Nghiên cứu này được thực hiện nhằm đánh giá độ ổn định của chế phẩm kali clorid 600 mg phóng thích kéo dài và xác định tuổi thọ của thuốc. Mời các bạn cùng tham khảo bài viết để nắm rõ nội dung chi tiết của đề tài nghiên cứu này.
Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ Số * 2011 NGHIÊN CỨU ĐỘ ỔN ĐỊNH VIÊN KALI CLORID 600 MG PHĨNG THÍCH KÉO DÀI Lê Thị Thu Vân* TĨMTẤT Mục tiêu: Nghiên cứu thực nhằm đánh giá độ ổn định chế phẩm Kali clorid 600 mg phóng thích kéo dài xác định tuổi thọ thuốc Phương pháp: Trong nghiên cứu lão hoá cấp tốc, sản phẩm khảo sát cách tháng thời gian tháng Trong phương pháp theo dõi dài hạn, sản phẩm khảo sát cách tháng năm cách tháng năm thời gian 36 tháng Các tiêu khảo sát bao gồm cảm quan, hàm lượng độ hoà tan sản phẩm Kết quả: Trong hai điều kiện bảo quản, sản phẩm giữ nguyên bề mặt nhẵn bóng, màu sắc khơng thay đổi, hàm lượng kali clorid không giảm hệ số f2 lô thuốc thời điểm khảo sát so với độ hoà tan ban đầu lớn 50 Kết luận: Các kết thu chứng minh thuốc có hạn dùng 36 tháng điều kiện bảo quản thực Từ khóa: Kali clorid, phóng thích kéo dài, phương pháp lão hố cấp tốc, phương pháp theo dõi dài hạn ABSTRACT STABILITY TESTING OF SUSTAINED RELEASE POTASSIUM CHLORIDE 600 MG TABLETS Le Thi Thu Van* Y Hoc TP Ho Chi Minh * Vol 15 - Supplement of No - 2011: 146 - 149 Objective: The aim of present study was to evaluate the stability and to estimate the shelf-life of the sustained release potassium chloride 600 mg tablets Methods: At the accelerated condition, the tests were performed monthly in six- month duration For long-term study, the tests were perfomed every months over the first year, every months over the second year and annually thereafter Duration of long-term study was 36 months The appearance, contents and drug release were investigated in both studies Results: The results of accelerated study revealed that the formulation possessed a high stability in terms of contents and drug release rate In the long-term study, the contents of potassium chloride did not change significantly and similarity factors were over 50, indicating that the drug release did not alter during the studies Conclusions: Basing on the results of the studies, the products possessed the shelf- life at least 36 months at ambient condition Keywords: Potassium chloride, sustained release, accelerated study, long-term study nhiều tác dụng phụ hệ tiêu hố buồn ĐẶTVẤN ĐỀ nơn, nơn mữa, gây lt dày trường Kali clorid dược chất danh hợp nặng gây xuất huyết dày Để mục thuốc thiết yếu(2) để điều trị giảm kali tránh làm giảm tác dụng hệ tiêu huyết nặng nhiều trường hợp bệnh lý hố, dạng viên nén viên nang phóng khác Tuy nhiên, uống kali clorid gây * Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: ThS Lê Thị Thu Vân ĐT: 0903177252 146 Email: thuvanlehau@yahoo.com.vn Chuyên Đề Dược Khoa Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ Số * 2011 thích kéo dài thường kê toa sử dụng cho bệnh nhân Trong số dạng thuốc chứa kali clorid sử dụng nay, dạng viên phóng thích kéo dài (PTKD) với hàm lượng 10 mmol dạng ưa chuộng giảm số lần dùng thuốc cho bệnh nhân tránh kích ứng dày phóng thích nhanh dạng thuốc qui ước dung dịch uống Trên sở đó, viên kali clorid 600 mg phóng thích kéo dài nghiên cứu sản xuất thử qui mô pilot Kết kiểm nghiệm lô sản xuất qui mô pilot cho thấy sản phẩm nghiên cứu phù hợp với tiêu chuẩn ghi chuyên luận “Slow Potassium Chloride Tablets” dược điển Anh 2005 Nghiên cứu thực nhằm đánh giá độ ổn định thuốc viên Kali Nghiên cứu Y học Các tiêu khảo sát bao gồm cảm quan, hàm lượng độ hoà tan sản phẩm Phương pháp định lượng Phương pháp chuẩn độ ứng dụng để định lượng Kali clorid chế phẩm dịch thử nghiệm hoà tan Phương pháp thử độ hoà tan Phương pháp thử hoà tan thực theo chuyên luận “Slow Potassium Chloride Tablets” dược điển Anh với thiết bị cánh khuấy, tốc độ 50 vòng/ phút, mơi trường thử 900 ml nước cất nhiệt độ 37 ± 0,5oC Các mẫu (10 ml) lấy thời điểm 1, Lượng kali clorid hoà tan xác định theo phương pháp trình bày phần định lượng So sánh tốc độ hoà tan clorid 600 mg phóng thích kéo dài, để làm Hệ số tương đương f2 (similarity factor) sở cho nghiên cứu trình ứng dụng để so sánh kết thử nghiên cứu phát triển thuốc nghiệm hòa tan thuốc trước sau thử ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU độ ổn định Độ hồ tan xem khơng thay đổi giá trị f2 khoảng 50-100 Hệ Đối tượng số f2 đuợc tính theo cơng thức: Ba lơ thuốc Kali clorid 600 mg PTKD sản xuất qui mô pilot, với cỡ lô 30.000 viên/lô, với số lô ký hiệu lô (sản xuất ngày 12-07-2006), lô (sản xuất ngày 1407-2006) lô (sản xuất ngày 02-08-2006) Phương pháp nghiên cứu Điều kiện bảo quản −0,5 ⎧⎪⎡ n ⎫⎪ 2⎤ f = 50 log⎨⎢1 + n ∑ (R t − T t ) ⎥ x 100⎬ t =1 ⎦ ⎪⎩⎣ ⎪⎭ Rt: giá trị trung bình mẫu đối chiếu (trước thử độ ổn định) thời điểm t; Tt: giá trị trung bình mẫu thử t; n: số thời điểm lấy mẫu KẾT QUẢ phẩm bảo quản nhiệt độ 40 ± 2oC, độ Tính chất sản phẩm nghiên cứu trước thử độ ổn định ẩm tương đối 75 ± 5% khảo sát cách Sản phẩm Kali clorid 600 mg phóng thích tháng thời gian tháng Với phương kéo dài viên bao phim màu trắng, hình bầu pháp theo dõi dài hạn, sản phẩm bảo quản dục Viên đóng gói vỉ bấm 10 viên nhiệt độ 30 ± C, độ ẩm tương đối 75 ± 5% (nhựa polyethylen giấy nhôm), hộp chứa khảo sát cách tháng năm đầu vỉ bấm Hàm lượng độ hoà tan thời điểm tiên cách tháng năm tiếp lô thuốc khảo sát trình bày theo (1,3) bảng Trong nghiên cứu lão hoá cấp tốc, sản o Chuyên Đề Dược Khoa 147 Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ Số * 2011 Nghiên cứu Y học Bảng Hàm lượng độ hoà tan lô thuốc thử nghiệm Lô Hàm lượng số (mg) 600,81 601,87 600,03 Tiêu chuẩn độ hồ tan Tỉ lệ dược chất phóng thích thời điểm (%), (n=12) giờ 19,90 39,68 80,39 19,26 38,98 84,36 20,08 40,39 86,41 Không 50 25 – 75 Khơng % % 75% Kết nghiên cứu độ ổn định theo phương pháp lão hóa cấp tốc Cảm quan sản phẩm Về mặt cảm quan, tất viên giữ nguyên bề mặt nhẵn bóng, màu sắc khơng thay đổi so với trước thử nghiệm Hàm lượng dược chất sản phẩm Sau tháng lưu mẫu điều kiện nhiệt độ 40 ± 2oC độ ẩm tương đối 75 ± 5% hàm lượng kali clorid khoảng 99,02 - 100,71% so với hàm lượng ban đầu (hình 1) Do hàm lượng kali clorid thuốc không giảm nên không áp dụng phương trình Van’t Hoff Arrhenius để ước tính tuổi thọ Bảng Kết thử độ hòa tan thuốc viên Kali clorid PTKD bảo quản nhiệt độ 40 ± 20C độ ẩm tương đối 75 ± 5% Lô Thời số điểm giờ f2 giờ f2 giờ f2 Ở điều kiện bảo quản dài hạn, lô thuốc đạt cảm quan Hàm lượng kali clorid thuốc chênh lệch khoảng 99,22– 101,15% so với hàm lượng ban đầu (hình 2) 101 102 100 101 99 100 98 Loâ Loâ Loâ 97 99 98 Loâ Loâ Loâ 97 96 Tháng Hình Hàm lượng kali clorid thuốc so với ban đầu điều kiện bảo quản nhiệt độ 40 ± 2oC độ ẩm tương đối 75 ± 5% Độ hoà tan sản phẩm Trong tháng bảo quản nhiệt độ 40 ± 2oC độ ẩm tương đối 75 ± 5%, lô thuốc đạt tiêu chuẩn qui định độ hoà tan Hệ số f2 148 Tỉ lệ dược chất phóng thích theo tháng thứ (%), (n=12) 19,90 20,88 20,22 19,17 18,40 18,26 18,08 39,68 40,16 39,90 37,99 37,16 33,47 36,21 80,39 80,65 81,09 85,83 80,03 77,71 80,79 96,20 97,90 73,03 85,20 69,15 80,24 19,26 19,62 19,52 19,20 20,04 19,10 19,76 38,98 38,49 39,68 38,66 40,85 37,30 41,69 84,36 80,47 81,58 85,68 86,99 86,30 86,52 80,25 85,61 94,79 71,66 87,36 82,34 20,08 19,62 18,87 17,70 19,61 20,55 19,43 40,39 38,49 40,98 43,88 37,01 41,27 39,07 86,41 80,49 87,31 87,73 84,05 88,26 88,40 71,38 93,18 78,08 79,29 90,17 87,92 Kết nghiên cứu độ ổn định phương pháp theo dõi dài hạn Hàm lượng % Hàm lượng % 102 lô thuốc thời điểm khảo sát so với thời điểm ban đầu lớn 50, chứng tỏ độ hòa tan thay đổi khơng đáng kể (bảng 2) 96 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Tháng Hình Hàm lượng kali clorid thuốc so với ban đầu điều kiện bảo quản dài hạn Tốc độ phóng thích dược chất lô thuốc theo thời điểm đạt theo tiêu chuẩn qui định tương đương với ban đầu tính hệ số f2 (bảng 3) Chuyên Đề Dược Khoa Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ Số * 2011 Nghiên cứu Y học Bảng Độ hòa tan thuốc theo thời gian điều kiện bảo quản nhiệt độ 30 ± 20C độ ẩm tương đôi 75 ± 5% Lô số Thời điểm giờ f2 giờ f2 giờ f2 19,90 39,68 80,39 19,26 38,98 84,36 20,08 40,39 86,41 Tỉ lệ dược chất phóng thích theo tháng thứ (%), (n=12) 12 18 24 30 19,85 18,87 20,08 20,50 19,38 19,15 19,15 38,56 38,69 38,85 39,69 39,14 38,56 38,37 84,47 82,27 85,19 84,49 84,90 85,29 84,63 78,92 88,6 76,24 79,31 77,47 75,43 77,76 19,66 19,38 19,71 19,52 19,20 19,76 19,20 38,31 39,35 38,89 38,93 39,04 38,89 38,37 83,09 82,95 87,50 84,10 82,54 83,35 82,53 93,98 94,16 84,02 99,51 91,91 96,15 91,24 20,32 18,87 20,13 20,50 19,38 19,20 19,38 39,06 38,83 39,41 39,29 40,70 38,37 38,89 81,70 85,98 84,46 81,83 82,48 81,26 82,56 76,14 90,67 89,76 76,82 79,94 73,52 79,1 Căn vào kết nghiên cứu độ ổn định bảo quản điều kiện dài hạn, sơ kết luận thuốc có tuổi thọ 36 tháng BÀN LUẬN Thử nghiệm độ ổn định theo phương pháp lão hoá cấp tốc phương pháp kinh điển ứng dụng để ước tính tuổi thọ sản phẩm phục vụ cho hồ sơ đăng ký sản xuất lưu hành thuốc Ưu điểm phương pháp cho phép ước tính tuổi thọ thuốc thời gian nghiên cứu ngắn dựa giảm hàm lượng hoạt chất điều kiện bảo quản khắc nghiệt so với điều kiện bảo quản thật thuốc Tuy nhiên, phương pháp khơng áp dụng với dược chất kali clorid kali clorid chất vơ nên khó bị phân huỷ bảo quản nhiệt độ cao, nên sau tháng lưu mẫu điều kiện nhiệt độ 40 ± 2oC độ ẩm tương đối 75 ± 5%, hàm lượng kali clorid viên đạt khoảng 99,02 - 100,71% so với hàm lượng ban đầu không giảm Các giá trị phạm vi sai số phép định lượng Đối với thuốc phóng thích kéo dài, ngồi hàm lượng tiêu chuẩn quan trọng độ hoà tan dược chất Cho đến chưa có phương pháp ngoại suy ứng dụng để ước tính độ hoà tan dược chất Chuyên Đề Dược Khoa 36 19,20 37,95 81,07 90,89 19,10 38,37 83,34 95,75 19,22 39,16 82,53 79,24 vào số liệu thu từ thử nghiệm lão hố cấp tốc Vì vậy, tuổi thọ viên Kali clorid 600 mg PTKD xác định số liệu nghiên cứu độ ổn định dài hạn Trong điều kiện bảo quản dài hạn, thời điểm khảo sát 36 tháng, hàm lượng kali clorid thuốc chênh lệch khoảng ± 1% so với hàm lượng ban đầu Tốc độ phóng thích dược chất thuốc đạt theo tiêu chuẩn quy định thời điểm khảo sát Do tiêu chuẩn độ hoà tan thuốc PTKD giới hạn tương đối rộng (không 50%, 25 - 75%, khơng 75% tương ứng với thứ nhất, thứ hai thứ sáu) nên nghiên cứu sử dụng hệ số f2 để so sánh tốc độ phóng thích dược chất thời điểm khảo sát so với ban đầu Các giá trị hệ số f2 cho phép kết luận thuốc khơng có thay đổi tốc độ phóng thích dược chất thời gian 36 tháng bảo quản điều kiện dài hạn TÀI LIỆU THAM KHẢO ASEAN (2005), Guideline on Stability Study of Drug Products, pp 11-15 Bộ Y Tế (2002), “Kali clorid”, Dược thư quốc gia Việt Nam, Lần xuất thứ nhất, tr 602-604 EMEA (European Medicine Agency) (2006), ICH Topic Q F, Stability Data Package for Registration Applications in Climatic Zones III and IV, page 149 ... tốc Vì vậy, tuổi thọ viên Kali clorid 600 mg PTKD xác định số liệu nghiên cứu độ ổn định dài hạn Trong điều kiện bảo quản dài hạn, thời điểm khảo sát 36 tháng, hàm lượng kali clorid thuốc chênh... phẩm Kali clorid 600 mg phóng thích tháng thời gian tháng Với phương kéo dài viên bao phim màu trắng, hình bầu pháp theo dõi dài hạn, sản phẩm bảo quản dục Viên đóng gói vỉ bấm 10 viên nhiệt độ. .. thuốc cho bệnh nhân tránh kích ứng dày phóng thích nhanh dạng thuốc qui ước dung dịch uống Trên sở đó, viên kali clorid 600 mg phóng thích kéo dài nghiên cứu sản xuất thử qui mô pilot Kết kiểm