Đề tài được thực hiện nhằm nghiên cứu bào chế pellet pseudoephedrin hydroclorid phóng thích kéo dài (PTKD), độ giải phóng hoạt chất (GPHC) đạt tiêu chuẩn của USP XXX (cho viên nang pseudoephedrin hydroclorid PTKD).
Trang 1NGHIÊN CỨU ĐIỀU CHẾ PELLET CHỨA PSEUDOEPHEDRIN HYDROCLORID PHÓNG THÍCH KÉO DÀI
Lê Vĩnh Bảo*, Lê Xuân Trường*, Lê Hậu*
TÓM TẮT
Mục tiêu: Nghiên cứu bào chế pellet pseudoephedrin hydroclorid phóng thích kéo dài (PTKD), độ giải
phóng hoạt chất (GPHC) đạt tiêu chuẩn của USP XXX (cho viên nang pseudoephedrin hydroclorid PTKD)
Phương pháp: Pellet được bào chế bằng phương pháp ép đùn-vê hạt, sử dụng chất hỗ trợ tạo hạt
cellulose vi tinh thể Bao phim pellet với các polyme thuộc nhóm methylmethacrylate (Eudragit RS 100) và dẫn xuất cellulose (ethylcellulose) nhằm kiểm soát sự giải phóng hoạt chất, đánh giá mức giải phóng hoạt chất theo tiêu chuẩn của USP XXX Pseudoephedrin được định lượng bằng phương pháp đo quang ở bước sóng 257 nm
Kết quả: Pellet được bào chế thành công bằng phương pháp ép đùn-vê hạt, các thông số: tỉ lệ nước làm
ẩm 41- 46 %, tốc độ đùn 60 vòng/phút (v/ph), tốc độ vê 360 - 400 v/ph, thời gian vê 2 phút Mức giải phóng hoạt chất được kiểm soát với màng phim ethylcellulose (tỉ lệ lớp bao trên 15 %), đạt tiêu chuẩn của USP XXX
Kết luận: Các kết quả thực nghiệm bước đầu cho thấy có thể bào chế pellet pseudoephedrin hydroclorid
phóng thích kéo dài, độ giải phóng hoạt chất đạt tiêu chuẩn USP XXX
Từ khoá: Pseudoephedrin hydroclorid, phóng thích kéo dài, pellet
ABSTRACT
FORMULATION OF PSEUDOEPHEDRINE HYDROCHLORIDE SUSTAINED-RELEASE PELLETS
Le Vinh Bao, Le Xuan Truong, Le Hau
* Y Hoc TP Ho Chi Minh * Vol 15 - Supplement of No 1 - 2011: 135 - 140
Objectives: The aim of the present study was to prepare sustained-release pellets containing
pseudoephedrine hydrochloride, the drug release comply with the specification of USP XXX
Methods: Pellets were prepared by extrusion-spheronization process, microcrystalline cellulose was
used as a diluent and an extrusion-spheronization aid The pellets were then coated with a membrane comprising either acrylic resin (Eudragit RS 100) or cellulose derivatives (ethylcellulose) for their sustained-release properties Drug sustained-release was tested according to USP XXX
Results: Suitable parameters for extrusion-spheronization process were determined Pellets coated with
ethylcellulose film possessed drug release profile fitted to Higuchi model and complied with the specification
of USP XXX
Conclusions: The present results provided the evidence that pseudoephedrine hydrochloride
sustained-release pellets can be successfully prepared, which drug sustained-release complied with the specification of USP XXX
Key words: Pseudoephedrine hydrochloride, sustained release, pellet
ĐẶT VẤN ĐỀ
Pseudoephedrin là một chất chống sung
huyết tốt vì tính hiệu quả và an toàn trên
huyết áp của nó Pseudoephedrin có thời gian bán thải ngắn, từ 5-8 giờ, người bệnh phải dùng thuốc 3-4 lần/ngày Bào chế một dạng
Trang 2dùng PTKD sẽ giúp bệnh nhân dễ dàng tuân
thủ chế độ điều trị hơn và do vậy đạt hiệu quả
trị liệu tốt hơn Bao phim pellet chứa hoạt chất
là phương pháp sử dụng trong nghiên cứu
này Pellet được đóng vào các dạng dùng qua
đường uống quen thuộc như thuốc gói, viên
nang, viên nén; khi vào dạ dày chúng sẽ nhanh
chóng phân tán- điều này giúp giảm sự kích
ứng tại chỗ và giảm phụ thuộc vào thời gian
làm rỗng dạ dày Ngoài ra so với dạng dùng
nguyên khối, pellet có ưu điểm trong điều trị
như giảm hiện tượng tăng vọt liều
(dose-dumping) trong các dạng PTKD và duy trì
được nồng độ thuốc trong máu ổn định
Liều dùng dạng thông thường của
pseudoephdrin hydroclorid là 60 mg/lần, liều
dùng dự định trong dạng PTKD là 120 mg/đơn
vị phân liều Điều này dẫn tới hàm lượng hoạt
chất trong pellet cao, thêm vào đó
pseudoephrin hydroclorid tan rất tốt trong
nước (2 g/ml); đây là 2 vấn đề cần vượt qua khi
bào chế pellet pseudoephedrin PTKD
Mục tiêu của nghiên cứu này là điều chế
pellet PTKD chứa hoạt chất tan trong nước là
pseudoephedrin hydroclorid với hàm lượng
hoạt chất trong pellet khoảng 40%, độ giải
phóng hoạt chất đạt tiêu chuẩn của USP XXX
qui định cho viên nang pseudoephedrin
hydroclorid PTKD
PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Nguyên liệu
Pseudoephedrin hydroclorid
(Maliadidrugs - Ấn Độ); Cellulose vi tinh thể
(kích cỡ tiểu phân trung bình 50 µm, độ ẩm
không quá 5%; Gusarat-Ấn Độ); PVP K30;
Ethylcellulose (độ nhớt của dung dịch 5% kl/tt
trong 80:20 tt/tt toluen: ethanol trong khoảng
41-49 mPas; Ấn Độ); Eudragit® RS 100 (Rohm
Gmbh); HPMC 606; trietyl citrat; PEG 6000; các
dung môi và hóa chất cần thiết khác đạt tiêu
chuẩn nhà sản xuất
Phương pháp nghiên cứu
Bào chế pellet chứa pseudoephedrin HCl
Pseudoephedrin HCl được nghiền và rây qua rây 70 mesh Quá trình trộn khô và trộn ướt (chất lỏng tạo hạt là dung dịch PVP K30) với cỡ mẫu nhỏ được thực hiện thủ công với các dụng cụ thích hợp, tìm tỉ lệ làm ẩm phù hợp cho quá trình ép đùn-vê hạt Quá trình đùn và vê hạt thực hiện trên máy đùn-tạo hạt TDES-20 (Tiến Tuấn); trục đùn kiểu vít tải, lưới đùn có đường kính mắt lưới 1mm; mâm vê xẻ rãnh vuông góc đường kính 46 cm Với mục đích thăm dò, lượng bột làm ẩm tối thiểu để có thể đùn khoảng 250 gam (lượng dính trong trục đùn khoảng 150 gam), khối lượng sợi đùn
ít nhất để có thể vê tạo hạt khoảng 150 gam Tốc độ đùn cố định 60 v/ph Tốc độ vê và thời gian vê là 2 thông số thăm dò
Bao phim PTKD
Các polyme Eudragit RS 100 và ethylcellulose (EC) là các polyme không tan trong nước, độ tan không bị ảnh hưởng bởi pH đường tiêu hoá nên thường được sử dụng để bao pellet nhằm tạo pellet PTKD Chất hóa dẻo được sử dụng với tỉ lệ 5%, 10% so với polyme, cồn 96% được sử dụng làm dung môi pha dịch bao Quá trình bao được thực hiện trên hệ thống nồi bao đường cải tiến (CT 1 và CT 2) và máy sấy và tạo hạt tầng sôi FBDG-5 (Tiến Tuấn) (CT3) Trong quá trình bao điều chỉnh nhiệt độ khối hạt ở 30-32 oC đối với bao Eudragit, 40-42 oC với bao ethylcellulose Hạt sau khi bao sấy trong tủ sấy tĩnh ở 50 oC trong
ít nhất 5 giờ
Kiểm tra tính chất pellet
Cảm quan: mắt thường, kính lúp
Xác định hiệu suất tạo hạt: rây pellet qua
rây mắt tròn, đường kính mắt rây 0,8 mm; 1,2
mm Các hạt có kích thước qua rây 0,8 - 1,2
mm được sử dụng để bao phim
Khối lượng riêng: Xác định trên máy Erweka SVM 102
Trang 3Độ ẩm: thực hiện trên cân xác định độ ẩm
Sartorius (Đức)
Định lượng hoạt chất trong pellet bằng
phương pháp quang phổ UV-Vis trên máy
Shimadzu UV-1601 PC (Nhật), ở bước sóng
257 nm
Xác định tỉ lệ lớp bao:
% 100 /
%
2
2 1
X
X X kl
X 1 %: hàm lượng hoạt chất trong hạt nhân
X2 %: hàm lượng hoạt chất trong hạt đã bao
Thử nghiệm độ hòa tan đánh giá sự giải
phóng hoạt chất (GPHC): thực hiện trên máy
thử độ hòa tan Pharmatest PTW S3C (Đức),
thiết bị cánh khuấy, tốc độ 50 v/ph, môi trường
nước, thể tích 900 ml Định lượng bằng
phương pháp đo quang ở bước sóng 257 nm
Lấy mẫu 10 ml ở các thời điểm cách nhau 1
giờ, bù thể tích môi trường Áp dụng tiêu
chuẩn phóng thích theo chuyên luận của USP
XXX cho viên nang pseudoephedrin
hydroclorid PTKD (bảng 1)
Bảng 1 Tiêu chuẩn đánh giá tốc độ phóng thích
pseudoephedrin HCl theo USP XXX
12 75%
KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
Bào chế pellet pseudoephedrin HCl
Bảng 2 Tỉ lệ các thành phần trong công thức
Công thức 1 Công thức 2
Pseudoephedin HCl 38,83 % 39,37 %
PVP K30 2,90 % 1,57 %
Nước
MCC với vai trò chất hỗ trợ tạo hạt có tác
động kép: kiểm soát chuyển động của chất
lỏng trong khối bột nhão trong quá trình đùn
và điều chỉnh tính chất lưu biến học của các
thành phần khác trong hỗn hợp, cho khối nhão
tính dẻo cần thiết để đùn Vì vậy đảm bảo cho
sợi đùn có độ bền cơ học cần thiết, đủ dẻo để
có thể vê thành khối cầu bởi lực ma sát trong quá trình vê(1)
Công thức 1 với tỉ lệ PVP cao, tỉ lệ nước làm
ẩm bằng 53 % lượng chất rắn (mẻ 1) cho sợi đùn
có nhiều “vây cá” (sharkskinning), đùn ở các tốc
độ đùn chậm 10, 20, 40 v/ph hiện tượng vây cá vẫn không khắc phục được Khi vê các hạt mau chóng kết tụ thành hạt to, chứng tỏ làm ẩm quá mức Tỉ lệ PVP cao trong công thức 1 làm khối
ẩm dính chắc vào trục đùn (mẻ 1, mẻ 2), tăng lực liên kết trong khối phần nào làm sợi khó đứt khi
vê Công thức 2 với tỉ lệ PVP 1,57 % làm giảm các hiện tượng trên
Một vài tá dược trơn bóng, chất diện hoạt
có chỉ số HLB cao, độ ẩm cao có thể làm giảm các hiện tượng sharkskinning do làm giảm ma sát khi đùn khối nhão qua lưới(4) Ngoài ra có thể khắc phục bằng cách thay lưới đùn khác dày hơn, tuy nhiên điều này làm giảm năng suất đùn, tăng nhiệt độ đùn, sợi đùn ra chắc và khó vỡ thành đoạn nhỏ khi vê, khó vê thành hạt cầu
Tốc độ vê và thời gian vê là 2 thông số ảnh hưởng tới hình dạng pellet, hiệu suất tạo hạt
và năng suất qui trình Tốc độ vê nhanh làm giảm lượng bột mịn và tăng kích thước hạt Tốc độ chậm quá làm tốn thời gian hơn mức cần thiết và hạt cũng khó tròn Thời gian vê chủ yếu ảnh hưởng phân bố cỡ hạt và khối lượng riêng của hạt(4) Kết quả thăm dò tỉ lệ làm ẩm, tốc độ và thời gian vê trình bày trong bảng 3
Tỉ lệ làm ẩm trong khoảng 41-46 % (tương ứng 70-80 % lượng MCC) cho khối ẩm phù hợp với tiến trình ép đùn- vê hạt; tỉ lệ này áp dụng cho công thức với tỉ lệ pseudoephedrin: MCC là 4:6 và dung môi làm ẩm là nước Với tốc độ vê 300 v/ph cho tỉ lệ hạt có kích
cỡ mong muốn (0,8-1,2 mm) cao nhất, nhưng tỉ
lệ hạt hình quả tạ, hình trụ cũng cao Điều này
có thể lí giải do với tốc độ vê 300 v/ph lực li tâm chưa đủ để làm đứt sợi Vấn đề này có thể giải quyết bằng cách thay đổi thành phần, tỉ lệ trong công thức hoặc tăng tốc độ vê Với tốc
Trang 4độ vê 360 – 400 v/ph trong các mẻ thí nghiệm
(5-2, 6-2, 7-3, 7-4, 8-*), tỉ lệ hạt hình quả tạ giảm
đáng kể, tỉ lệ hạt có kích cỡ mong muốn tốt,
khoảng trên 80 % Bề mặt hạt láng, tuy nhiên
nhìn chung, hạt còn nhiều góc cạnh Với tốc độ
vê nhanh quá sẽ tạo bụi nếu sợi khô (mẫu 6-3,
6-4 tỉ lệ hạt mong muốn giảm, tỉ lệ hạt nhỏ
tăng) và hạt kết tụ nếu sợi ướt Thời gian vê từ
1,5-2 phút là phù hợp, ngắn quá (40 giây) các sợi chưa đủ thời gian biến dạng và vê cầu, trong mẫu 4-3 tỉ lệ hạt to cao (34,35 %) chủ yếu
là sợi chưa đứt.Tăng thời gian vê có thể cho pellet cầu hơn, tuy nhiên khi sợi thiếu ẩm sẽ tạo nhiều bụi, khi sợi thừa ẩm sẽ dẫn tới tăng
tỉ lệ hạt to do các hạt kết tụ lại với nhau
Bảng 3 Kết quả thăm dò tỉ lệ làm ẩm, thời gian và tốc độ vê
Mẫu Tỉ lệ làm
ẩm (*) (%)
Tốc độ vê (v/ph)
Thời gian vê (phút)
Tỉ lệ hạt <0,8
mm (%)
Tỉ lệ hạt 0,8-1,2 mm (%)
Tỉ lệ hạt >1,2
mm (%)
Khối lượng hạt (sau sấy) (g)
1-3
53(**)
4-3
51,6 (**)
5-4
47,6 (**)
6-4
41,7
500 1,25 23,9 72,3 3,8 134,9
7-4
43,7
8-4
43,7
(*) tỉ lệ nước làm ẩm so với lượng chất rắn; (**) làm ẩm quá, đùn lại trước khi vê
Đặc điểm pellet
Cảm quan: hạt màu trắng, cứng Độ ẩm:
1,92 % Khối lượng riêng: 0,858 g/ml Hàm
lượng pseudoephedrin HCl trong pellet
38,96% (n=3) Thử độ hòa tan cho kết quả giải
phóng hoàn toàn hoạt chất trong 30 phút
Bao phim pellet- Thử nghiệm độ hòa tan
Bảng 4 Công thức cho 100 g dịch bao
CT 1 (g) CT 2 (g) CT 3 (g)
Eudragit RS 100 3 Ethylcellulose 5 2,7
Trang 5Pellet bao với các công thức dịch bao 1 và 3
có mức GPHC quá nhanh (bảng 5) Pellet bao
với công thức dịch bao 2 ở 3 mức tỉ lệ lớp bao
đều có độ GPHC đạt tiêu chuẩn USP XXX
(bảng 6)
Dung dịch Eudragit RS với cồn (không có
chất hóa dẻo) tạo 1 màng phim không liên tục,
dễ đứt gãy Nhà sản xuất khuyên dùng kèm 1
chất hóa dẻo với Eudragit RS để tạo 1 màng
phim dẻo, liên tục(2) Do tính tan tốt của
pseudoephedrin và hàm lượng cao trong pellet
nên trong CT1 với tỉ lệ Eudragit RS:TEC 20:1
chưa tạo được màng phim liên tục
Ethylcellulose, hòa tan trong dung môi
hữu cơ hay hỗn hợp dung môi, có thể dùng
đơn lẻ để tạo màng phim không tan trong
nước (3) Trong CT3 kết hợp 2 polyme
ethylcellulose và HPMC, tỉ lệ chất hóa dẻo
PEG 6000 bằng 10 % polyme cho sự phóng
thích hoạt chất nhanh do tỉ lệ chất tan trong
nước (HPMC, PEG 6000) cao, khi gặp môi
trường hòa tan chúng tạo những lỗ trên màng
bao, làm hoạt chất khuếch tán ra nhanh hơn
Bảng 5 Mức độ GPHC của pellet bao bới CT 1,
CT 3
% GPHC (n=2)
XXX
Thời
gian
(h) EU1*
(5,47)
EU2*
(11,37)
EU3* (13,37)
EH1* (6,34)
EH2* (10,1)
EH3* (10,83)
3 89,83 87,88 81,99 95,48 87,56 87,4 20–50
6 97,99 96,61 94,81 45–75
(*) số trong ngoặc đơn chỉ tỉ lệ lớp bao (%).
Bảng 6 Mức độ GPHC của pellet bao với CT2
% GPHC
n=2 n=6
Thời
gian (h) EC 1*
(15)
EC 2 *
(22,84)
EC 3 *
(26,28) EC 2
USP XXX
3 45,92 34,46 24,21 38,72 20-50
6 73,4 63,1 56,49 67,7 45-75
10 88,03 85,06 80,49 83,09
(*) số trong ngoặc đơn chỉ tỉ lệ lớp bao (%).
Hình 1 Đồ thị biểu diễn sự phóng thích hoạt chất
theo thời gian mẫu EC 2 (n=6)
Hình 2 Đồ thị giữa % GPHC mẫu EC2 và căn bậc
hai của thời gian (trong 9 giờ đầu)
GPHC từ pellet bao với ethylcellulose liên quan tuyến tính với căn bậc hai thời gian (phương trình hồi qui y = -28,37 + 38,03x, hình 2), phù hợp với mô hình Higuchi, chứng tỏ thuốc được phóng thích theo cơ chế
khuếch tán
KẾT LUẬN
Pellet pseudoephedrin HCl PTKD đã được bào chế thành công, mức GPHC đạt tiêu chuẩn của USP XXX Đã tìm ra các thông số cần thiết cho qui trình ép đùn-vê hạt tạo pellet có tính chất thích hợp để bao phim với hiệu suất cao Màng phim ethylcellulose (với tỉ lệ lớp bao trên 15 %) kiểm soát tốt sự GPHC Tuy nhiên cần khảo sát thêm về thành phần công thức, các thông số trong quá trình vê hạt để thu được pellet tròn hơn, đồng đều hơn
Lời cảm ơn: Tác giả xin gửi lời cảm ơn đến Công ty cổ phần
Dược phẩm Trà Vinh đã hỗ trợ nguyên liệu, trang thiết bị nghiên cứu
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1 Kleinebudde, P (1997), "The crystallite-gel-model for microcrystalline cellulose in wet-granulation, extrusion,
and spheronization", Pharm Res., 14: 804-809
Trang 62 Li SP, Feld KM., Kowarsi CR (1991), “Preparation and
evaluation of Eudragit acrylic resin for controlled drug
release of pseudoephedrine hydrochloride”, Drug Dev Ind
Pharm., 17: 1655-1683
3 Lieberman HA., Lachman L, Schwartz JB (1990),
“Pharmaceutical dosage forms: Tablet vol.3”, Marcel Dekker
Inc., USA, pp 208-217, 232-235
4 Shah RD, Kabadi M, Pope DG., Augsburger LL (1994),
“Physicomechanical characterization of the extrusion-spheronization process, part I Instrumentation of the
extruder”, Pharm Res., 11: 355-360
5 Vervaet C, Baert L, Remon JP (1995),
“Extrusion-spheronisation: A literature review”, Intl J Pharm., 116:
131-146