Nhiễm trùng tiết niệu là bệnh thường gặp trong cộng đồng và để lại nhiều biến chứng nguy hiểm. Ciprofloxacin (CIP) thường được chỉ định điều trị bệnh nhiễm trùng này. Dạng viên CIP phóng thích kéo dài (PTKD) giúp kiểm soát sự phóng thích và duy trì nồng độ CIP trong nước tiểu, giảm khả năng đề kháng, nâng cao hiệu quả trị liệu. Mục tiêu của đề tài là bào chế viên CIP 500 mg PTKD có độ giải phóng hoạt chất (GPHC) đạt tiêu chuẩn USP 40 hoặc tương đương thuốc đối chiếu Cipro® XR 500 mg (Bayer).
Nghiên cứu Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số * 2020 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN CIPROFLOXACIN 500 MG PHĨNG THÍCH KÉO DÀI Nguyễn Thiện Hải*, Nguyễn Thị Tuyết Mai* TÓM TẮT Mở đầu: Nhiễm trùng tiết niệu bệnh thường gặp cộng đồng để lại nhiều biến chứng nguy hiểm Ciprofloxacin (CIP) thường định điều trị bệnh nhiễm trùng Dạng viên CIP phóng thích kéo dài (PTKD) giúp kiểm sốt phóng thích trì nồng độ CIP nước tiểu, giảm khả đề kháng, nâng cao hiệu trị liệu Mục tiêu đề tài bào chế viên CIP 500 mg PTKD có độ giải phóng hoạt chất (GPHC) đạt tiêu chuẩn USP 40 tương đương thuốc đối chiếu Cipro® XR 500 mg (Bayer) Phương pháp nghiên cứu: Xây dựng công thức qui trình bào chế viên CIP 500 mg PTKD cấu trúc khung xốp có độ GPHC đạt tiêu chuẩn USP 40 Xây dựng tiêu chuẩn sở, nâng lô 8000 viên, đánh giá viên theo tiêu chuẩn xây dựng Đánh giá tương đương hòa tan động học phóng thích so với viên đối chiếu Sơ đánh giá độ ổn định sản phẩm Hàm lượng CIP thử nghiệm định lượng phương pháp UV-Vis (độ GPHC) phương pháp HPLC (chế phẩm) Kết quả: Viên CIP 500 mg PTKD bào chế thành công qui mô 8000 viên phương pháp xát hạt ướt với tá dược tạo khung matrix hypromellose K750 tỷ lệ 2% Viên đạt tiêu chuẩn sở xây dựng Độ GPHC sau 30, 60 120 phút môi trường pH 1,2 42,8; 67,7 87,99% đạt tiêu chuẩn USP 40 (Test Test 3), môi trường pH 6,5 53,65%; 83,67% 90,69% đạt tiêu chuẩn USP 40 (Test 1) Viên nghiên cứu có động học phóng thích tn theo động học phóng thích Korsmeyer - Peppas tương đương hòa tan với thuốc đối chiếu với f2 môi trường pH 1,2; pH 4,5 pH 6,8 74, 71, 79 Viên ổn định sau tháng bảo quản Phương pháp UV-Vis HPLC định lượng CIP thử nghiệm thẩm định đạt yêu cầu qui trình phân tích Kết luận: Viên CIP 500 mg PTKD bào chế thành công với cỡ lô 8000 viên có độ GPHC đạt tiêu chuẩn USP 40 Quy trình bào chế cho thấy có lặp lại, nâng lên quy mơ lớn có nhiều triển vọng ứng dụng vào thực tiễn Từ khóa: ciprofloxacin, phóng thích kéo dài, sinh khả dụng, động học phóng thích ABSTRACT FORMULATION OF CIPROFLOXACIN 500 MG EXTENDED-RELEASE TABLETS Nguyen Thien Hai, Nguyen Thi Tuyet Mai * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Vol 24 - No - 2020: 144 - 153 Introduction: Urinary tract infections (UTIs) are a severe public health problem They can cause many dangerous complications such as kidney failure and hypertension Ciprofloxacin (CIP) is an antibiotic usually indicated to treat UTIs However, the immediate – release oral products has some problems of a fluctuate concentration and resulted in increase the drug-resistant of bacteria and lower therapeutic effect The extendedrelease CIP products can control CIP release that maintained the concentration in the urine and improved the therapeutic effect The aim of this study is to formulate CIP 500 mg extended – release tablets which the drug release profile met USP 40 specification or was equivalent to Cipro® XR 500 mg (Bayer) *Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: PGS.TS Nguyễn Thiện Hải 144 ĐT: 0905352679 Email: nthai@ump.edu.vn B - Khoa học Dược Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số * 2020 Nghiên cứu Methods: Retardants were investigated to formulate 500 mg CIP extended release matrix tablets which the drug release profile met USP 40 specification From which, the studied tablets preparation was scaled up to 8000 units, evaluated the release kinetics, dissolution profiles and compared with the reference product Finally, stability of the product was primarily tested UV - Vis and HPLC method was used to determine CIP in the dissolution test and the products respectively Results: The 500 mg CIP extended release tablets were successfully prepared in a batch size of 8000 units by wet granulation method using hypromellose K750 in ratio of 2% as a retardant The manufacturing process showed the stability and the repeatability The dissolution profiles of the product met USP 40 specification and equaled to the reference product The drug release kinetics followed Korsmeyer - Peppas equation in both pH 1,2 and pH 4,5 dissolution media The final products packed in PVDC – Alu blisters were stable for months under long term and accelerate storage conditions Validation of analytical procedures of UV-Vis and HPLC method for determining CIP in the dissolution test and the products respectively met requirements for analytical application Conclusion: The 500 mg CIP extended – release tablets were successfully prepared in the batch size of 8000 units with the dissolution profiles were complied with USP 40 specification The manufacturing process showed the repeatability, the ability of scaling – up in a large batch size and can be applied in practicality Keywords: ciprofloxacin, extended - release, bioavailability, release kinetics ĐẶT VẤNĐỀ ĐỐI TƯỢNG- PHƯƠNG PHÁP NGHIÊNCỨU Bệnh nhiễm trùng tiết niệu bệnh thường gặp cộng đồng, bệnh viện, ảnh hưởng đến 150 triệu người giới năm Việc chẩn đoán điều trị chậm trễ bệnh viêm nhiễm đường tiết niệu để lại biến chứng nặng sẹo thận vĩnh viễn, cao huyết áp suy thận mạn bất phục hồi(1) Ciprofloxacin (CIP) kháng sinh phổ rộng, thường định cho bệnh viêm đường tiết niệu dưới(2,3) Tuy nhiên, dạng thuốc CIP phóng thích tức thời có sinh khả dụng khoảng 70%, chủ yếu hấp thu phần đường tiêu hóa đến hỗng tràng(4), thường dùng lần ngày nồng độ thuốc nơi trị liệu dao động, làm gia tăng vi khuẩn kháng thuốc, gây tác dụng phụ thất bại trị liệu Dạng thuốc CIP phóng thích kéo dài (PTKD) nghiên cứu nhiều thời gian gần với thời gian phóng thích hoạt chất kiểm sốt nhằm trì nồng độ ổn định nước tiểu suốt 24 giúp nâng cao hiệu trị liệu, cần dùng liều lần ngày(5), giảm tác dụng phụ buồn nôn tiêu chảy(6) Nghiên cứu thực nhằm mục tiêu bào chế viên CIP 500 mg PTKD có độ giải phóng hoạt chất (GPHC) đạt tiêu chuẩn USP 40 tương đương thuốc đối chiếu Cipro® XR 500 mg (Bayer) Đối tượng, nguyên vật liệu – Trang thiết bị B - Khoa học Dược Đối tượng, nguyên vật liệu Ciprofloxacin hydroclorid (Hiran/Ấn Độ USP 41), viên đối chiếu Cipro XR 500 mg Bayer/Đức, HPMC (K100 LVCR, K4M CR, K15M CR, K100M CR - The Dow Chemical/Mỹ), HPMC K750 PRM, HPC-L HPC-M (Ashland/Mỹ), Eudragit (RL PO, RS PO - Evonik Industries AG/Đức), Carpobol 940 (Lubrizol/Hàn Quốc), Retardlac (Meggle Wesserburg/Đức); Compritol 888 (Gattefosse SAS/Pháp) dung mơi, tá dược, hố chất cần thiết khác đạt tiêu chuẩn dược dụng nhà sản xuất Trang thiết bị Cân phân tích, cân sấy ẩm (Sartorius/Đức), máy dập viên tâm sai (Korsch/Đức), máy dập viên xoay tròn (Shanghai Tianxiang & Chentai/Trung Quốc), máy trộn cao tốc (Kybaco/Việt Nam), máy đo độ hòa tan (Pharmatest/Đức); Máy quang phổ UV-Vis (Pharmacia Biotech/Anh), máy HPLC (Water/Mỹ), máy bao phim (Zhejiang Xiaolun/Trung Quốc) trang thiết bị cần thiết khác 145 Nghiên cứu Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số * 2020 Phương pháp nghiên cứu Xây dựng cơng thức qui trình bào chế viên CIP 500 mg PTKD có đợ GPHC đạt tiêu chuẩn USP 40 Khảo sát độ tan CIP.HCl Độ tan CIP.HCl môi trường pH 1,2; 4,5 6,8 khảo sát phương pháp bão hòa nhiệt độ 25 C Cho lượng thừa CIP.HCl vào ống nghiệm chứa 10 ml mơi trường khảo sát Đậy kín, lắc máy lắc ngang 24 Mẫu thu lọc qua màng lọc 0,45 m, pha loãng đến nồng độ thích hợp, định lượng phương pháp UV so với dung dịch chuẩn Khảo sát viên đối chiếu làm sở cho viên nghiên cứu Thu thập viên đối chiếu, khảo sát cảm quan, khối lượng, kích thước, độ cứng, độ GPHC Độ GPHC thực theo tiêu chuẩn USP 40(7) (Bảng 1) Bảng Tiêu chuẩn thử GPHC viên CIP 500 mg PTKD Thông số Test Test Test Cánh khuấy-tốc độ 50 v/ph 50 v/ph Môi trường-900 ml Acetat pH 4,5 HCl 0,1 N HCl 0,1 N Thời điểm (phút) % Hoạt chất CIP phóng thích 30 42 - 62 40 - 65 37 - 57 60 62 - 87 ≥ 60 55 - 75 120 ≥ 80 ≥ 80 ≥ 80 Phương pháp UV 277 nm 276 nm 350 nm định lượng Đánh giá tương đương hịa tan động học phóng thích hoạt chất (PTHC) môi trường pH 1,2; pH 4,5 pH 6,8 với thời điểm lấy mẫu 15, 30, 60, 90 120 phút Rút 10 ml mẫu, lọc qua lọc 0,45 µm, pha lỗng 100 lần định lượng quang phổ UV-Vis đỉnh hấp thu cực đại Tiến hành 12 viên tùy điều kiện, lấy giá trị trung bình có tính lũy tiến Sử dụng phần mềm DDSolver version 1.0 để xác định mơ hình động học PTHC mẫu đối chiếu theo thời gian Các mơ hình khảo sát bậc không, bậc một, Higuchi, Hixson – Crowell Korsmeyer – Peppas Xác định mơ hình phù hợp dựa vào giá trị R2 (càng lớn phù hợp) và/ giá trị Akaike Information Criterion (AIC nhỏ phù hợp) 146 Xây dựng cơng thức (CT) quy trình bào chế viên ciprofloxacin 500 mg PTKD Viên CIP PTKD điều chế phương pháp xát hạt ướt với tá dược tạo khung xốp kiểm soát PTHC HPMC, HPC, gôm xanthan, carbopol, Eudragit RS/RL PO (khung thân nước); Compritol 888 (khung sơ nước) Qui trình bào chế cỡ lô 200 viên tiến hành sau: CIP.HCl trộn với tá dược độn microcrystalline cellulose (MCC) qua rây 40 mesh, sau tạo cốm ướt qua rây 2,0 mm với tá dược dính dung dịch chứa PVP K30 acid tartaric Sấy cốm ướt nhiệt độ 65 °C đến độ ẩm 2,0% Sửa hạt qua lưới 1,0 mm thu cốm khô Trộn đồng lượng cốm khô với tá dược PTKD khảo sát qua rây 20 mesh sau trộn hồn tất với magiesi stearat, colloidal silicon dioxid qua rây 80 mesh đem dập viên khối lượng 800 mg với chày oval 18,9 x (mm x mm), độ cứng 100 - 130 N Chọn CT đạt yêu cầu, tiến hành nâng lô 1000 viên, bao phim chống ẩm với thành phần dịch bao gồm 5,3% HPMC 6cps, 0,6% PEG 400, 0,2% PEG 6000, 0,3% talc, 0,5% TiO2, dung môi cồn nước vừa đủ Thơng số qui trình bao với tốc độ nồi - 10 vịng phút, đường kính lỗ phun 1,0 mm, nhiệt độ gió vào 45 – 50 oC , nhiệt độ bao viên 30 – 32 oC, tốc độ phun dịch 20 ml/ phút, áp suất khí phun 2,5 bar Đánh giá tính chất cốm độ ẩm, tốc độ chảy, phân bố cỡ hạt Đánh giá tính chất viên qua cảm quan, độ cứng, độ mài mòn, ĐĐKL, GPHC, hàm lượng Hàm lượng CIP.HCl viên định lượng phương pháp HPLC Định lượng CIP.HCl thử nghiệm Trong thử nghiệm độ tan, độ GPHC, hàm lượng CIP.HCL môi trường định lượng phương pháp UV-Vis bước sóng cực đại 276 nm Định lượng CIP.HCl chế phẩm phương pháp HPLC dựa theo tiêu chuẩn USP 40 với điều kiện sắc ký sử dụng cột L1 (4,6 mm x 25 mm; µm), nhiệt độ cột 30 C, tốc độ dịng 1,5 mL/phút, thể tích tiêm 10 µL, B - Khoa học Dược Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số * 2020 đầu dò UV với bước sóng hấp thu cực đại 278 nm, pha động acetonitril đệm acid phosphoric (2,9 mL/1000 ml) pH 3,0 (chỉnh trimethylamin) với tỷ lệ 135:865 Cả hai quy trình định lượng thẩm định đạt u cầu quy trình phân tích (khơng trình bày liệu) dùng để định lượng CIP.HCl thử nghiệm Nghiên cứu thời điểm lấy mẫu 0, tháng lão hóa cấp tốc (nhiệt độ 30 ± oC, độ ẩm 75 ± 5% RH) thời điểm lấy mẫu 0, 1, tháng KẾT QUẢ Xây dựng CT qui trình bào chế viên CIP 500 mg PTKD có độ GPHC đạt USP 40 Khảo sát đợ tan CIP.HCl đánh giá tính chất viên đối chiếu Nâng cở lô 8000 viên, đánh giá viên theo tiêu Kết Bảng cho thấy CIP.HCl tan nhiều chuẩn sở, kết hợp đánh giá tương đương mơi trường đệm acetat pH 4,5 tan hòa tan so với chế phẩm đối chiếu Sơ bộ đánh môi trường đệm phosphat pH 6,8 Độ GPHC giá độ ổn định viên đối chiếu đạt test USP 40 Khả Bào chế lơ liên tiếp cỡ lơ 8000 viên theo qui trình xây dựng từ lô 1000 viên Đánh giá viên GPHC môi trường HCl pH 1,2 thấp pH 4,5 theo tiêu chuẩn xây dựng Đánh giá tương thấp môi trường pH 6,8 Điều phù đương hịa tan so với viên đối chiếu mơi hợp với kết độ tan CIP.HCl môi trường pH 1,2, pH 4,5 pH 6,8 thông qua hệ số trường khảo sát Do vậy, động học phóng tương đồng f2 Đánh giá động học phóng thích thích viên đối chiếu mơi trường hịa viên nghiên cứu Sơ đánh giá độ ổn định tan pH 1,2 pH 4,5 khảo sát với phần sản phẩm thực 01 lô hai điều kiện dài hạn (nhiệt độ 30 ± oC, độ ẩm 75 ± 5% RH) mềm DDSolver version 1.0 (Bảng 3) Bảng Kết độ tan CIP.HCl, tính chất độ GPHC viên đối chiếu môi trường pH 1,2; pH 4,5 pH 6,8 (TB ± SD, n = 12) Tính chất Kết Cảm quan Viên bao phim hình oval, màu trắng, mặt khắc “BAYER”, mặt “C500 QD” KLTB (n = 20) 785 ± mg Kích thước Độ cứng Độ ẩm Định tính Định lượng Thời gian (phút) mm x 19 mm 121 - 135 N 2,58% Đúng 99,80% Độ tan CIP.HCL (mg/ml) (n = 3) 15 30 60 90 120 Bảng Kết khảo sát động học viên đối chiếu môi trường pH 1,2 4,5 pH Giá Bậc trị không 1,2 Bậc Higuchi Hixson Korsmeyer Giá Crowell Peppas trị n AIC 36,0058 18,9460 22,5741 26,5304 23,5319 R2 0,6338 0,9858 0,9747 0,9426 4,5 AIC 38,7740 27,1983 21,6346 31,6227 13,4602 R2 0,1404 0,9120 0,9702 0,7914 0,539 0,9796 0,426 0,9937 Kết Bảng cho thấy PTHC viên đối chiếu môi trường pH 1,2 phù B - Khoa học Dược % TB hoạt chất phóng thích (n = 12) pH 1,2 pH 4,5 (Test Test 3) (Test 1) 30p: 40 – 65/ 37 - 57 30p: 42 – 62 60p: 62 - 87 60p: 60 / 55 - 75 120p: 80 120p: 80 24,38 ± 1,90 35,13 ± 1,66 43,35 ± 1,48 50,06 ± 1,17 65,47 ± 1,87 67,94 ± 1,20 74,92 ± 2,00 77,52 ± 1,26 86,52 ± 1,57 88,56 ± 0,96 3,46 ± 0,04 20,12 ± 0,04 pH 6,8 30,56 ± 1,33 38,99 ± 1,20 41,55 ± 0,98 41,34 ± 0,96 41,64 ± 0,94 0,25 ± 0,01 hợp với động học phóng thích bậc (giá trị R2 (0,9858) lớn giá trị AIC (18,9460) nhỏ nhất) pH 4,5 phù hợp với mơ hình Korsmeyer – Peppas (giá trị R2 (0,9937) cao giá trị AIC (13,4602) thấp nhất) Viên hòa tan theo phương thức bào mịn Mơ hình PTHC viên đối chiếu có khác pH mơi trường thay đổi Phương trình PTHC viên đối chiếu môi trường pH 1,2 pH 4,5 F = 100 x [1-e(-0.017*t)] (%) F = 11,595 x t0,426 (%) 147 Nghiên cứu Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số * 2020 Lựa chọn môi trường thử nghiệm độ GPHC pH 1,2 cho trình nghiên cứu bào chế viên CIP 500 mg PTKD có GPHC thay đổi theo thời gian, mô môi trường dày nơi thuốc đến hệ thống đường tiêu hóa Xây dựng cơng thức quy trình bào chế viên ciprofloxacin 500 mg PTKD Kết từ Bảng Bảng cho thấy sử dụng tá dược PTKD tạo khung kiểm soát PTHC HPMC, HPC với độ nhớt tỷ lệ khác nhau, có khác biệt khả kiểm sốt GPHC Các polymer HPMC K15M, HPMC K4M, HPMC K100 LVCR, HPC - L HPC - M F11, F12, F13, F17 F18 cho độ GPHC thấp nhiều so với tiêu chuẩn USP 40 Do tiếp tục khảo sát nồng độ thấp (tăng khả GPHC) với HPMC K100 LVCR (2%/ viên - F14), HPMC K750 (5%/ viên - F15 2%/viên - F16) Các CT F5, F7, F8, F16 tương ứng với tá dược PTKD Eudragit RS PO (20%/viên), Eudragit RL PO (20%/viên), Compritol 888 ATO (10%/viên) HPMC K 750 (2%/ viên) đạt tiêu chuẩn USP 40 (Test 2), tiếp tục kiểm tra GPHC môi trường đệm acetat pH 4,5 (Test 1) Kết thể Bảng cho thấy CT F16 tương đương độ hòa tan với viên đối chiếu pH 4,5 (f2 = 54) nồng độ 10% tương ứng với CT Bảng Kết xây dựng cơng thức tính chất viên ciprofloxacin 500 mg PTKD (1) Tỷ lệ % công thức STT Thành phần F1 F2 F3 F4 F5 F6 F7 F8 F9 CIP.HCl 73,6 73,6 73,6 73,6 69,3 73,6 69,3 73,6 73,6 MCC 9,1 6,1 17,1 4,1 3,4 4,1 3,4 4,1 4,1 PVP K30 2,0 20 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 Acid tartaric 2,0 20 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 Retardlac 10,0 - - - - - - - - Xanthan gum - 10,0 - - - - - - - Carbopol 940 - - 10,0 - - - - - - Eudragit RS PO - - - 15,0 20,0 - - - - Eudragit RL PO - - - - - 15,0 20,0 - - 10 Compritol 888 - - - - - - - 10,0 15,0 11 Magiesi stearat 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 12 Aerosil 200 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 13 Nước vđ vđ vđ vđ vđ vđ vđ vđ vđ 14 KLTB (mg) 799,7 802,1 799,5 802,3 800,5 802,3 800,0 798,9 800,2 15 ĐĐKL (%) ±3 ±4 ±4 ±2 ±3 ±2 ±3 ±3 ±3 129-153 126-138 108-119 110-118 118-134 99-113 106-116 115-128 16 Độ cứng (N) 126-140 17 Bề dày (mm) 6,33-6,36 6,17-6,23 6,54-6,56 6,41-6,45 6,39-6,44 6,45-6,52 6,42-6,48 6,33-6,38 6,37-6,40 18 Mài mòn (%) 19 GPHC (pH 1,2) 20 148 0,3 0,1 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,3 0,3 % TB hoạt chất phóng thích (n = 6) 30p : 40 - 65% 34,16 15,93 9,34 85,79 42,64 99,97 50,97 48,91 35,63 60p : 60% 50,96 22,24 22,06 97,18 72,14 - 81,18 92,05 64,21 120p: 80% 69,95 33,86 34,79 100,46 98,10 - 99,83 100,88 94,41 Định lượng (%) 98,5 100,8 100,1 99,9 99,4 100,4 99,4 99,1 99,3 B - Khoa học Dược Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số * 2020 Nghiên cứu Bảng Kết xây dựng cơng thức tính chất viên ciprofloxacin 500 mg PTKD (2) STT Thành phần 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 CIP MCC PVP K30 Acid tartaric HPMC K100M CR HPMC K15M CR HPMC K4M CR HPMC K100 LVCR HPMC K750 PRM HPC – L HPC – M Magiesi stearat Aerosil 200 Nước KLTB (mg) ĐĐKL (%) Độ cứng (N) Bề dày (mm) Mài mòn (%) GPHC (pH 1,2) 30p:40 - 65% 60p: 60% 120p: 80% Định lượng (%) 21 F10 F11 73,6 73,6 14,1 9,1 2,0 2,0 2,0 2,0 5,0 10,0 3,0 3,0 0,3 0,3 vđ vđ 799,7 800,4 ±3 ±3 121-130 112-125 Tỷ lệ % công thức F12 F13 F14 F15 73,6 73,6 73,6 73,6 9,1 9,1 17,1 14,1 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 10,0 10,0 2,0 5,0 3,0 3,0 3,0 3,0 0,3 0,3 0,3 0,3 vđ vđ vđ vđ 801,0 799,7 800,8 801,4 ±2 ±3 ±4 ±3 120-135 106-115 120-134 129-142 F16 F17 F18 73,6 73,6 73,6 17,1 9,1 9,1 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 10,0 10,0 3,0 3,0 3,0 0,3 0,3 0,3 vđ vđ vđ 799,5 801,5 800,2 ±3 ±3 ±3 123-129 130-142 100-113 6,33-6,40 6,33-6,36 6,33-6,36 6,35-6,42 6,38-6,42 6,33-6,36 0,1 0,2 0,3 43,58 69,54 91,92 99,7 23,52 35,40 47,81 100,5 27,23 39,20 51,65 98,7 0,2 0,2 12,84 20,68 33,72 99,8 12,55 23,95 38,74 99,5 0,2 11,35 21,63 34,56 100,2 6,41-6,45 6,29-6,44 6,33-6,41 0,3 0,2 0,1 % TB hoạt chất phóng thích (n = 6) 11,64 33,30 20,50 21,51 44,85 42,47 38,79 64,05 68,48 98,9 99,6 98,8 Bảng Kết GPHC CT F5, F7, F8, F16 viên đối chiếu môi trường pH 4,5 pH 1,2 Công thức Viên đối chiếu F5 F7 F8 F16 USP40 (Test 1) pH 4,5 USP 40 (Test 2) pH 1,2 30 phút 50,06 ± 1,17 73,40 ± 3,24 73,48 ± 2,89 72,69 ± 3,57 60,23 ± 1,84 42 - 62 40 - 65 Kết nâng cỡ lô lên 1000 viên lô (FM1, FM2 FM3) trình bày Bảng Phân tích phương sai yếu tố cho độ GPHC viên nhân cho giá trị F thời điểm 30 phút, 60 phút, 120 phút 0,94; 1,10; 1,56 nhỏ Fc = 3,68 nên độ GPHC viên nhân lô FM1, FM2, FM3 khác khơng có ý nghĩa Tiến hành bao phim chống ẩm cho công thức FM1 với thành phần dịch bao HPMC 5,3%, PEG 6000 0,8%, talc 0,3%, titan dioxid 0,5%, cồn 96% 91,1% nước 2%, tỷ B - Khoa học Dược % Hoạt chất phóng thích 60 phút 67,94 ± 1,20 98,06 ± 1,98 93,32 ± 2,51 94,90 ± 2,67 76,70 ± 1,48 62 - 87 > 60 120 phút 88,56 ± 0,96 99,13 ± 1,56 99,31 ± 1,35 99,19 ± 1,85 93,91 ± 1,32 > 80 > 80 f2 32 34 34 54 lệ lớp bao 2% (FM1b) Kết độ GPHC viên bao phim thời điểm 30 phút có giảm so với viên nhân thời điểm bị ảnh hưởng thời gian chờ rã lớp bao phim Ở thời điểm 60 phút 120 phút chênh lệch độ GPHC viên nhân viên bao phim khơng q lớn Đối chiếu theo tiêu chuẩn độ hịa tan USP 40 (test 2), viên bao phim đạt tiêu chuẩn đề Như vậy, trình bao phim không ảnh hưởng đến khả PTHC viên nghiên cứu 149 Nghiên cứu Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số * 2020 Bảng Các thơng số tính chất viên nhân (FM1, FM2, FM3) viên bao (FM1b) Quá trình Pha chế TT Thơng số / tiêu chí FM1 FM2 FM3 Thời gian sấy (phút) Độ ẩm cốm sau sấy (IR 80°C, %) Thời gian trộn hoàn tất (phút) Tốc độ chảy (g/s) Độ ẩm cốm hoàn tất (IR 80 °C, %) Đồng hàm lượng (CV, %) 17 1,54 5,5 1,63 0,83 18 1,34 5,4 1,48 0,97 18 1,45 5,6 1,67 0,73 18 801 ± ±2 104-130 6,28-6,34 0,21 18 798 ± ±2 108-131 6,28-6,35 0,25 46,17±1,65 70,53±1,84 89,88±1,17 99,8 44,82±1,74 71,89±1,92 90,71±1,09 99,7 Dập viên Tốc độ máy (vòng/phút) KLTB viên nhân (mg) ĐĐKL (%) Độ cứng (N) Bề dày (mm) Mài mòn (%) 30 phút 60 phút 120 phút Định lượng (%) 18 801 ± ±2 107-129 6,29-6,35 0,25 Độ GPHC (%) (n = 6) 45,50±1,74 71,72±1,45 90,84±0,77 99,5 Nâng cở lô 8000 viên, đánh giá viên theo tiêu chuẩn sở, kết hợp đánh giá tương đương hòa tan so với chế phẩm đối chiếu Sơ đánh giá độ ổn định lô FL1 Kết nâng cỡ lô lên 8000 viên lô (FL1, FL2 FL3) trình bày Bảng 8, bảng Phân tích phương sai yếu tố cho độ FM1b 42,91±1,49 69,26±2,16 89,63±1,12 99,8 GPHC viên nhân lô FL1, FL2, FL3 khác khơng có ý nghĩa Qui trình bào chế có ổn định, lặp lại Viên nghiên cứu cỡ lô 8000 viên đạt tiểu đề chứng tỏ q trình nâng lơ thành cơng Kết đánh giá tương đương hòa tan so với viên đối chiếu trình bày bảng 10 cho thấy hệ số tương đồng f2 môi trường pH 1,2; pH4,5 pH 6,8 74; 71 79 > 50 nên viên nghiên cứu tương đương hòa tan với viên đối chiếu GPHC viên nhân cho giá trị F thời điểm 30 phút, 60 phút, 120 phút 0,66; 0,55; 0,16 nhỏ Fc = 3,68 nên độ Bảng Các thơng số qui trình bào chế viên CIP 500 mg PTKD lô 8000 viên (3 lô) Quá trình STT Pha chế Dập viên Bao phim 1 150 Thông số Thời gian trộn khô (phút) / Tốc độ máy (vòng/phút) Thời gian trộn ướt (phút) / Tốc độ máy (vòng/phút) Lưới sửa hạt (mm) Nhiệt độ sấy (C) / Thời gian sấy (phút) Thời gian trộn hồn tất (phút) / Tốc độ máy (vịng/phút) Lưới xát hạt (mm) Tốc độ dập viên (vòng/phút) Tốc độ nồi (vòng/phút) Nhiệt độ viên (C) Tốc độ dịch bao (ml/phút) Áp suất khí (bars) Nhiệt độ sấy viên (C) / Thời gian sấy (phút) Tăng lớp bao phim (%) FL1 FL2 FL3 / 1400 / 1400 / 1400 / 1400 / 1400 / 1400 2,0 65 / 124 / 25 2,0 65 / 130 / 25 2,0 65 / 125 / 25 1,0 1,0 1,0 18 6–8 30 - 32 18 6–8 30 - 32 18 6–8 30 - 32 20 2,5 20 2,5 20 2,5 40 / 40 / 40 / 2,0 2,1 2,0 B - Khoa học Dược Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số * 2020 Nghiên cứu Bảng Kết tính chất viên CIP 500 mg PTKD lơ 8000 viên (3 lô FL1, FL2 FL3) TT Chỉ tiêu Cảm quan* Viên nhân Viên bao FL1 FL2 FL3 FL1 FL2 FL3 Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Định tính Đúng Đúng Đúng Đúng Đúng Đúng KLTB (mg) 801 ± 800 ± 801 ± 816 ± 815 ± 716 ± ĐĐKL (± %) Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Độ cứng (N) 104 – 125 102 –131 105 –128 - - - Bề dày (mm) 6,32 – 6,41 6,36 – 6,40 6,32 – 6,38 6,33 – 6,39 6,35 – 6,40 6,35 – 6,40 Độ GPHC 30 phút 44,70 ± 1,63 44,32 ± 1,28 45,40 ± 1,94 42,86 ± 1,25 42,80 ± 1,27 43,22 ± 1,01 71,27 ± 1,39 71,81 ± 1,23 72,02 ± 1,21 67,71 ± 1,56 67,79 ± 1,15 68,84 ± 1,19 120 phút 91,36 ± 1,28 90,98 ± 1,12 91,05 ± 1,32 87,99 ± 1,04 88,78 ± 0,85 88,14 ± 0.89 99,8 100,5 99,4 99,2 99,5 (%) 60 phút (n = 6) Định lượng (%) 100,1 *: Viên hình oval, màu trắng vàng, mặt có chữ “P”, mặt trơn, cạnh thành viên lành lặn Bảng 10 Kết đánh giá tương đương hòa tan viên nghiên cứu viên đối chiếu Thời gian (phút) 15 30 60 90 120 Hệ số f2 pH 1,2 Viên nghiên cứu Viên đối chiếu 30,69 ± 1,54 24,38 ± 1,90 42,86 ± 1,25 43,35 ± 1,48 67,71 ± 1,56 65,47 ± 1,87 74,24 ± 1,31 74,92 ± 2,00 87,99 ± 1,04 86,52 ± 1,57 74 % TB hoạt chất phóng thích (n = 12) pH 4,5 pH 6,8 Viên nghiên cứu Viên đối chiếu Viên nghiên cứu Viên đối chiếu 32,77 ± 1,41 35,13 ± 1,66 25,36 ± 1,32 30,56 ± 1,33 53,65 ± 1,55 50,06 ± 1,17 39,74 ± 1,25 38,99 ± 1,20 69,88 ± 1,09 67,94 ± 1,20 41,15 ± 1,25 41,55 ± 0,98 83,67 ± 1,11 77,52 ± 1,26 41,91 ± 0,87 41,34 ± 0,96 90,69 ± 1,16 88,56 ± 0,96 42,10 ± 0,88 41,64 ± 0,94 71 79 Bảng 11 Kết khảo sát động học viên nghiên cứu môi trường pH 1,2 4,5 pH Giá Bậc trị không 1,2 4,5 Bậc Higuchi Hixson Korsmeyer Giá - Peppas trị n Crowell AIC 37,0264 24,5122 19,9946 29,2153 21,7152 R2 0,4936 0,9579 0,9825 0,8929 AIC 39,0078 23,4040 22,9955 29,6529 22,3657 R2 0,2497 0,9660 0,9687 0,8837 0,494 0,9835 0,444 0,9812 Kết từ Bảng 11 cho thấy PTHC viên nghiên cứu môi trường pH 1,2 tn theo mơ hình động học Korsmeyer – Peppas so với động học phóng thích khác có giá trị R2 (0,9835) cao giá trị AIC (21,7152) thấp Mặc dù, kết cho thấy viên nghiên cứu so sánh với mơ hình Higuchi cho giá trị R2 (0,9825) lớn giá trị AIC (19,9946) nhỏ nhất; mơ hình Higuchi thường sử dụng cho viên matrix polymer thân nước Tuy nhiên, mơ hình B - Khoa học Dược xây dựng dựa giả thuyết hòa tan trương nở matrix không đáng kể (8) Viên nghiên cứu PTHC theo mài mòn, chưa phù hợp với giả thuyết nên PTHC viên nghiên cứu tn theo mơ hình Kormeyer – Peppas môi trường pH 1,2 Trong môi trường pH 4,5, với giá trị R2 (0,9812) lớn giá trị AIC (22,3657) nhỏ nhất, viên nghiên cứu PTHC gần với mơ hình Korsmeyer – Peppas tương tự với viên đối chiếu Phương trình PTHC viên đối chiếu môi trường pH 1,2 pH 4,5 F = 8,322*t0,494 (%) F = 11,166*t0,444 (%) với F độ GPHC (%) Kết Bảng 12 cho thấy viên nghiên cứu lô FL1 qui mô 8000 viên ép vỉ polymer – nhôm cho kết ổn định sau tháng bảo quản hai điều kiện dài hạn lão hóa cấp tốc vùng IVB 151 Nghiên cứu Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số * 2020 Bảng 12 Kết sơ đánh giá độ ổn định lô FL1 theo điều kiện dài hạn lão hóa cấp tốc Chỉ tiêu đánh giá Cảm quan Định tính ĐĐKL (%) GPHC (n = 6) USP Test - 30 phút 40 – 65 % - 60 phút ≥ 60 % - 120 phút ≥ 80 % Hàm lượng (%) tháng Dài hạn Lão hóa Đạt Đạt Đúng Đúng Đạt Đạt 42,86 67,71 87,99 Đạt (99,4) BÀNLUẬN Lựa chọn môi trường thử nghiệm độ GPHC Dựa vào kết độ tan CIP môi trường pH khảo sát, môi trường pH 1,2 lựa chọn để đánh giá khả GPHC thuốc uống đến dày lưu lại để từ từ GPHC Quá trình hấp thu dược chất sau diễn phần ống tiêu hóa từ dày đến hỗng tràng(4) Điều tương đồng với nghiên cứu tác giả khác viên CIP PTKD phần lớn sử dụng môi trường pH 1,2 để đánh giá khả GPHC từ cơng thức nghiên cứu(9-12) Bên cạnh việc GPHC pH 4,5 cho thấy yếu tố quan trọng để thiết kế CT Đây pH mà CIP hòa tan cao Do khả GPHC khơng ổn định có thay đổi pH dày thức ăn uống lúc đói, viên có khả xuống khu vực pH giải phóng nhanh dược chất, làm giảm hiệu trị liệu Xây dựng CT qui trình bào chế viên CIP 500 mg PTKD Phương pháp xát hạt ướt lựa chọn để điều chế viên nhân CIP 500 mg PTKD có độ cứng cao, mài mịn thấp (< 0,3%), thích hợp cho bao phim Điều tương tự với nghiên cứu Swathy G Panicker (2013)(12) Md Shozan Mondal (2015)(13) Với nhóm tá dược PTKD, nhóm HPMC cho thấy khả kiểm soát tốt cho độ GPHC tương đương viên đối chiếu, không phụ thuộc vào độ nhớt Điều tương tự với viên PTKD metformin hydrochlorid 500 mg bào chế dập thẳng với hai tá dược K100M CR (độ nhớt cao) HPMC 152 tháng Dài hạn Lão hóa Đạt Đúng Đạt - 42,27 66,81 87,33 Đạt (99,3) tháng Dài hạn Lão hóa Đạt Đạt Đúng Đúng Đạt Đạt 45,52 67,19 87,65 Đạt (99,5) 42,60 67,86 87,09 Đạt (99,3) K4M CR (độ nhớt thấp hơn) cho độ GPHC không khác nhau(14) Sự lựa chọn CT dựa theo khả hòa tan viên đánh giá qua khả ổn định viên đường tiêu hóa Do đó, sử dụng HPMC có độ nhớt trung bình (HPMC K750) để vừa đảm bảo độ hịa tan in-vitro, vừa có khả ổn định tác động co bóp đường tiêu hóa Về ảnh hưởng độ cứng lên khả GPHC, bốn khuynh hướng tương quan lực nén độ GPHC(15), viên nghiên cứu thuộc mối tương quan tăng lực nén độ GPHC giảm tiếp tục tăng nén độ GPHC tăng Kết tương tự nghiên cứu Levy cs (1997)(16) tăng lực nén lên gấp đôi làm tăng độ GPHC acid salicylic Về động học phóng thích, viên nghiên cứu PTHC theo chế mịn dần tn theo mơ hình Kormeyer - Peppas hai môi trường pH 1,2 pH 4,5 Mơ hình tương đồng với viên đối chiếu pH 4,5 khác pH 1,2 (có thể thay đổi loại lượng polymer sử dụng CT) nhiên tương đồng với nghiên cứu viên PTKD CIP Shanmuganathan Seetharaman (2014) (sử dụng gum Kondagogu chitosan)(17) tác giả khác cho thấy sản phẩm phóng thích thuốc theo chế khuếch tán – mài mịn(11,12,17) Cơng thức qui trình bào chế ổn định, lặp lại, nâng lơ dễ dàng với thiết bị thông dụng phổ biến Viên đạt tiêu chuẩn sở, ổn định sau tháng bảo quản điều kiện dài hạn lão hóa cấp tốc Kết thu cho thấy có triển vọng ứng dụng vào thực tiễn B - Khoa học Dược Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số * 2020 Nghiên cứu KẾT LUẬN Viên CIP 500 mg PTKD bào chế thành công với cỡ lơ 8000 viên có độ GPHC đạt tiêu chuẩn USP 40 Quy trình bào chế cho thấy có lặp lại, nâng lên quy mơ lớn có nhiều triển vọng ứng dụng vào thực tiễn 10 11 TÀI LIỆU THAM KHẢO Trần Thị Mộng Hiệp (2014) Cập nhật chẩn đoán điều trị nhiễm khuẩn đường tiết niệu trẻ em Y Học Thành Phố Hồ Chí Minh, 18(4):9 Flores-Mireles AL, Walker JN, Caparon M, et al (2015) Urinary tract infections: epidemiology, mechanisms of infection and treatment options Nat Rev Microbiol, 3(5):269:278 Bộ Y tế (2009) Dược thư quốc gia Việt Nam, pp.725,727 Nhà Xuất Bản Y Học, Hà Nội, Chen YC, Ho HO, Liu DZ, Siow WS, Sheu MT (2015) Swelling/floating capability and drug release characterizations of gastroretentive drug delivery system based on a combination of hydroxyethyl cellulose and sodium carboxymethyl cellulose, PLoS ONE, 10(1):1-17 Talan DA, Naber KG, Palou J,Elkharrat D (2004) Extendedrelease ciprofloxacin (Cipro® XR) for treatment of urinary tract infections International Journal of Antimicrobial Agents, 23(S1):54-66 Fourcroy JL, Berner B,Chiang YK, Cramer M, et al (2005) Efficacy and safety of a novel once-daily extended-release ciprofloxacin tablet formulation for treatment of uncomplicated urinary tract infection in women Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 49(10): 4137–4143 The United States Pharmacopeial Convention (2017) USP 40 NF 35: The United States Pharmacopeia and National Formulary, pp.3433 The United States Pharmacopeial Convention, Rockville MD Dash S, Murthy PN, Nath L, Chowdury P (2010) Kinetic modeling on drug release from controled drug delivery systems Acta Poloniae Pharmaceutica - Drug Research, 67(3):217-223 Panjiyar M (2014) Formulation and in-vitro evaluation of effervescent floating tablet of ciprofloxacin hydrochloride, B - Khoa học Dược 12 13 14 15 16 17 International Journal of Pharmaceutical Research and Bio-Science, 3(1):359-369 Mukhopadhyay S, Goswami L, Upadhyaya K, et al (2010) Formulation and evaluation of floating bioadhesive tablets of ciprofloxacin hydrochloride by direct compression technique International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, 2(3):113-115 Laila S, Haque T, Talukder MU, et al (2009) Development of glyceryl monostearate based ciprofloxacin hydrochloride sustained release matrix tablet: an in vitro study Dhaka Univ J Pharm Sci 8(1):81-88 Panicker SG, Nithyapriya K, John A, et al (2013) Formulation and evaluation of once daily ciprofloxacin HCL extended release matrix tablet Indo American Journal of Pharmaceutical Research, 3(2):1524 -1535 Prasad AR, Ratna JV(2018) Development and validation of a simple UV-spectrophotometric method for the determination of ciprofloxacin HCl present in taste masked drug resin Int J App Pharm, 10(3):37-41 CRS (2005) Investigation of a directly compressible metformin HCl 500mg extended release formulation based on Hypromellose URL: https://www.colorcon.com/productsformulation/all-products/138-methocel-premium-cr/512-crs2005-direct-compression-metformin-hcl-er-formula-based-onhypromellose (access on 15/05/2020) Augsburger LL, Hoag SW (2008), Pharmaceutical dosage forms – tablets, V1, 3rd ed, pp.611-614 CRC Press, Boca Raton Parikh DM(1997) Handbook of pharmaceutical granulation technology, 1st ed, pp.478 Marcel Dekker, New York NY Seetharaman S, Balya H, Ahad HA (2014) Formulation and evaluation of sustained release matrix tablets of ciprofloxacin HCL using gum kondagogu and chitosan as matrix forming polymers Int J Pharm Sci Rev Res, 24(1):115 Ngày nhận báo: 20/05/2020 Ngày phản biện nhận xét báo: 20/06/2020 Ngày báo đăng: 20/07/2020 153 ... nghiên cứu bào chế viên CIP 500 mg PTKD có GPHC thay đổi theo thời gian, mơ môi trường dày nơi thuốc đến hệ thống đường tiêu hóa Xây dựng công thức quy trình bào chế viên ciprofloxacin 500 mg. .. nôn tiêu chảy(6) Nghiên cứu thực nhằm mục tiêu bào chế viên CIP 500 mg PTKD có độ giải phóng hoạt chất (GPHC) đạt tiêu chuẩn USP 40 tương đương thuốc đối chiếu Cipro® XR 500 mg (Bayer) Đối tượng,... Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số * 2020 Nghiên cứu KẾT LUẬN Viên CIP 500 mg PTKD bào chế thành cơng với cỡ lơ 8000 viên có độ GPHC đạt tiêu chuẩn USP 40 Quy trình bào chế cho thấy có lặp lại, nâng lên