ phóng thích dược chất 55 Hình 3.6 Hình cắt ngang viên bao Eudragit RL 100 kính hiển vi điện tử quét (x100) 55 Hình 3.7 Hình cắt ngang viên bao ethyl cellulose kính hiển vi điện tử quét (x100) 60 Hình 3.8 Hình cắt ngang màng bao ethyl cellulose kính hiển vi điện tử quét (x1000) 60 Hình 3.9 Đường biểu diễn phóng thích hoạt chất từ viên kali clorid bao với ethyl cellulose theo mô hình Higuchi 61 x Hình 3.10 Hình mặt cắt màng bao sau thử nghiệm hoà tan kính hiển vi điện tử quét (x1000) 61 Hình 3.11 Bề mặt viên bao kali clorid phóng thích kéo dài sau thử nghiệm hoà tan (x10.000) 62 Hình 3.12 Biểu đồ kiểm soát phạm vi quan sát thực lô 66 Hình 3.13 Biểu đồ kiểm soát khối lượng trung bình thực lô 66 Hình 3.14 Biểu đồ kiểm soát phạm vi quan sát thực lô 67 Hình 3.15 Biểu đồ kiểm soát khối lượng trung bình thực lô 67 Hình 3.16 Biểu đồ kiểm soát phạm vi quan sát thực lô 68 Hình 3.17 Biểu đồ kiểm soát khối lượng trung bình thực lô 68 Hình 3.18 Đường biểu diễn phóng thích hoạt chất từ viên nhân lô 1, 71 Hình 3.19 Diễn biến thông số giai đoạn bao phóng thích kéo dài lô 73 Hình 3.20 Diễn biến thông số giai đoạn bao phóng thích kéo dài lô 73 Hình 3.21 Diễn biến thông số giai đoạn bao phóng thích kéo dài lô 74 Hình 3.22 Đồ thò phóng thích hoạt chất từ viên bao lô 15 kg 75 Hình 3.23 Hàm lượng kali clorid thuốc so với ban đầu điều kiện bảo quản nhiệt độ 40 ± 2oC độ ẩm tương đối 75 ± 5% 77 Hình 3.24 Hàm lượng kali clorid thuốc so với ban đầu điều kiện bảo quản dài hạn 81 Hình 3.25 Đồ thò so sánh lượng kali clorid phóng thích in vitro thuốc thử nghiệm thuốc đối chiếu môi trường HCl 0,1 N (f2= 85,30) 82 Hình 3.26 Đồ thò so sánh lượng kali clorid phóng thích in vitro thuốc thử nghiệm thuốc đối chiếu môi trường đệm phosphat 4,5 (f2= 80,11) 83 Phụ lục 22 Thanh thải creatinin ngày NTN uống thuốc thử nghiệm NTN 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 TB RSD Thể tích nước tiểu (ml) 4255 4500 4290 4505 4650 4020 4715 4590 4505 4705 4360 5345 5530 4805 5065 5490 5685 4270 4650 4655 4755 4690 5275 4945 4760,63 9,20 Creatinin huyết (mg/100ml) 1,16 1,20 1,20 1,27 1,12 1,24 1,31 1,13 1,25 1,10 1,17 1,25 1,22 0,99 1,22 1,32 0,97 1,14 1,31 1,14 1,31 1,11 1,19 1,41 Creatinin niệu (mg/100ml) 34,28 37,57 35,93 34,1 34,3 33,52 32,13 32,8 32,16 29,7 35,56 34,93 41,47 24,72 32,05 41,72 36,3 41,86 43,9 37,05 44,41 35,86 35,45 36,24 Thanh thải Creatinin (ml/phút) 87,32 97,84 89,20 84,00 98,89 75,47 80,31 92,52 80,49 88,22 92,02 103,72 130,54 83,32 92,40 120,50 147,74 108,88 108,21 105,06 111,94 105,22 109,13 88,26 99,22 17,20 Phụ lục 23 Thanh thải creatinin ngày NTN uống thuốc đối chiếu NTN 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 TB RSD Thể tích nước tiểu (ml) 4635 5080 4785 4740 4810 4535 4920 4580 4815 4980 4485 4735 4300 4500 4395 4160 4830 3970 4635 4085 4990 4560 5005 4420 4622,92 6,45 Creatinin huyết (mg/100ml) 1,01 1,28 1,11 1,15 1,16 1,16 1,22 1,17 1,17 1,10 1,16 1,20 1,27 1,04 1,29 1,26 1,13 1,23 1,29 1,17 1,33 1,12 1,10 1,49 Creatinin niệu (mg/100ml) 34,59 39,58 42,39 37,07 37,42 38,61 41,77 35,68 34,71 32,16 37,77 38,4 42,58 32,00 33,27 32,17 35,00 41,58 37,65 39,52 37,37 32,53 33,59 32,22 Thanh thải Creatinin (ml/phút) 110,23 109,09 126,90 106,11 107,75 104,82 116,98 96,99 99,20 101,11 101,41 105,22 100,12 96,15 78,72 73,76 103,89 93,20 93,94 95,82 97,37 91,97 106,14 66,37 99,30 13,05 Phụ lục 24 Thể tích phân đoạn nước tiểu từ 0-24 sau uống thuốc thử nghiệm Thể tích nước tiểu (ml) phân đoạn NTN 0-1 1-2 2-4 4-6 6-8 8-10 260 255 690 480 230 325 270 545 445 520 550 310 210 125 270 1012 720 1214 390 1416 550 1624 410 170 475 570 540 280 880 4500 280 415 625 765 475 660 4290 540 300 490 615 465 480 500 595 4505 375 530 560 240 640 360 650 540 630 4650 340 355 570 260 350 710 440 420 575 4020 205 315 590 670 275 540 550 530 440 600 4715 325 440 600 300 230 575 730 240 380 770 4590 335 335 490 550 550 530 460 380 875 4505 10 270 260 805 385 270 555 685 440 410 625 4705 11 295 290 280 395 325 860 290 750 305 570 4360 12 350 650 510 550 530 580 605 610 550 410 5345 13 310 350 800 690 290 595 760 245 760 730 5530 14 430 450 410 390 300 740 610 700 340 435 4805 15 340 340 350 425 500 735 520 450 605 800 5065 16 500 250 480 340 865 440 745 400 480 990 5490 17 260 240 630 675 190 700 610 520 665 1195 5685 18 195 145 720 290 330 500 410 420 420 840 4270 19 260 590 470 220 495 820 250 445 595 505 4650 20 225 200 410 715 255 540 690 610 610 400 4655 21 310 210 540 340 290 720 475 590 470 810 4755 22 335 480 440 430 330 700 685 305 545 440 4690 23 490 505 490 180 530 925 640 510 570 435 5275 24 340 260 370 650 225 790 590 410 510 800 4945 Tổng (ml) 4255 TB 4760.63 CV% 9,2 Phụ lục 25 Thể tích phân đoạn nước tiểu từ 0-24 sau uống thuốc đối chiếu NTN 0-1 Thể tích nước tiểu (ml) phân đoạn 1-2 2-4 4-6 6-8 8101214giờ giờ 10 12 14 16 giờ giờ 285 125 550 570 300 790 460 535 285 735 4635 305 430 490 535 520 460 560 590 490 700 5080 420 520 310 650 440 280 630 495 305 735 4785 390 140 520 520 190 760 340 520 585 775 4740 295 150 415 585 290 700 450 580 620 725 4810 640 350 485 90 150 795 560 470 390 605 4535 280 190 635 550 220 720 630 290 610 795 4920 350 370 745 555 300 500 410 305 470 575 4580 390 175 880 415 395 710 390 250 470 740 4815 10 250 510 480 570 300 780 495 345 780 470 4980 11 460 130 300 330 510 790 460 580 305 620 4485 12 140 390 580 310 695 740 500 420 630 330 4735 13 395 935 300 510 525 260 210 630 535 4300 14 460 420 385 410 490 710 575 440 610 4500 15 255 340 570 410 235 680 550 230 350 775 4395 16 360 840 230 240 860 340 600 270 420 4160 17 150 210 710 590 305 700 625 560 240 740 4830 18 260 605 240 360 540 710 460 435 360 3970 19 270 190 590 560 400 390 820 420 485 510 4635 20 210 450 720 240 575 580 310 360 640 4085 21 290 205 680 250 510 700 290 740 420 905 4990 22 250 420 650 505 345 540 790 250 430 380 4560 23 445 430 660 410 510 755 540 370 435 450 5005 24 190 230 500 560 220 460 500 480 390 890 4420 1624 Tổng (ml) TB 4622,92 CV% 6,45 Phụ lục 26 Nồng độ ion kali phân đoạn nước tiểu 0-24 sau uống thuốc thử nghiệm Nồng độ ion kali (mEq/L) NTN 0-1 1-2 2-4 4-6 6-8 8-10 10-12 12- 14 14-16 16-24 giờ giờ giờ giờ 18,28 12,94 13,70 20,71 21,55 13,29 9,45 9,71 11,50 25,36 9,80 9,48 16,60 26,36 24,92 12,04 15,89 17,09 22,16 16,04 - 17,86 33,10 22,84 31,51 18,39 13,91 - 16,35 15,37 8,92 8,57 18,91 35,85 31,06 16,15 12,14 12,41 9,40 14,46 26,28 13,80 26,35 22,68 31,02 19,00 25,49 18,23 11,08 17,10 8,01 10,23 24,25 31,47 - 19,96 11,96 17,97 7,46 16,44 23,61 11,56 19,85 27,89 34,05 12,65 14,25 15,50 12,53 15,15 11,71 8,42 14,33 19,63 29,36 15,32 11,39 20,83 10,38 12,94 21,40 - 17,65 30,15 27,38 8,80 17,94 21,84 11,65 13,68 10 10,49 9,14 19,35 33,38 44,91 13,80 14,76 22,81 12,31 22,31 11 28,82 20,43 26,82 35,03 44,41 19,81 13,22 15,48 11,79 15,36 12 8,27 14,04 19,26 38,17 33,20 14,88 17,72 15,07 14,24 20,58 13 11,81 15,39 15,11 25,46 16,03 17,40 12,14 23,76 12,20 14,47 14 16,68 18,80 48,02 25,62 24,13 11,53 7,89 14,75 14,57 6,41 15 16,23 20,54 23,58 27,21 21,88 15,77 12,40 11,91 9,44 12,92 16 17,66 11,25 9,99 15,44 16,40 9,56 9,55 9,41 7,76 15,57 17 9,06 15,10 11,97 19,92 31,06 9,10 11,13 8,68 13,77 16,54 18 21,81 15,11 15,78 17,04 13,82 13,42 8,48 10,46 9,53 18,48 19 9,37 13,70 25,94 29,41 30,71 8,93 17,67 17,94 14,94 16,57 20 22,87 30,22 31,83 17,91 30,89 20,64 8,70 11,10 11,72 29,06 21 22,30 18,14 20,22 26,70 14,32 8,80 8,23 12,55 11,08 21,99 22 9,89 14,04 23,18 23,36 30,68 15,53 10,81 33,73 12,92 25,62 23 13,57 12,78 14,14 27,98 20,43 8,46 8,79 13,16 8,65 34,26 24 10,58 24,94 10,64 15,94 18,37 15,35 8,04 16,08 10,79 8,56 Ghi chú: (-): mẫu nước tiểu Phụ lục 27 Nồng độ ion kali phân đoạn nước tiểu từ 0-24 sau uống thuốc đối chiếu Nồng độ ion kali (mEq/L) NTN 0-1 12,86 4,06 1-2 28,32 8,52 2-4 16,63 20,68 4-6 18,62 21,90 6-8 15,72 10,81 8-10 13,07 8,12 10-12 10,26 10,03 12- 14 6,08 8,97 14-16 7,45 8,06 16-24 16,75 10,67 15,24 17,72 24,39 54,75 40,16 30,74 33,40 31,31 28,88 30,66 14,61 19,09 12,21 14,72 13,99 21,54 9,57 11,03 15,80 21,46 22,54 8,45 44,91 27,83 29,75 55,95 28,14 58,30 30,64 54,46 11,05 12,92 8,97 12,43 14,03 13,92 18,87 8,19 16,60 20,52 14,62 22,09 34,72 23,44 29,60 23,23 29,19 37,08 33,97 14,15 8,24 15,54 8,80 11,06 16,67 12,01 9,36 8,14 13,88 24,09 10 11,95 4,35 24,97 13,21 18,87 21,01 35,89 18,39 26,56 23,75 8,77 8,03 8,73 8,49 17,95 11,13 13,52 7,82 9,27 16,12 11 12,85 31,63 31,14 35,91 30,34 8,11 8,31 11,55 8,74 17,76 12 15,00 15,43 17,98 27,16 16,76 9,36 11,78 10,66 5,99 22,22 13 20,41 - 25,39 27,75 40,49 19,12 16,98 25,22 14,82 10,34 14 15 17,62 22,68 23,06 36,48 27,76 46,44 43,29 21,91 30,88 9,55 14,58 12,44 11,56 11,44 16,99 10,58 6,48 18,44 15,88 16 17 10,70 35,67 14,25 18,13 21,04 25,60 32,32 32,12 39,40 11,41 14,38 12,53 14,58 15,23 15,30 11,68 16,56 24,53 16,21 18 19 15,59 21,51 19,67 20,68 19,58 41,23 22,56 32,39 21,77 23,61 12,74 13,99 7,54 18,06 13,47 11,10 9,79 34,26 12,48 20 21 17,81 16,63 11,37 28,25 16,87 24,42 31,99 24,05 19,60 11,17 7,99 7,40 5,66 10,71 10,35 11,00 8,39 16,21 20,85 22 23 9,71 10,64 11,81 15,11 24,60 15,01 33,87 23,74 27,75 17,67 12,26 10,56 9,25 9,76 27,44 17,03 15,06 11,64 22,41 26,40 24 25,29 29,42 18,41 24,41 28,87 14,39 11,39 11,27 9,41 9,66 Phụ lục 28 Bảng so sánh lượng thuốc tiết 24 (Ae0-24) thuốc Người tình nguyện Ae0-24 thuốc thử nghiệm Ae0-24 thuốc đối chiếu (mEq) (mEq) 39,16 43,13 52,89 32,64 31,59 61,23 51,89 62,74 61,75 41,44 33,99 59,26 30,92 32,95 37,89 64,50 35,51 32,03 10 56,21 28,74 11 53,24 28,88 12 58,75 36,60 13 55,17 40,18 14 45,21 52,10 15 47,90 46,34 16 43,08 37,38 17 56,32 61,98 18 25,56 38,59 19 39,94 39,34 20 43,18 31,74 21 35,52 50,49 22 38,01 53,80 23 38,43 54,06 24 32,33 34,13 Trung bình 43,52 44,34 Phụ lục 29 Kết phân tích phương sai (ANOVA) lượng thuốc tiết 24 Nguồn sai số SS Độ tự MS F P-value F crit Người tình nguyện 2403,974 23 104,5206 0,7534 0,7487 2,0144 Thuốc 8,196 8,1965 0,0591 0,8101 4,2793 Sai số 3190,728 23 138,7273 Tổng 5602,899 47 Phụ lục 30 Thanh thải creatinin ngày NTN uống thuốc thử nghiệm NTN Thể tích nước tiểu (ml) Creatinin Creatinin Thanh thải huyết niệu Creatinin (mg/100ml) (mg/100ml) (ml/phút) 4255 1,11 36,56 97,32 4140 1,11 40,71 105,44 3865 1,08 37,9 94,19 4255 1,05 34,96 98,38 4610 1,09 37,65 110,58 3775 1,12 38,46 90,02 3870 1,18 46,84 106,68 4090 1,06 39,67 106,30 4540 1,15 41,5 113,77 10 4270 1,06 34,79 97,32 11 4370 1,06 38,64 110,62 12 4360 1,10 45,29 124,66 13 4575 1,04 46,69 142,63 14 4405 0,88 40,45 140,61 15 4820 1,10 35,77 108,85 16 4555 1,21 33,21 86,82 17 4325 1,00 39,8 119,54 18 4225 1,03 39,87 113,57 19 4620 1,18 42,03 114,28 20 4555 1,10 39,5 113,59 21 4595 1,20 44,85 119,26 22 4415 0,97 37,17 117,49 23 4575 0,97 36,46 119,42 24 4515 1,15 41,29 112,58 TB 4357,50 111,00 RSD 6,10 12,28 Phụ lục 31 Thanh thải creatinin ngày NTN uống thuốc đối chiếu NTN Thể tích nước tiểu (ml) Creatinin Creatinin Thanh thải huyết niệu Creatinin (mg/100ml) (mg/100ml) (ml/phút) 4040 0,93 42,84 129,24 3290 1,04 50,99 112,02 4055 1,09 44,4 114,71 4260 1,03 40,44 116,15 4675 1,00 37,44 121,55 4360 1,07 39,5 111,77 4760 1,10 44 132,22 4545 0,99 36,7 117,00 4810 1,14 37,55 110,02 10 4510 0,91 38,1 131,13 11 4500 0,99 38,5 121,53 12 3875 0,94 39,09 111,90 13 4875 1,18 46,56 133,58 14 3885 0,97 35,38 98,40 15 4715 1,14 31,13 89,41 16 4385 1,25 34,52 84,09 17 4165 1,12 42,82 110,58 18 3670 1,10 45,47 105,35 19 4020 1,20 42,34 98,50 20 4225 1,16 40,08 101,38 21 4140 1,24 44,28 102,67 22 4470 0,98 32,41 102,66 23 4410 1,09 34,89 98,03 24 3640 1,34 46,1 86,96 TB 4261,67 110,04 RSD 9,46 12,70 Phụ lục 32 Thể tích phân đoạn nước tiểu từ 24-48 sau uống thuốc thử nghiệm Thể tích nước tiểu (ml) phân đoạn NTN 0-1 1-2 2-4 4-6 6-8 810 1012 1214 1416 16-24 235 285 620 425 235 505 440 725 510 450 475 240 270 495 525 345 390 550 675 4255 4140 440 345 200 395 270 225 680 735 420 560 495 390 540 280 490 570 630 455 3865 4255 295 360 200 150 560 290 580 655 520 210 450 475 560 280 285 315 360 350 800 690 4610 3775 90 160 460 610 360 605 350 125 425 510 630 570 320 360 375 315 470 525 700 3870 4090 10 290 150 260 240 260 700 610 470 520 225 560 430 220 440 450 420 235 460 1135 735 4540 4270 11 12 360 220 380 300 310 365 580 350 430 520 550 740 480 390 270 585 425 420 585 470 4370 4360 13 14 280 450 340 355 500 260 200 700 300 360 780 660 640 390 355 410 540 420 640 400 4575 4405 15 16 440 280 490 285 350 615 495 240 400 550 430 275 530 760 645 440 630 330 410 780 4820 4555 17 18 310 150 205 140 680 400 350 360 315 450 660 510 410 570 325 500 410 465 660 680 4325 4225 19 20 270 220 225 240 710 580 490 525 310 300 535 740 580 535 540 525 430 180 530 710 4620 4555 21 22 290 275 270 300 585 560 330 480 520 330 690 700 300 425 530 590 330 340 750 415 4595 4415 23 24 260 430 330 260 405 375 230 540 510 320 680 715 540 450 610 250 530 410 480 765 4575 4515 TB CV% Tổng (ml) 4357,50 6,10 Phụ lục 33 Thể tích phân đoạn nước tiểu từ 24-48 sau uống thuốc đối chiếu Thể tích nước tiểu (ml) NTN 0-1 1-2 2-4 4-6 6-8 8-10 10-12 235 250 575 395 660 230 290 1214 240 85 440 100 255 290 500 220 230 610 520 200 320 260 220 195 150 320 125 425 640 380 550 420 455 430 550 390 240 390 205 500 695 315 660 415 420 455 335 210 240 710 600 245 460 10 11 215 350 255 325 625 610 12 13 125 365 170 390 14 15 290 325 16 17 14-16 16-24 giờ Tổng (ml) 455 710 4040 760 570 195 320 570 680 3290 4055 510 580 595 510 530 460 455 655 4260 4675 705 480 340 605 330 310 335 495 640 650 4360 4760 500 500 510 595 450 310 450 610 215 215 800 945 4545 4810 420 450 350 340 585 600 450 515 340 340 495 505 775 465 4510 4500 510 710 420 465 420 460 630 280 390 580 480 540 405 305 325 780 3875 4875 330 740 515 185 560 590 530 790 400 230 600 630 460 315 430 680 3885 4715 160 730 205 385 530 350 640 380 160 580 715 535 440 410 360 575 375 440 580 4385 4165 18 19 330 370 440 680 565 620 255 460 650 615 320 425 210 630 260 440 420 3670 4020 20 21 250 230 250 305 510 590 675 230 380 190 590 560 360 550 415 205 335 590 460 690 4225 4140 22 23 330 430 320 300 690 580 660 515 190 130 605 830 660 360 285 310 375 490 355 465 4470 4410 24 190 600 505 320 410 360 180 205 870 3640 TB CV% 4261,67 9,46 Phụ lục 34 Nồng độ ion kali phân đoạn nước tiểu từ 24-48 NTN uống thuốc thử nghiệm NTNá Nồng độ ion kali (mEq/L) 0-1 1-2 2-4 4-6 6-8 8-10 10-12 12- 14 14-16 16-24 giờ giờ giờ giờ giờ 20,99 12,36 10,56 8,60 5,19 5,44 4,75 6,83 6,96 17,50 - 9,32 17,53 18,70 8,37 6,85 9,01 10,79 8,70 11,82 18,72 - 15,08 42,26 10,03 8,82 7,46 - 8,95 12,04 6,34 5,81 8,51 6,08 9,93 6,67 6,13 7,94 6,78 14,98 19,14 6,19 11,99 14,01 9,84 12,79 7,43 12,76 7,99 12,80 11,74 10,17 17,47 17,75 14,00 3,67 3,28 8,74 8,25 11,31 18,13 13,56 16,63 15,77 16,40 5,94 5,47 12,80 11,94 11,49 - 13,79 6,87 16,15 10,92 7,37 4,62 7,60 7,37 12,49 26,24 11,94 9,89 17,46 7,24 4,32 5,23 10,51 8,27 10,93 10 20,73 11,30 9,35 20,55 24,28 5,83 7,59 16,13 12,63 15,45 11 17,00 7,26 15,16 19,37 7,55 6,29 8,69 9,50 11,60 14,34 12 5,35 5,02 15,76 18,30 9,87 6,67 9,80 10,45 11,06 17,41 13 22,16 9,91 10,62 14,30 15,17 8,71 11,19 10,90 6,76 11,10 14 28,33 5,64 15,30 14,17 9,74 9,24 4,98 8,32 7,15 23,57 15 22,06 12,17 14,25 20,19 6,20 7,75 7,78 7,04 4,50 13,58 16 9,16 3,89 6,93 14,59 9,58 7,17 7,02 6,81 6,61 13,87 17 21,17 12,61 9,93 8,62 23,43 7,58 8,73 6,78 18,18 13,25 18 26,97 7,58 7,59 16,05 7,31 8,66 6,62 6,92 8,82 18,10 19 12,40 7,66 9,75 9,44 9,61 7,70 7,89 16,56 8,48 15,53 20 23,91 8,53 14,52 17,91 14,62 6,79 6,16 10,52 8,93 18,51 21 26,04 7,67 13,70 26,40 3,81 6,21 3,83 8,07 9,41 13,26 22 13,69 19,07 11,52 10,89 8,55 5,89 6,47 10,72 15,09 23,55 23 21,14 5,39 6,79 14,79 10,33 5,64 6,78 8,86 7,20 23,28 24 24,90 17,58 10,31 9,71 5,46 7,89 9,19 7,12 8,17 12,52 Phụ lục 35 Nồng độ ion kali phân đoạn nước tiểu từ 24-48 NTN uống thuốc đối chiếu Nồng độ ion kali (mEq/L) NTN 0-1 1-2 2-4 4-6 6-8 8-10 10-12 12- 14 14-16 16-24 giờ giờ giờ giờ giờ 19,16 12,96 5,55 4,48 3,39 6,41 6,93 10,85 9,76 17,05 20,27 21,47 4,43 16,47 6,84 10,35 6,64 9,30 9,18 32,21 10,56 14,26 13,34 23,99 10,44 6,00 5,88 8,55 7,04 14,20 18,37 7,27 11,54 17,80 13,15 12,08 12,52 9,04 7,80 31,73 29,14 14,81 8,51 10,23 7,21 5,89 7,70 7,38 6,47 16,56 12,10 7,06 16,00 20,59 14,15 6,40 4,77 13,78 12,44 18,09 21,54 7,35 18,13 16,13 11,77 5,24 8,43 14,37 13,44 8,84 18,62 10,59 9,88 11,56 7,49 10,90 9,52 11,53 7,21 20,96 15,99 13,07 14,62 23,41 7,24 5,81 4,06 12,17 14,18 17,33 10 14,73 5,40 5,87 11,12 11,48 7,06 6,22 17,96 11,55 14,91 11 12,01 8,15 9,68 10,21 7,79 7,71 6,61 8,55 6,74 17,37 12 28,60 6,19 8,49 13,55 6,43 4,90 7,07 10,09 8,67 17,01 13 18,44 10,82 14,50 13,11 8,79 7,81 5,53 11,98 6,67 10,67 14 14,78 - 10,31 24,76 5,55 6,08 4,16 6,28 - 17,27 15 25,01 14,78 15,36 17,85 8,12 8,10 6,97 11,31 8,76 12,03 16 - 9,86 11,92 16,95 15,41 7,60 5,69 13,80 8,20 24,97 17 32,40 18,46 13,84 17,55 25,83 6,97 11,07 23,84 9,16 15,78 18 - 19,16 15,62 14,16 12,82 8,54 5,53 - 15,35 19,09 19 7,91 - 5,50 10,11 8,11 7,55 5,96 7,34 14,94 12,23 20 10,21 10,04 15,39 10,76 11,69 6,49 6,41 8,20 11,21 16,56 21 22,97 12,02 9,13 19,21 8,20 5,53 5,08 7,93 6,79 12,87 22 8,62 6,50 10,63 10,15 13,02 4,75 4,06 12,31 7,84 17,21 23 12,07 11,23 9,14 13,18 11,09 6,57 8,09 17,48 7,52 17,48 24 29,29 - 14,63 10,43 8,64 10,19 4,85 10,13 22,96 7,64 Phụ lục 36 Bảng so sánh lượng thuốc tiết thuốc 24 (Ae0-24) thuốc thử nghiệm thuốc đối chiếu (số liệu chuyển dạng logarit) Người tình nguyện Ln(Ae0-24) thuốc thử nghiệm Ln(Ae0-24) thuốc đối chiếu (giờ) (giờ) 3,67 3,76 3,97 3,49 3,45 4,11 3,95 4,14 4,12 3,72 3,53 4,08 3,43 3,49 3,63 4,17 3,57 3,47 10 4,03 3,36 11 3,97 3,36 12 4,07 3,60 13 4,01 3,69 14 3,81 3,95 15 3,87 3,84 16 3,76 3,62 17 4,03 4,13 18 3,24 3,65 19 3,69 3,67 20 3,77 3,46 21 3,57 3,92 22 3,64 3,99 23 3,65 3,99 24 3,48 3,53 Trung bình 3,75 3,76 Phụ lục 37 Kết phân tích phương sai (ANOVA) lượng thuốc tiết 24 (Ae0-24) thuốc thử nghiệm thuốc đối chiếu (số liệu chuyển dạng logarit) Nguồn sai số Người tình nguyện Thuốc Sai số Tổng SS 1,2671 0,0017 1,6533 2,9221 Độ tự MS F P-value F crit 23 0,0551 0,7664 0,7357 2,0144 0,0017 0,0241 0,8780 4,2793 23 0,0719 47 Phụ lục 38 Bảng so sánh tốc độ tiết thuốc (Rmax) thuốc thử nghiệm thuốc đối chiếu (số liệu chuyển dạng logarit) Người tình nguyện Ln(Rmax) thuốc thử nghiệm Ln(Rmax) thuốc đối chiếu (mEq/giờ) (mEq/giờ) 1,43 1,42 1,37 1,62 1,69 2,34 1,88 1,91 1,75 1,56 1,59 2,31 0,98 1,61 1,15 2,15 1,78 1,82 10 1,82 1,68 11 1,90 1,53 12 2,15 1,62 13 2,07 2,23 14 2,17 1,88 15 1,74 1,91 16 1,78 1,67 17 1,79 2,01 18 1,52 1,40 19 1,93 1,46 20 1,57 1,57 21 1,15 1,52 22 1,69 1,98 23 1,59 1,71 24 1,69 1,57 Trung bình 1,67 1,77 Phụ lục 39 Kết phân tích phương sai (ANOVA) tốc độ tiết thuốc (Rmax) thuốc thử nghiệm thuốc đối chiếu (số liệu chuyển dạng logarit) Nguồn sai số Người tình nguyện Thuốc Sai số Tổng SS Độ tự MS F P-value F crit 2,2383 23 0,0973 1,3415 0,2433 2,0144 0,1136 0,1136 1,5658 0,2234 4,2793 0,0725 1,6685 23 4,0204 47 [...]... thuốc Việt Nam các chế phẩm thuốc viên kali clorid phóng thích kéo dài là các thuốc ngoại nhập như Kaleorid® LP 600 mg và Kaldyum Đề tài “NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN KALI CLORID 600 mg PHÓNG THÍCH KÉO DÀI” được thực hiện nhằm nghiên cứu bào chế viên kali clorid 600 mg phóng thích kéo dài đạt độ hoà tan theo tiêu chuẩn Dược điển Anh và tương đương sinh học với sản phẩm Kaleorid® LP 600 mg (Leo Pharmaceutical... trên, các nội dung nghiên cứu được thực hiện gồm: 1 Nghiên cứu bào chế viên Kali clorid 600 mg phóng thích kéo dài ở qui mô phòng thí nghiệm 2 Nghiên cứu nâng cấp cỡ lô 3 Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở và nghiên cứu độ ổn đònh của sản phẩm 4 Nghiên cứu tương đương sinh học viên bao phim Kali clorid 600 mg phóng thích kéo dài với viên Kaleorid® LP 600 mg 3 Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 KALI CLORID Tên quốc... trong ngày vì khả năng giữ kali của thận kém ngay cả khi cơ thể thiếu kali trầm trọng Khi sử dụng đường uống, thuốc viên dạng qui ước có kali clorid gây kích ứng hoặc tổn thương đường tiêu hoá do sự 2 phóng thích tập trung tại một nơi với nồng độ cao Để khắc phục các nhược điểm trên, dạng thuốc viên uống phóng thích kéo dài là dạng bào chế phù hợp nhất cho dược chất kali clorid Dược điển Anh và Dược... thuốc kali clorid PTKD có ưu điểm tránh được nguy cơ tác dụng phụ tại đường tiêu hoá, đồng thời hiệu quả điều trò tốt hơn các dạng thuốc qui ước vì tạo được một nồng độ ion kali ổn đònh Các biệt dược thường gặp là Kaldyum 600 mg (Egis Pharma, Hungary), Kaleorid® LP 600 mg (Leo Pharmaceuticals, Đan Mạch), Slow-K® 1.2 THUỐC PHÓNG THÍCH HOẠT CHẤT KÉO DÀI Thuốc PTKD là những chế phẩm có khả năng kéo dài. .. nén điều chế từ các polyme thân nước tạo thành hệ thống khung trương nở phóng thích hoạt chất theo 2 cơ chế khuếch tán và bào mòn-hoà tan [16], [17], [70], [123] Viên nén có cấu trúc khung phóng thích hoạt chất theo cơ chế khuếch tán đã được nghiên cứu khá kỹ lưỡng về cơ chế phóng thích dược chất Theo Higuchi, lượng dược chất giải phóng trên 1 đơn vò diện tích của khung có hình trụ dẹt được mô tả theo... thiếu kali có thể làm cơ thể chậm phát triển, làm giảm lượng somatidin C trong tuần hoàn và ức chế tổng hợp protein Sự thiếu ion kali cũng là một nguyên nhân dẫn đến bệnh cao huyết áp Để cung cấp kali trong trò liệu thường dùng kali aspartat, kali acetat, kali gluconat, kali bicarbonat, kali clorid, … Thông thường, khi nồng độ kali huyết giảm thường kèm theo tình trạng giảm clor huyết, nên kali clorid. .. được quan tâm nghiên cứu tại Việt nam từ những năm 1990 và phát triển sau năm 2000 Các hoạt chất đã được khảo sát gồm theophyllin, diclofenac natri, gliclazid, … [14], [19] Về mặt bào chế, thuốc tác dụng kéo dài dùng để uống thøng được trình bày dưới dạng viên nén hay viên nang Hai cấu trúc thường gặp của thuốc PTKD là cấu trúc khung và cấu trúc màng bao 1.2.1 VIÊN NÉN PHÓNG THÍCH KÉO DÀI CÓ CẤU TRÚC... KÉO DÀI CÓ CẤU TRÚC KHUNG Thuốc viên PTKD là dạng thuốc được nghiên cứu và phát triển nhiều nhất so với các dạng bào chế PTKD khác Phương pháp đơn giản để điều chế viên nén PTKD là vận dụng các kỹ thuật kinh điển như tạo hạt, dập viên để nén hỗn hợp gồm hoạt chất, chất mang tạo tác dụng kéo dài và các tá dược khác thành viên Cấu trúc của viên nén loại này được gọi là viên nén khung (matrix tablet) để... thấu (osmotic), … Viên nén khung được phân loại theo tính chất vật lý của khung, tính chất hoá học của khung, động học phóng thích hoạt chất, cơ chế phóng thích hoạt chất Theo cách phân loại cơ chế phóng thích hoạt chất, viên khung có 2 loại là hệ thống khung khuếch tán và hệ thống khung hoà tan- bào mòn [59] Tuy nhiên cách phân loại này chỉ có tính chất tương đối, một số viên nén điều chế từ các polyme... ngột (phương pháp chuẩn độ điện thế) Phương pháp hoá học đònh lượng kali clorid bằng chỉ thò màu được sử dụng để đònh lượng kali clorid nguyên liệu trong Dược điển Việt Nam (DĐVN), BP và USP [3], [29], [111] Phương pháp chuẩn độ điện thế được sử dụng đònh lượng kali clorid trong thử nghiệm hoà tan cho viên kali clorid phóng thích kéo dài (PTKD) của BP [29] Phương pháp chuẩn độ điện thế là một phương ... nhập Kaleorid® LP 600 mg Kaldyum Đề tài “NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN KALI CLORID 600 mg PHÓNG THÍCH KÉO DÀI” thực nhằm nghiên cứu bào chế viên kali clorid 600 mg phóng thích kéo dài đạt độ hoà tan... 120 4.3 Về độ ổn đònh viên bao phim kali clorid 600 mg phóng thích kéo dài 122 4.4 Về đánh giá tương đương sinh học viên bao phim kali clorid 600 mg phóng thích kéo dài 123 KẾT LUẬN... sánh nghiên cứu tương đương sinh học 2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.2.1 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ Viên kali clorid 600 mg PTKD thiết kế gồm phần viên nhân có cấu trúc khung màng bao phóng thích kéo dài