Nghiên cứu bào chế viên ciprofloxacin 500 mg phóng thích kéo dài

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - NGUYỄN THỊ TUYẾT MAI NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN CIPROFLOXACIN 500 MG PHĨNG THÍCH KÉO DÀI LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC Thành phố Hồ Chí Minh – Năm 2019 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - NGUYỄN THỊ TUYẾT MAI NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN CIPROFLOXACIN 500 MG PHÓNG THÍCH KÉO DÀI Ngành: Cơng Nghệ Dược Phẩm Bào Chế Thuốc Mã số: 8720202 Luận văn Thạc sĩ Dược học NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS NGUYỄN THIỆN HẢI Thành phố Hồ Chí Minh – Năm 2019 LỜI CAM ĐOAN Tơi cam đoan cơng trình nghiên cứu Các số liệu, kết nêu luận văn trung thực chưa cơng bố cơng trình khác Nguyễn Thị Tuyết Mai i Luận văn Thạc sĩ – khóa 2017 - 2019 Chun ngành: Cơng nghệ Dược phẩm Bào chế thuốc Mã số: 8720202 Tên đề tài: NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN CIPROFLOXACIN 500 MG PHĨNG THÍCH KÉO DÀI Nguyễn Thị Tuyết Mai Thầy hướng dẫn: PGS TS Nguyễn Thiện Hải Mở đầu Nhiễm trùng tiết niệu bệnh thường gặp cộng đồng không điều trị kịp thời sẽ để lại nhiều biến chứng nguy hiểm liên quan đến thận huyết áp Trong các thuốc kháng sinh, ciprofloxacin (CIP) thường chỉ định điều trị bệnh Tuy nhiên với dạng CIP phóng thích tức thời, nồng độ thuốc nơi trị liệu thường dao động, làm gia tăng khả vi khuẩn kháng thuốc, giảm hiệu trị liệu Dạng CIP phóng thích kéo dài (PTKD) giúp kiểm soát phóng thích CIP, trì nồng độ nước tiểu giúp nâng cao hiệu trị liệu Mục tiêu đề tài bào chế viên CIP 500 mg PTKD có độ giải phóng hoạt chất (GPHC) đạt tiêu chuẩn USP 40 tương đương thuốc đối chiếu Cipro® XR 500 mg (Bayer) Phương pháp nghiên cứu Khảo sát các tá dược PTKD tạo khung xốp, xây dựng công thức qui trình bào chế viên CIP 500 mg PTKD có độ GPHC đạt tiêu chuẩn USP 40 Xây dựng tiêu chuẩn sở cho viên nghiên cứu, tiến hành nâng cỡ lô 8000 viên, đánh giá chất lượng theo tiêu chuẩn xây dựng kết hợp đánh giá tương đương hòa tan khảo sát động học phóng thích so với viên đối chiếu Sơ đánh giá độ ổn định sản phẩm Hàm lượng CIP các thử nghiệm độ GPHC chế phẩm định lượng bằng phương pháp UV-Vis phương pháp HPLC Kết Viên CIP 500 mg PTKD bào chế thành công qui mô từ 200 đến 8000 viên bằng phương pháp xát hạt ướt với tá dược tạo khung matrix hypromellose K750 tỷ lệ 2% Cơng thức qui trình bào chế cho thấy có ổn định lặp lại Viên đạt tiêu chuẩn sở xây dựng, độ GPHC đạt tiêu chuẩn USP 40, tương đương hòa tan với thuốc đối chiếu tuân theo động học phóng thích Korsmeyer - Peppas hai mơi trường pH 1,2 4,5 Viên ổn định sau tháng bảo quản vỉ PVDCAlu Phương pháp UV-Vis HPLC định lượng CIP các thử nghiệm độ hòa tan chế phẩm thẩm định đạt yêu cầu qui trình phân tích Kết luận Viên CIP 500 mg PTKD bào chế thành công với cỡ lô 8000 viên có độ GPHC đạt tiêu chuẩn USP 40 Quy trình bào chế cho thấy có lặp lại, có thể nâng lên quy mô lớn có nhiều triển vọng ứng dụng vào thực tiễn Từ khóa: Ciprofloxacin, phóng thích kéo dài, sinh khả dụng, đợng học phóng thích ii THE ABTRACT of Master’ thesis – Academic course: 2017 – 2019 Specialty: Pharmaceutical technology – Pharmaceutics Title: Formulation of ciprofloxacin 500 mg extended release tablets by Tuyet-Mai Thi Nguyen Supervisor: Assoc Prof Dr Thien-Hai Nguyen Introduction Urinary tract infections (UTIs) are a severe public health problem They can cause many dangerous complications related to kidney and blood pressure if untreated in time by antibiotics Ciprofloxacin (CIP) is an antibiotic usually indicated to treat UTIs However, the immediate – release oral products has some problems of a fluctuate concetration, inhance the drug-resistant of bacteria and lower therapeutic effect The extended-release CIP products can controll CIP release, maintaining the concentration in the urine and improving the therapeutic effect The aim of this study is to formulate CIP 500 mg extended – release tablets which the drug release profile meet USP 40 specification or was equivalent to Cipro® XR 500 mg (Bayer) Methods Retardants were investigated to formulate 500 mg CIP extended release matrix tablets which the drug release profile meet USP 40 specification From which, the studied tablets preparation was scaled up to 8000 units, evaluated the release kinetics, dissolution profiles and compared to the reference product Finally, stability of the product was primarily tested UV - Vis and HPLC method was used to determine CIP in the dissolution test and the products respectively Results The 500 mg CIP extended release tablets were successfully prepared in batch size of 8000 units by wet granulation method using hypromellose K750 in ratio of 2% as a retardant The manufacturing process showed the stability and the repeatability The dissolution profiles of the product was verified USP 40 specification and was equivalent to the reference product The drug release kinetics followed Korsmeyer Peppas equation in both pH 1,2 and pH 4,5 dissolution media The final products packed in PVDC – Alu blisters were stable for months under long term and accelerate storage conditions Validation of analytical procedures of UV-Vis and HPLC method for determining CIP in the dissolution test and the products respectively met requirements for analytical application Conclusion The 500 mg CIP extended – release tablets were successfully prepared in the batch size of 8000 units with the dissolution profiles were complied with USP 40 specification The manufacturing process showed the repeatability, the ability of scaling – up in a large batch size and could apply in practicality Keywords: Ciprofloxacin, extended - release, bioavailability, release kinetics iii MỤC LỤC Trang LỜI CAM ĐOAN i MỤC LỤC iv DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT vii DANH MỤC BẢNG viii DANH MỤC HÌNH x MỞ ĐẦU CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 BỆNH NHIỄM TRÙNG ĐƯỜNG TIẾT NIỆU VÀ TRỊ LIỆU 1.2 CIPROFLOXACIN HYDROCHLORID 1.2.1 Tính chất lý hóa 1.2.2 Tác dụng dược lí chế tác dụng 1.3 THUỐC PHĨNG THÍCH KÉO DÀI 1.3.1 Khái niệm 1.3.2 Ưu nhược điểm 1.3.3 Cấu trúc chế phóng thích kéo dài thuốc PTKD đường uống 1.3.4 Một số tá dược sử dụng phổ biến thuốc PTKD đường uống 11 1.4 ĐỘNG HỌC PHĨNG THÍCH 13 1.5 THỬ NGHIỆM ĐỘ HÒA TAN - ĐÁNH GIÁ TƯƠNG ĐƯƠNG HÒA TAN 17 1.5.1 Khái niệm về độ hòa tan 17 1.5.2 Đánh giá tương đương hòa tan 17 1.6 MỘT SỐ NGHIÊN CỨU VỀ VIÊN CIPROFLOXACIN PTKD 18 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 20 2.1 ĐỐI TƯỢNG – TRANG THIẾT BỊ – NGUYÊN VẬT LIỆU 20 2.1.1 Đối tượng 20 2.1.2 Trang thiết bị 18 2.1.3 Nguyên vật liệu 21 2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 22 iv 2.2.1 Xây dựng cơng thức qui trình bào chế viên ciprofloxacin 500 mg PTKD có độ GPHC đạt tiêu chuẩn USP 40 – 20 22 2.2.1.1 Khảo sát độ tan CIP.HCl các môi trường, khảo sát tính chất lý hóa viên đối chiếu làm sở cho việc điều chế viên nghiên cứu 22 2.2.1.2 Xây dựng cơng thức quy trình bào chế viên ciprofloxacin 500 mg PTKD 21 2.2.2 Xây dựng tiêu chuẩn sở cho viên nghiên cứu 28 2.2.3 Nâng cỡ lô đánh giá chất lượng theo tiêu chuẩn xây dựng kết hợp đánh giá tương đương hòa tan so với viên đối chiếu 37 2.2.4 Sơ khảo sát độ ổn định chế phẩm 37 CHƯƠ NG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 38 3.1 Kết xây dựng cơng thứcc qui trình bào chế viên ciprofloxacin 500 mg PTKD có độ GPHC đạt tiêu chuẩn USP 40 38 3.1.1 Kết khảo sát độ tan CIP.HCl mơi trường, khảo sát tính chất lý hóa viên đối chiếu làm sở cho việc điều chế viên nghiên cứu 38 3.1.2 Kết xây dựng công thức quy trình bào chế viên ciprofloxacin 500 mg PTKD 40 3.1.2.1 Kết nghiên cứu qui trình bào chế sàng lọc polymer để điều chế viên ciprofloxacin 500 mg PTKD 40 3.1.2.2 Kết xây dựng qui trình bào chế lơ 1000 viên 45 3.2 KẾT QUẢ XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CƠ SỞ CHO VIÊN NGHIÊN CỨU 48 3.2.1 Kết xây dựng cơng thức qui trình bào chế cỡ lô 8000 viên 48 3.2.1.1 Công thức pha chế lô 8000 viên 48 3.2.1.2 Qui trình bào chế lô 8000 viên 49 3.2.2 Kết xây dựng thẩm định quy trình định lượng CIP.HCl môi trường thử hòa tan bằng phương pháp UV-Vis chế phẩm 53 3.2.2.1 Kết thẩm định phương pháp định lượng CIP.HCl phép thử độ GPHC 53 3.2.2.2 Kết thẩm định phương pháp định lượng bằng UV-Vis chế phẩm 56 3.2.2.3 Kết thẩm định phương pháp định lượng HPLC chế phẩm 58 3.2.3 Xây dựng tiêu chuẩn sở cho viên ciprofloxacin 500 mg PTKD 62 3.2.3.1 Thành phần công thức 62 v 3.2.3.2 Tiêu chuẩn bào chế 62 3.2.3.3 Tiêu chuẩn bán thành phẩm thành phẩm 63 3.3 KẾT QUẢ NÂNG CỠ LÔ VÀ ĐÁNG GIÁ CHẤT LƯỢNG THEO TIÊU CHUẨN XÂY DỰNG KẾT HỢP ĐÁNH GIÁ TƯƠNG ĐƯƠNG HÒA TAN SO VỚI VIÊN ĐỐI CHIẾU 65 3.3.1 Nâng cỡ lơ 8000 viên đánh giá qui trình sản xuất 65 3.3.2 Đánh giá tương đương hòa tan so với viên đối chiếu môi trường pH 1,2, pH 4,5 pH 6,8 thông qua hệ số tương đồng f2 68 3.3.3 Đánh giá động học phóng thích viên nghiên cứu 68 3.4 SƠ BỘ KHẢO SÁT ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA CHẾ PHẨM 69 Chương BÀN LUẬN 71 4.1.Xây dựng cơng thức qui trình bào chế viên ciprofloxacin 500 mg PTKD có độ GPHC đạt tiêu chuẩn USP 40 71 4.1.1 Lựa chọn môi trường thử nghiệm độ giải phóng hoạt chất 71 4.2 NÂNG CỠ LÔ VÀ ĐÁNH GIÁ CHẤT LƯỢNG THEO TIÊU CHUẨN XÂY DỰNG 73 4.2.1 Thơng số qui trình bào chế cỡ lơ 8000 viên 73 4.2.2 Động học phóng thích viên nghiên cứu CIP 500 mg PTKD 74 KẾT LUẬN – KIẾN NGHỊ 75 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC vi DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT Từ viết tắt AIC CIP CIP.HCl CTPT CV DNA ĐĐKL EC GPHC HCl HEC HPC HPLC HPMC IR KL kl/kl KLTB KNV MC MCC Natri CMC NCĐCN p PA PTKD PVP v/p RSD TAMCl TB TDKD USP UV – Vis vđ Từ nguyên Akaike Information Criterion Ciprofloxacin Ciprofloxacin hydrochlorid Nghĩa tiếng Việt Công thức phân tử Hệ số biến thiên Coefficient of Variation DeoxyriboNucleic Acid Đồng đều khối lượng EthylCellulose Giải phóng hoạt chất Hydrochlorid Acid HydroxyEthyl Cellulose HydroxyPropyl Cellulose High-Performance Liquid Chromatography HydroxyPropyl Methyl Cellulose InfraRed Methyl Cellulose Microcrystalline cellulose Natri CarboxyMethylCellulose Sắc kí lỏng hiệu cao Hồng ngoại Khối lượng Khối lượng / khối lượng Khối lượng trung bình Kiểm nghiệm viên Cellulose vi tinh thể Nghiên cứu đa chức Phút Tinh khiết phân tích Phóng thích kéo dài Pure Analysis Polyvinyl pirrolidon Relative Standard Deviation TrimethylAmmonioethyl Methacrylat Chlorid United States Pharmacopoeia Ultraviolet – Visible vii Vòng / phút Độ lệch chuẩn tương đối Trung bình Tá dược kéo dài Dược điển Mỹ Tử ngoại – khả kiến Vừa đủ DANH MỤC BẢNG Trang Bảng 1.1: Dược động học CIP (TB  SD) dùng CIPRO CIPRO XR Bảng 1.2 Một số polymer thiên nhiên dẫn chất sử dụng phổ biến thuốc PTKD đường uống 11 Bảng 1.3 Mơ hình động học hệ thống phân phối thuốc 14 Bảng 1.4 Các sản phẩm thuốc PTKD có chứa ciprofloxacin 500 mg 19 Bảng 2.1 Các thiết bị dùng nghiên cứu 20 Bảng 2.2 Các nguyên liệu dùng nghiên cứu 21 Bảng 2.3 Tiêu chuẩn thử GPHC viên CIP 500 mg PTKD 22 Bảng 2.4 Thành phần công thức bào chế theo phương pháp dập thẳng (CT1 - CT3) 24 Bảng 2.5a Thành phần công thức bào chế theo phương pháp xát hạt ướt (F1 - F9) 24 Bảng 2.5b Thành phần công thức bào chế theo phương pháp xát hạt ướt (F10 - F18) 25 Bảng 2.6 Công thức dịch bao phim 28 Bảng 2.7 Khoảng tuyến tính nồng độ khảo sát khoảng tuyến tính CIP.HCl 30 Bảng 2.8 Lượng cân chuẩn placebo thử độ đúng đối với CIP.HCl 31 Bảng 2.9 Khoảng tuyến tính nồng độ khảo sát khoảng tuyến tính CIP.HCl 35 Bảng 2.10 Thời gian biểu nghiên cứu độ ổn định 37 Bảng 3.1 Kết độ tan CIP.HCl các môi trường pH nhiệt độ 25 °C 38 Bảng 3.2 Kết khảo sát tính chất viên lý hóa viên đối chiếu 38 Bảng 3.3 Kết GPHC thuốc đối chiếu môi trường pH 1,2; pH 4,5 pH 6,8 39 Bảng 3.4 Kết khảo sát động học thuốc đối chiếu môi trường pH 1,2 4,5 40 Bảng 3.5 Kết xây dựng công thức dập thẳng (CT1 – CT3) 41 Bảng 3.6a Kết xây dựng công thức xát hạt ướt (F1 – F9) 41 Bảng 3.6b Kết xây dựng công thức xát hạt ướt (F10 – F18) 42 Bảng 3.7 Độ GPHC công thức F5, F7, F8 F16 môi trường pH 4,5 43 Bảng 3.8 Ảnh hưởng độ cứng độ cứng viên lên khả GPHC công thức F16 môi trường pH 1,2 44 Bảng 3.9 Ảnh hưởng hàm lượng acid tartaric lên khả GPHC công thức F16 môi trường pH 4,5 45 Bảng 3.10 Công thức pha chế lô 1000 viên 45 Bảng 3.11 Các thơng số qui trình tiêu chí bán thành phẩm 46 Bảng 3.12 Kết độ GPHC viên nhân viên bao phim (lô FM1) 47 viii Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL - 21 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL - 22 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Phụ lục 58 Sắc kí đồ độ đặc hiệu phương pháp định lượng CIP bằng HPLC chế phẩm PL - 23 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL - 24 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL - 25 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Phụ lục 59 Sắc kí đồ tính tuyến tính phương pháp định lượng CIP bằng HPLC chế phẩm PL - 26 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL - 27 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL - 28 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL - 29 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL - 30 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL - 31 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Phụ lục 60 Phiếu phân tích nguyên liệu CIP PL - 32 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL - 33 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL - 34 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Phụ lục 61 COA chuẩn đối chiếu CIP.HCl PL - 35 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn ... hóa viên đối chiếu làm sở cho việc điều chế viên nghiên cứu 22 2.2.1.2 Xây dựng công thức quy trình bào chế viên ciprofloxacin 500 mg PTKD 21 2.2.2 Xây dựng tiêu chuẩn sở cho viên nghiên cứu. .. hóa viên đối chiếu làm sở cho việc điều chế viên nghiên cứu 38 3.1.2 Kết xây dựng cơng thức quy trình bào chế viên ciprofloxacin 500 mg PTKD 40 3.1.2.1 Kết nghiên cứu qui trình bào. .. thức quy trình bào chế viên ciprofloxacin 500 mg PTKD - Nghiên cứu công thức qui trình điều chế viên ciprofloxacin 500 mg PTKD Cấu trúc khung xốp lựa chọn nghiên cứu điều chế viên CIP PTKD