Nghiên cứu bào chế vi tiểu phân felodipin phóng thích kéo dài có độ giải phóng hoạt chất đạt tiêu chuẩn USP 37 – Test 2. Các kết quả thực nghiệm cho thấy vi tiểu phân felodipin PTKD bào chế thành công quy mô 800 – 1000 g bằng kỹ thuật bao tầng sôi và ứng dụng bào chế viên nang PTKD chứa 5 mg felodipin đạt yêu cầu đề ra. Qui trình bào chế cho thấy có sự lặp lại và có thể áp dụng vào thực tế sản xuất.
Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số * 2016 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VI TIỂU PHÂN FELODIPIN PHĨNG THÍCH KÉO DÀI Trịnh Thị Phương Lan*, Vương Ngọc Diệp*, Nguyễn Thiện Hải* TÓM TẮT Mục tiêu: Nghiên cứu bào chế vi tiểu phân felodipin phóng thích kéo dài có độ giải phóng hoạt chất đạt tiêu chuẩn USP 37 – Test Phương pháp nghiên cứu: Vi tiểu phân felodipin phóng thích kéo dài (PTKD) điều chế kỹ thuật bao tầng sôi với hệ thống Wurse gồm giai đoạn bao bồi felodipin lên vi tiểu phân trơ sau bao màng bao polymer tạo vi tiểu phân felodipin PTKD đạt tiêu chuẩn USP 37 - Test Sơ đánh giá độ ổn định vi tiểu phân felodipin PTKD ứng dụng vi tiểu phân bào chế viên nang felodipin mg PTKD so sánh với viên đối chiếu Plendil mg (Astrazeneca) Phương pháp UV, HPLC dùng để định lượng felodipin mơi trường thử hòa tan chế phẩm theo USP 37 Kết quả: Vi tiểu phân felodipin PTKD bào chế thành công với kỹ thuật bao tầng sôi sử dụng hệ thống wurse với qui mô 800g – 1000g (12000 - 15000 viên) Đối với giai đoạn bồi lên vi tiểu phân trơ, tỷ lệ tải felodipin thích hợp 8,95% Với màng bao polymer 4,27% sử dụng hỗn hợp Ethocel 45 ethocel 20 (3:1), vi tiểu phân felodipin PTKD có độ GPHC đạt yêu cầu USP 37 – Test Chế phẩm cho thấy ổn định sau tháng bảo quản điều kiện lão hóa cấp tốc 12 tháng điều kiện dài hạn Vi tiểu phân felodipin PTKD ứng dụng bào chế viên nang chứa mg felodipin PTKD có độ GPHC đạt tiêu chuẩn USP 37 – Test tương đương viên đối chiếu Plendil (Astrazeneca) 5mg Kết luận: Các kết thực nghiệm cho thấy vi tiểu phân felodipin PTKD bào chế thành công qui mô 800 – 1000 g kỹ thuật bao tầng sôi ứng dụng bào chế viên nang PTKD chứa mg felodipin đạt yêu cầu đề Qui trình bào chế cho thấy có lặp lại áp dụng vào thự tế sản xuất Từ khóa: Felodipin, bao tầng sơi, phóng thích kéo dài (PTKD), vi tiểu phân, ethocel ABSTRACT FORMULATION OF SUSTAIN RELEASED FELODIPIN MICROPARTICLE Trinh Thi Phuong Lan, Vuong Ngoc Diep, Nguyen Thien Hai * Y Hoc TP Ho Chi Minh * Supplement of Vol 20 - No - 2016: 252 - 260 Objectives: Formulation of sustained release felodipine micropartilces which the dissolution test met the specification of USP 37 – Test Methods: The sustained release felodipin micropartilces were prepared by fluid bed coating technique used Wurse coating chamber The process is composed of two stages First, felodipine is coated on microparticles and then coated with polymer for sustained release that met the specification of USP 37 – Test The products were investigated stability and then used for preparation of hard capsule sustained release containing felodipine mg The dissolution profiles were compared with the reference product Plendil mg (Astrazeneca) Felodipine in product and dissolution media was determinate by HPLC method according to the specification of USP 37 Results: The sustained release felodipine micropartilces were successfully prepared by fluid bed coating *Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: PGS.TS Nguyễn Thiện Hải ĐT: 0905352679 252 Email: thienhai2002@yahoo.com Chuyên Đề Dược Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số * 2016 Nghiên cứu Y học technique used Wurse coating chamber with scale up to 1000g (15000 capsules) Amount of felodipine and Ethocel 45/20 (3:1) used for coating was 8.95% and 4.25%, respectively The products have a dissolution was met the specification of USP 37 – Test and stable for 12 months in long term and months in accelerated storage condition The hard capsules sustained release containing felodipine mg was formulated showed the dissolution profiles met the USP 37 – Test and equivalence of the reference product Conclusion: All results showed that the sustained release felodipine micropartilces were successfully prepared by fluid bed coating technique with scale up to 1000g and used for preparation of sustained release mg felodipine capsules meeting required standard The preparation of the product has a repeat and can apply in practical Keywords: Felodipine, fluid bed coating, sustain released, microparticle, ethocel máy đo tỷ trọng Electrolab (EMS-8 - Ấn Độ), ĐẶT VẤN ĐỀ máy đo phân bố cỡ hạt Electrolab (ETD - Ấn độ), Felodipine chất ức chế kênh canxi sử máy bao tầng sôi (FBDG-5 – Việt Nam), máy dụng để trị tăng huyết áp số bệnh tim đóng nang tay thiết bị cần thiết khác mạch khác Dạng bào chế vi tiểu phân phóng Phương pháp nghiên cứu thích kéo dài (PTKD) có nhiều ưu điểm vượt trội Nghiên cứu sàng lọc cơng thức quy trình bào phân bố đồng đường tiêu hóa, chế vi tiểu phân chứa felodipin máy tạo không bị lưu giữ lâu dày, tránh tượng “dose-dumping”, giúp ổn định hạt tầng sôi với hệ thống phun Wurster nồng độ thuốc huyết tương kiểm Lựa chọn tá dược, lựa chọn tỷ lệ dược chất soát tác dụng trị liệu nhiều Bên cạnh bao bồi lên nhân trơ, khảo sát thông số bao đó, dạng thuốc kết hợp nhiều dược nhiệt gió vào, nhiệt cốm, nhiệt gió ra, tốc độ chất chế phẩm, tránh tương kỵ, bơm, tốc độ quạt điều khiển q trình phóng thích hoạt Khảo sát khả tải hoạt chất nhân trơ chất nâng cao hiệu trị liệu Đề tài thực ảnh hưởng hai yếu tố tá dược dính nhằm mục tiêu bào chế vi tiểu phân felodipin (HPMC) tỷ lệ hoạt chất sử dụng dịch phóng thích kéo dài có độ giải phóng hoạt chất phun hoạt chất (GPHC) đạt USP 37 – Test Dịch phun hoạt chất phun lên nhân trơ VẬTLIỆU-PHƯƠNGPHÁPNGHIÊNCỨU Vivapur ® MCC Spheres 100, cỡ lơ: 800 g Nguyên vật liệu Felodipin (USP – Tây Ban nha), Vivapur MCC Spheres 100 (EP, JP, USP - JRS Pharma, Đức), Hypromellose E6 (BP - Dow Chemical, Mỹ), Eudragit RL/RS (USP - Evonik – Đức), Methocel K100 Premium LV CR , Methocel K15M Premium CR (TCNSX - Dow Chemical, Mỹ) Ethocel 45/20 (USP - Dow Chemical, Mỹ) Các hóa chất dung môi khác đạt tiêu chuẩn nhà sản xuất dược dụng ® Trang thiết bị Cân phân tích A&D (GH202 – Nhật) máy thử độ hồ tan (Erweka DT-800 LH – Đức), máy sắc ký lỏng hiệu cao (Hitachi L2000 – Nhật), Chuyên Đề Dược Đánh giá công thức dựa khả tải hoạt chất mức hao hụt hoạt chất Lựa chọn thông số tốt điều chế vi tiểu phân đạt yêu cầu Khảo sát chọn polyme tạo màng bao vi tiểu phân felodipin PTKD có độ GPHC đạt USP 37 – Test Tiến hành khảo sát polyme Eudragit RL/RS 100 (polymethaacrylat – Eu.RL/RS), Ethocel (Ethyl cellulose - EC) Methocel (Hydroxypropyl methyl cellulose - HPMC) Polyme pha dung mơi thích hợp với loại polyme Khảo sát thơng số phun dịch: nhiệt gió vào, nhiệt cốm, nhiệt cốm, tốc độ 253 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số * 2016 bơm, tốc độ quạt Đánh giá GPHC theo USP 37 – Test 2(7) Cụ thể sử dụng giỏ quay tốc độ 100 vòng/ phút môi trường 500 ml đệm phosphate pH 6,8 chứa 1% (kl/tt) tween 80 nhiệt độ 37 ± 0,5 oC Thời điểm lấy mẫu (5 – 30% dược chất phóng thích), (45 – 70% dược chất phóng thích) (≥ 80% dược chất phóng thích) Phương pháp HPLC UV dùng để định lượng felodipin chế phẩm môi trường thử hòa tan Tiến hành bào chế lặp lại xây dựng quy trình bào chế vi tiểu phân felodipin PTKD, xây dựng tiêu chuẩn kiểm nghiệm sơ đánh giá độ ổn định Ứng dụng vi tiểu phân để bào chế chế phẩm rắn phân liều PTKD so sánh với viên đối chiếu Bào chế viên nang, đánh giá khả GPHC sản phẩm so sánh với viên đối chiếu KẾT QUẢ Nghiên cứu sàng lọc cơng thức quy trình bào chế vi tiểu phân chứa felodipin máy tạo hạt tầng sôi với hệ thống phun Wurster Thành phần dịch phun trình bày Bảng Bảng1: Thành phần công thức nghiên cứu phun hoạt chất lên hạt trơ Nguyên liệu Felodipin HPMC 6cps Talc Dung môi (Ethanol, nước) Tỷ lệ % (so với khối lượng hạt trơ 800 g) 10 10 10 12 0,5 1,5 2,5 1,5 1,5 1,25 1,25 1,25 1,25 1,25 vđ vđ vđ vđ vđ Hòa tan felodipin ethanol 96% dung dịch (1) Thêm HPMC 6cps vào (1) khuấy Khi phân tán dung dịch (2) Talc nghiền với nước tinh khiết hỗn dịch (3) Thêm (3) vào (2), khuấy Talc phân tán dịch phun chứa 254 felodipin Dịch chứa felodipin phun lên hạt trơ Vivapur ® MCC Spheres 100 máy sấy tạo hạt tầng sôi với hệ thống phun Wurster Kết khảo sát khả tải hoạt chất nhân trơ ảnh hưởng hai yếu tố tá dược dính tỷ lệ hoạt chất sử dụng dịch phun hoạt chất trình bày bảng Bảng 2: Thông số phun dịch hoạt chất tỷ lệ tải hoạt chất lên nhân trơ Vivapur ® MCC Spheres Thông số Cài đặt Thông số 8% 10% 12% tải lý thuyết Nhiệt gió vào 65 % tải hoạt 7,21 8,95 9,10 o ( C) chất o Nhiệt cốm ( C) 50 % hao hụt 9,88 10,05 24,17 hoạt chất Tốc độ bơm (vòng/phút) Tốc độ quạt 1800 – (vòng/phút) 2200 Khi tăng lượng HPMC lên đến 2,5%, dịch phun có độ nhớt cao, hạt dễ bị kết dính q trình phun Ở tỷ lệ 1,5%, dịch phun có độ nhớt phù hợp cho khả tải hoạt chất tốt tỷ lệ 0,5% có tỷ lệ hoạt chất sử dụng Do tỷ lệ HPMC 1,5% lựa chọn Với felodipin, sử dụng tỷ lệ tá dược dính HPMC tỷ lệ felodipin 8%, khả tải hoạt chất thực 7,21%, thấp tỷ lệ 10% (8,95%), tỷ lệ 12%, khả tải hoạt chất 9,1% Như vậy, tăng tỷ lệ felodipin từ 8% lên 10% hao hụt hoạt chất q trình phun khơng thay đổi đáng kể (9,88% so với 10,05%) Trong tăng tỷ lệ felodipin từ 10% lên 12%, tỷ lệ hao hụt tăng lên đáng kể (10,05% so với 24,17%) Như vậy, tỷ lệ felodipin sử dụng 10% so với hạt trơ lựa chọn khả tải hoạt chất cao Bên cạnh đó, tỷ lệ này, % hao hụt hoạt chất thấp điều kiện trang thiết bị có Sự tải hoạt chất lên hạt trơ Vivapur ® MCC Spheres 100 thể qua kết chụp SEM hạt trơ Vivapur ® MCC Spheres 100 vi tiểu phân chứa felodipin thể hình Kết từ hình (A B) cho thấy hạt trơ Vivapur® MCC Spheres 100 có dạng hình cầu, bề Chuyên Đề Dược Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số * 2016 mặt nhẵn, sau phun felodipin cho thấy có bám dính felodipin bề mặt hạt trơ Các thành phần công thức, thông số bao khả GPHC vi tiểu phân felodipin PTKD trình bày bảng Kết khảo sát tính chất Hạt trơ Vivapur ® MCC Spheres 100 vi tiểu phân felodipin trình bày bảng Với polyme Eudragit, dung môi sử dụng Isopropanol, aceton nước tinh khiết Thêm Eudragit vào 50% hỗn hợp isopropanol aceton, vừa thêm vừa khuấy chậm polyme tan hồn tồn dung dịch (1) Hòa tan PEG 6000 nước tinh dung dịch (2) Thêm Talc vào (2), nghiền để tạo thành khối nhão, mịn đồng hỗn dịch (3).Thêm (3) vào (1), khuấy đồng dịch phun chứa Eudragit Bảng 3: Kết khảo sát tính chất Hạt trơ Vivapur ® MCC Spheres 100 vi tiểu phân felodipin ® Cảm quan (mắt thường soi kính lúp) Cỡ hạt Độ ẩm (%) (n=3) Tỷ trọng biểu kiến (g/ml) (n=3) Tỷ trọng gõ (g/ml) (n=3) o Góc nghỉ ( ) (n=3) Hàm lượng felodipin (%) (n=6) Vivapur MCC Vi tiểu phân Spheres 100 felodipin Hạt cầu, gần Hạt cầu, gần cầu, đều, màu cầu, đều, màu vàng ngà 95% (100 - 250 µm) 90% (125 – 250 µm) 3,80 ± 0,12 2,56 ± 0,08 0,840 ± 0,0058 0,676 ± 0,0072 0,977 ± 0,0064 0,781 ± 0,0065 29,28 ± 0,009 - 31,95 ± 0,019 8,95 ± 0,003 Nghiên cứu Y học Với polyme Ethocel, sử dụng hai loại có độ nhớt 20 45 cps Dung môi sử dụng Ethanol 96% nước tinh khiết Thêm ethylcellulose (EC 20 45) vào ethanol 96%, vừa thêm vừa khuấy chậm polyme tan hoàn toàn dung dịch (1) Cho PEG 6000 ethanol 96%, chưng cách thủy tan hoàn toàn dung dịch (2) Thêm Talc vào nước tinh khiết, nghiền để tạo thành khối nhão, mịn đồng hỗn dịch (3) Thêm (2), (3) vào (1), khuấy đồng dịch phun chứa ethylcellulose Khảo sát lựa chọn polyme tạo màng bao vi tiểu phân felodipin PTKD có độ giải phóng hoạt chất đạt quy định USP 37- Test Pha chế dịch bao polyme: Sử dụng màng bao polymer Eudragil RL/RS 100 (Eu.RL/RS), Methocel (HPMC) Ethocel (Ethylcellulose EC) Tỷ lệ lớp bao khảo sát dự kiến 5% 10% Bảng 4: Thành phần công thức, thông số bao khả GPHC vi tiểu phân felodipin PTKD Tỷ lệ sử dụng (%) tính khối lượng vi tiểu phân felodipin Thành phần Eu.RS/ RL (20:80) Eu.RS/ RL EC 20 EC 45 EC 20/45 (3:1) (80:20) Eu RL 100 Eu RS 100 EC 20 - - 10 EC 20/45 - - - - - 2,5 7,5 EC 45 - - - - 10 7,5 2,5 Talc 4 2,5 2,5 5 1 0,5 0,5 1 vđ vđ vđ vđ vđ vđ vđ vđ PEG 6000 (1) Dung môi Thông số bao Cài đặt Cài đặt Cài đặt Nhiệt gió vào o ( C) o Nhiệt cốm ( C) 50 60 60 34 45 45 Tốc độ bơm(v/ph) Tốc độ quạt (v/ph) 1 1800 – 2200 1800 – 2200 1800 – 2200 Chuyên Đề Dược 255 Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số * 2016 Nghiên cứu Y học Lớp bao (%) % GPHC (n = 3) giờ Lớp bao (%) 10 (2) (3,76) (7,43) (4,08) Lớp bao (%) Lớp bao (%) 10 (7,96) 10 10 (4,37) (8,26) (4,15) (8,21) (4,34) Lớp bao (%) Tiêu chuẩn USP 37 10 10 (8,31) (4,27) (8,19) 75,17 54,68 58,23 42,59 44,89 25,82 13,89 3,44 32,64 10,69 17,26 5,61 - 30 98,32 73,25 95,46 68,25 69,58 45,44 30,58 10,72 59,28 27,14 51,39 19,12 45 70 - - - - 85,43 41,63 84,50 32,14 - 99,53 - 94,71 giời - - - - - - - - 90,36 60,71 43,86 17,48 (1) : Dung mơi sử dụng tùy thuộc tính chất polymer làm màng bao GPHC polyme Eudragit RL Abdulrahim cộng sự(1) nghiên cứu điều chế vi tiểu phân PTKD chứa phenobarbitone Trong nghiên cứu này, kết GPHC từ bảng cho thấy với Eudragit, dù sử dụng Eudragit với tỷ lệ 10% kiểm soát GPHC theo mong muốn Tỷ lệ Eudragit RS/RL 100 (20:80) khơng thích hợp để kiểm sốt trình GPHC vi tiểu phân felodipin, cần thay đổi tỷ lệ phối hợp hai loại Eudragit theo hướng làm giảm tính thấm lớp màng bao Do Eudragit RS có tính thấm thấp Eudragit RL nên để làm giảm tính thấm màng bao, cần tăng tỷ lệ sử dụng Eudragit RS Ở tỷ lệ Eudragit RS/RL 100 (80:20) có giảm phóng thích hoạt chất sử dụng tỷ lệ polyme Tuy nhiên chưa thể kiểm soát GPHC theo yêu cầu USP dù sử dụng với lượng 10% Ngồi ra, q trình phun, phải thường xun ngừng máy để rây tách hạt Q trình rây ảnh hưởng tới tính liên tục lớp màng polyme bao quanh vi tiểu phân felodipin Do đó, Eudragit, trường hợp dùng bao vi tiểu phân felodipin dù sử dụng lượng polyme nhiều khơng thể kiểm sốt độ GPHC theo u cầu USP Với polyme Methocel (K100 Premium LV CR Premium CR), cần sử dụng tỷ lệ dung môi cao, dẫn đến thời gian phun kéo dài, thực tế khơng khả thi Vì polyme Eudragit Methocel, q trình phun kéo dài khó kiểm sốt quy trình, khơng thích hợp để sử dụng trường hợp vi tiểu phân 256 Lớp bao (%) ≥ 80 (2) : Lớp bao thực tế so với lý thuyết Khả kiểm sốt độ felodipin có kích thước nhỏ điều kiện thiết bị có Ethocel sử dụng nhiều để tạo màng bao cho chế phẩm PTKD(2) Với vi tiểu phân PTKD, Gopi M Venkatesh cộng sự(3) nghiên cứu viên rã nhanh chứa vi tiểu phân PTKD sử dụng Ethocel 10, Gowda D.V cộng sự(4) nghiên cứu phối hợp ethocel với HPMCK 4M bào chế vi tiểu phân PTKD chứa Indapamid, Mitra Jevehgari cộng sự(5), Tomofuni Yamada công sự(8), sử dụng Ethocel điều chế vi tiểu phân theophyllin PTKD ketoprofen PTKD Với Ethocel 20, kết từ bảng cho thấy độ GPHC tỷ lệ 5% kiểm soát GPHC thời điểm Với tỷ lệ 10% thời điểm lại không đạt GPHC mong muốn Trong Ethocel 45, tỷ lệ 5% độ GPHC không đạt thời điểm với tỷ lệ 10% thời điểm giờ, khơng đạt Nhìn chung, chất bao Ethocel cho thấy có khả kiểm sốt GPHC tỷ lệ lớp bao thấp so với polyme khác Quy trình bao dễ dàng, khơng gây kết dính hạt, khơng cần tiến hành rây nhiều lần trình phun, khơng ảnh hưởng tới tính liên tục màng cho thấy Ethocel có nhiều triển vọng Để kiểm sốt tốt GPHC thời điểm, cần phối hợp loại Ethocel 20 Ethocel 45 với tỷ lệ khác Kết từ bảng cho thấy phối hợp Ethocel 20 Ethocel 45 (1:3) với tỷ lệ thực lớp bao 4,27% cho kết GPHC đạt yêu cầu USP 37 Đường cong GPHC đường thẳng, cho thấy động học phóng thích bậc phù hợp cho thuốc PTKD với chế khuếch tán qua màng bao Chuyên Đề Dược Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số * 2016 Tính chất vi tiểu phân felodipin PTKD (A) Nghiên cứu Y học thể qua hình (C D) bảng (B) (C) (D) Hình 1: Hình chụp SEM A Hạt trơ Vivapur MCC Spheres 100 B.Vi tiểu phân chứa felodipin C Vi tiểu phân felodipin sau bao EC D Vi tiểu phân felodipin bao EC sau thử hòa tan đánh giá độ ổn định Kết từ hình (C D) cho thấy sau bao polymer EC PTKD, bề mặt vi tiểu phân bong Bào chế lập lại lô, kết GPHC nhẵn Kết sau đo GPHC xuất lỗ qui trình bào chế trình bày bảng khuếc tán felodipin từ bên ngồi hình ® Bảng 5: Bảng khảo sát tính chất vi tiểu phân felodipin PTKD Tính chất Cảm quan (mắt thường soi kính lúp) Cỡ hạt Kết Hạt cầu, gần cầu, đều, màu vàng 84% khoảng 125 - 250 mcm Độ ẩm (%) 2,85 ± 0,04 Tỷ trọng biểu kiến (n=3) 0,667 ± 0,0062 Tỷ trọng gõ (n=3) 0,775 ± 0,0057 o Góc nghỉ ( ) (n=3) 31,60 ± 0,002 Hàm lượng felodipin (%) 8,47 ± 0,0021 (n=6) Bảng 6: Kết thử độ GPHC lô vi tiểu phân felodipin PTKD điều chế lặp lại Thời điểm giờ % felodipin phóng thích (n = 6) Tiêu chuẩn Lơ (CT ban đầu) Lô Lô USP 37 (%) 17,26 18,01 17,23 – 30 51,39 52,67 51,46 45 – 70 84,5 86,03 84,93 ≥ 80 Kết từ bảng cho thấy khả GPHC lô đạt u cầu USP 37 Khơng có khác biệt lơ Cơng thức qui trình có độ ổn định lặp lại qui mô 800 g Tiêu chuẩn kiểm nghiệm vi tiểu phân felodipin vi Tiến hành bào chế lặp lại xây dựng quy tiểu phân felodipin PTKD trình bào chế vi tiểu phân felodipin PTKD, xây dựng tiêu chuẩn kiểm nghiệm sơ Bảng 7: Tiêu chuẩn kiểm nghiệm vi tiểu phân felodipin vi tiểu phân felodipin PTKD Tiêu chuẩn Cảm quan Kích thước Định tính Định lượng Độ hòa tan Vi tiểu phân felodipin Hạt cầu, gần cầu, đều, màu vàng (mắt thường soi kính lúp) Vi tiểu phân felodipin PTKD Hạt cầu, gần cầu, đều, màu vàng (mắt thường soi kính lúp) 90% khoảng 125 - 250 µm 84% khoảng 125 - 250 µm thời gian lưu pic sắc ký đồ dung thời gian lưu pic sắc ký đồ dung dịch thử tương ứng với thời gian lưu pic dịch thử tương ứng với thời gian lưu pic sắc ký đồ dung dịch chuẩn, thực sắc ký đồ dung dịch chuẩn, thực kiểm tiêu định lượng kiểm tiêu định lượng HPLC theo tiêu chuẩn USP 37 HPLC theo tiêu chuẩn USP 37 Theo tiêu chuẩn USP 37 – Test Chuyên Đề Dược 257 Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số * 2016 Nghiên cứu Y học Cân nguyên liệu Phun dịch chứa felodipin Kiểm sốt thơng số - Nhiệt độ gió vào - Tốc độ quạt - Tốc độ bơm Rây chọn hạt Rây 0,4 mm 0,09mm Phun dịch chứa EC Kiểm sốt thơng số - Nhiệt độ gió vào - Tốc độ quạt - Tốc độ bơm Rây chọn hạt Rây 0,4 mm 0,09mm Thông số phun dịch felodipin o - Nhiệt gió vào: 65 C o - Nhiệt cốm: 50 C - Tốc độ bơm: v/ph - Tốc độ quạt: 1800 – 2200 v/ph Thơng số phun dịch Ethylcellulose o - Nhiệt gió vào: 60 C o - Nhiệt cốm: 45 C - Tốc độ bơm: v/ph - Tốc độ quạt: 1800 – 2200 v/ph Hình 2: Sơ đồ quy trình bào chế vi tiểu phân felodipin PTKD khối lượng đóng nang 59 mg tương ứng với Đánh giá độ ổn định vi tiểu phân felodipin PTKD mg felodipin Thể tích tương ứng với 59 mg vi Vi tiểu phân felodipin PTKD đóng tiểu phân felodipin PTKD 0,088 ml Cỡ nang túi nhơm lớp, hàn kín bảo quản điều số tích 0,21 ml phù hợp Tiến hành kiện lão hóa cấp tốc (6 tháng dài hạn (12 đóng nang số máy đóng nang thủ cơng tháng) Sau thời gian bảo quản vi tiểu phân cho lô vi tiểu phân felodipin PTKD, tiến hành felodipin PTKD đạt tiêu chuẩn cảm thử định lượng, độ GPHC viên nang chứa vi quan, định tính, định lượng độ GPHC theo tiểu phân felodipin PTKD so với vi tiểu phân USP 37 – Test chưa đóng nang viên đối chiếu Kết tính Ứng dụng vi tiểu phân để bào chế chế phẩm rắn chất cốm, viên nang độ GPHC trình bày phân liều PTKD so sánh với viên đối chiếu bảng hình Tiến hành đóng nang vi tiểu phân felodipin PTKD Vi tiểu phân felodipin có tỷ trọng 0,667, Bảng 8: Tính chất cốm đóng nang, viên nang khả GPHC lô viên nang chứa vi tiểu phân felodipin PTKD Thành phần Khối lượng đóng nang (mg) Vi tiểu phân felodipin PTKD Ludipress Vỏ nang Số 59 mg (# 5mg felodipin) 68 mg Hàm lượng felodipin nang (%) % GPHC (n = 12) (5 – 30% - theo USP 37) (45 – 70% - theo USP 37) (≥ 80% - Theo USP 37) Tỷ trọng BK (n = 3) Tỷ trọng gõ (n= 3) Góc nghỉ( ) (n=3) 2,29 0,607 ± 0,01 0,722 ± 0,008 28,68 ± 0,023 Vi tiểu phân felodipin PTKD 100,22 ± 1,19 Lô Lô Lô 100,42 ± 1,29 100,17 ± 1,21 100,85 ± 1,12 17,26 51,39 84,5 17,70 51,82 84,38 17,56 51,24 87,14 18,09 50,73 85,79 Kết GPHC từ bảng cho thấy khơng có khác biêt vi tiểu phân felodipin PTKD viên nang chứa vi tiểu phân 258 o Độ ẩm (%) (n = 3) felodipin PTKD Khơng có khác biệt khả GPHC lô Chuyên Đề Dược Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số * 2016 Kết thử nghiệm hòa tan từ hình cho thấy, viên nghiên cứu tương đương viên đối chiếu plendil mg lơ mơi trường thử hòa tan theo USP 37 – Test với hệ hệ số tương đồng lô 1, 2, 62,22; 63,68 62,90 Hình 3: Đồ thị biểu diễn độ hòa tan viên nang chứa vi tiểu phân felodipin mg PTKD viên Plendil mg theo tiêu chuẩn USP 37 – Test BÀN LUẬN Điều chế vi tiểu phân felodipin PTKD Felodipin dược chất thuốc nhóm chẹn kênh canxi định trường hợp bệnh lý tim mạch Thách thức việc sử dụng felodipin điều trị sau uống dạng phóng thích tức thời, nồng độ felodipin huyết tương giảm theo cấp số mũ Ngoài độ tan felodipin nước thấp nên sinh khả dụng khơng ổn định Do felodipin cần bào chế dạng PTKD Dạng vi tiểu phân PTKD có nhiều ưu điểm vượt trội so với dạng bào chế khác Việc sử dụng nhân trơ cellulose vi tinh thể để tải hoạt chất có nhiều lợi điểm Hạt có hình cầu với kích thước dải phân bố ổn định, sản xuất qui mô cơng nghiệp giúp hạn chế sai sót ảnh hưởng kích thước hạt, khối lượng, dãn phân bố cỡ hạt q trình bao Ngồi hạt bị ảnh hưởng dung môi, chịu đựng va đập tốt so với hạt đường trình bao dập viên sau góp phần tạo sản phẩm ổn định Phương pháp tải hoạt chất lên nhân trơ bao phim PTKD nhiều thuận lợi tiết kiệm tận dụng sản phẩm để khảo sát Chuyên Đề Dược Nghiên cứu Y học trình nghiên cứu so với phương pháp trộn hoạt chất vào polyme bao lên nhân trơ Lượng polyme sử dụng so với cấu trúc matrix viên nén PTKD Phương pháp sử dụng Suhyun An(6) nghiên cứu bào chế viên rã nhanh chứa vi tiểu phân pramipexol PTKD Đối với giai đoạn bao PTKD, vi tiểu phân felodipin có kích thước nhỏ, polyme Methocel hay Edudragit khơng thích hợp để sử dụng khó kiểm sốt q trình phun, phải ngừng máy tiến hành rây để tách hạt Q trình rây ảnh hưởng đến màng bao, làm khả kiểm sốt phóng thích hoạt chất màng bao Ethocel cho thấy có ưu so với chất bao eudragit hay Methocel trình phun kiểm sốt GPHC Do tỷ lệ Eudragit khảo sát tỷ lệ Ethocel 45: Ethocel 20 (3:1) có khả kiểm sốt phóng thích hoạt chất theo tiêu chuẩn USP 37 Sản phẩm có độ lặp lại lô 800 g – 1000g (13000 – 15000 viên).Vấn đề thiết bị bao phim tầng sôi có ảnh hưởng đến kết quy trình tùy thuộc nhiều thông số độ xác thiết bị Quy trình bao thực ổn định qui mô 800 g – 1000g (13000 – 15000 viên) thiết bị bao tầng sơi có số xí nghiệp nước đóng góp kinh nghiệm cho việc nghiên cứu chế phẩm dạng phát triển bào chế sản phẩm qui mơ lớn Vi hạt chứa felodipin phóng thích kéo dài bảo quản bao bì tạm (2 lớp túi nhơm hàn kín, đóng hộp carton) Kết cho thấy ổn định 12 tháng điều kiện dài hạn Dự đốn tuổi thọ từ kết tháng lão hóa cấp tốc cho thấy sản phẩm có tuổi thọ 24 tháng Sản phẩm có triển vọng ổn định điều kiện bảo quản bao bì tốt Ứng dụng vi tiểu phân felodipin PTKD điều chế chế phẩm rắn phân liều PTKD Vi tiểu phân felodipin PTKD có kích thước hạt dải phân bố cỡ hạt đồng đều, thuận lợi mặt lưu tính triển khai ứng dụng bào chế viên nén viên nang PTKD Với viên nang 259 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số * 2016 chứa vi tiểu phân felodipin PTKD, kết sơ cho thấy q trình đóng nang thuận lợi, không sử dụng thêm nhiều tá dược khác, tiết kiệm tá dược chi phí Sản phẩm đạt tiêu viên nang độ giải phóng hoạt chất tương đương viên đối chiếu theo USP 37 Test (f2 = 62,2) Độ GPHC viên nang khơng khác biệt so với tiểu phân chưa đóng nang chứng tỏ vỏ nang thành phần tá dược không ảnh hưởng đến độ GPHC chế phẩm Động học phóng thích ln đạt bậc hứa hẹn cho sinh khả dụng ổn định Ngoài với khối lượng cỡ liều nhỏ phát triển cho dạng liều lớn phối hợp thêm dược chất trị liệu khác sản phẩm làm tăng hiệu trị liệu TÀI LIỆU THAM KHẢO KẾT LUẬN Vi tiểu phân felodipin PTKD bào chế thành công qui mô 800 – 1000 g kỹ thuật bao tầng sôi với màng bao ethylcellulose Vi tiểu phân felodipin PTKD cho thấy ổn định sau 12 tháng bảo quản điều kiện dài hạn, có độ GPHC đạt yêu cầu USP 37 – test ứng dụng bào chế viên nang PTKD chứa mg felodipin đạt yêu cầu đề Qui trình bào chế cho thấy có lặp lại ứng dụng vào thự tế sản xuất 260 Abdulrahim ME, et al (2008), Preparation of Sustained Relese Phenobarbitone Microsphere Using Natural and Synthetic Polymers, JKAU: Med Sci 15(2), pp 39-53 Ghulam M (2012), ethylcellulose microparticles: a review, Acta Poloniae Pharmaceutica n Drug Research, Vol 69 No pp 11n22 Gopi MV, Phillip JS, and Jin-WL (2012), Development of orally disintegrating tablets comprising controlled-release multiparticulate beads, Drug Development and Industrial Pharmacy, 38(12), pp 1428-1440 Gowda DV, Khan MS and Nagendra R (2010), “Spray drier Indapamide microparticles for controlled release – a novel approach”, International Journal of Pharma and Bio Sciences, 1(4), pp 459-466 Mitra J, Siavoush D, Derafishi N (2012), TheophyllineEthylcellulose Microparticles: Screening of the Process and Formulation Variables for Preparation of Sustained Release Particles, Iran J Basic Med Sci., 2012 Jan-Feb; 15(1): 608–624 Suhyun An (2010), Design of Pramipexole Oral Disintegrating Tablet Containing Sustained Release Microparitcles, Master’ Thesis, the Graduate School Sungkyunkwan University, Sungkyunkwan The United States Pharmacopoeia (USP37-NF32) (2014), Felodipine monograph, pp 2934 Tomofuni Yamada, Hiraku Onishi, Yoshiharu, Sustained release ketoprofen microparticles with ethylcellulose, Journal of Controlled Release, Volume 75, Issue 3, 10 August 2001, Pages 271–282 Ngày nhận báo: Ngày phản biện nhận xét báo: Ngày báo đăng: 30/10/2015 20/11/2015 20/02/2016 Chuyên Đề Dược ... Dạng bào chế vi tiểu phân phóng Phương pháp nghiên cứu thích kéo dài (PTKD) có nhiều ưu điểm vượt trội Nghiên cứu sàng lọc cơng thức quy trình bào phân bố đồng đường tiêu hóa, chế vi tiểu phân. .. trình bào chế vi tiểu phân felodipin PTKD, xây dựng tiêu chuẩn kiểm nghiệm sơ đánh giá độ ổn định Ứng dụng vi tiểu phân để bào chế chế phẩm rắn phân liều PTKD so sánh với vi n đối chiếu Bào chế vi n... lại qui mơ 800 g Tiêu chuẩn kiểm nghiệm vi tiểu phân felodipin vi Tiến hành bào chế lặp lại xây dựng quy tiểu phân felodipin PTKD trình bào chế vi tiểu phân felodipin PTKD, xây dựng tiêu chuẩn kiểm