LUẬN án TIẾN sĩ dược học FULL (CND và BC) nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng một chế phẩm chứa ginkgo biloba phóng thích kéo dài

BỘ GIÁO DỤC & ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ SINH KHẢ DỤNG MỘT CHẾ PHẨM CHỨA GINKGO BILOBA PHĨNG THÍCH KÉO DÀI LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH BỘ GIÁO DỤC & ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ SINH KHẢ DỤNG MỘT CHẾ PHẨM CHỨA GINKGO BILOBA PHÓNG THÍCH KÉO DÀI Chun ngành: Mã số: Cơng nghệ dược phẩm 62 73 01 01 LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC Người hướng dẫn khoa học: MỤC LỤC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH LỜI CAM ĐOAN Tơi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng tơi Các kết nêu luận án trung thực chưa công bố cơng trình nghiên cứu khác MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN TỪ VIẾT TẮT VÀ KÝ HIỆU DANH SÁCH CÁC BẢNG DANH SÁCH CÁC HÌNH VÀ SƠ ĐỒ ĐẶT VẤN ĐỀ Chương TỔNG QUAN 1.1 Cây Bạch cao Bạch 1.2 Thuốc phóng thích kéo dài 1.3 Áp dụng công nghệ thông minh 1.4 Nghiên cứu độ ổn định tuổi thọ 1.5 Nghiên cứu sinh khả dụng Chương ĐỐI TƯỢNG & PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 2.1 Nguyên liệu, hóa chất thiết bị PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.2 Xây dựng quy trình định lượng HPLC 2.3 Xây dựng công thức chế phẩm 2.4 Xây dựng tiêu chuẩn sở 2.5 Nâng cấp cỡ lô quy mô pilot 2.6 Theo dõi độ ổn định dự đoán tuổi thọ 2.7 Đánh giá tính sinh khả dụng chế phẩm Chương KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NANG GILANKA 3.1 Xây dựng quy trình định lượng HPLC 3.2 Xây dựng cơng thức bào chế quy mô labo 3.3 Xây dựng tiêu chuẩn sở 3.4 Xây dựng quy trình sản xuất quy mô pilot 3.5 Kiểm nghiệm so sánh sản phẩm labo pilot ii v viii xi 12 17 20 23 27 30 38 40 41 42 43 ® 47 63 75 77 82 3.6 Theo dõi độ ổn định dự đốn tuổi thọ 84 ® NGHIÊN CỨU SINH KHẢ DỤNG CỦA GILANKA 3.7 Xây dựng quy trình định lượng Q huyết tương 3.8 Xác định nồng độ Q huyết tương 3.9 Khảo sát thơng số dược động học 3.10 Đánh giá tính sinh khả dụng Gilanka Chương BÀN LUẬN KẾT LUẬN NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN DANH SÁCH BÀI BÁO TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC ® 89 97 100 101 103 117 TỪ VIẾT TẮT & KÝ HIỆU Từ viết tắt ASEAN AUC BB BMI BP BT CBQ CI Cmax CTPT CV DC DĐTQ DĐVN ED ELSD EMEA EP EtOH FD FDA GA GB GC GJ GK GM Cụm từ gốc Association of southeast Asian nations Area under curve Body mass index British pharmacopoeia Confidence interval Coefficient of variation Electrochemical detector Evaporative light scattering detector European medicines agency European pharmacopoeia Fluorescent detector Food and drug administration - Ý nghĩa Hiệp hội nước Đông Nam Á Diện tích đường cong Bilobalid Chỉ số thể Dược điển Anh Biểu thức Cao Bạch Khoảng tin cậy Nồng độ cực đại Công thức phân tử Hệ số biến thiên Dung dịch đối chiếu Dược điển Trung Quốc Dược điển Việt Nam Đầu dị điện hóa Đầu dò tán xạ ánh sáng bay Cơ quan Dược phẩm Châu Âu Dược điển Châu Âu Ethanol Đầu dò huỳnh quang Cơ quan Quản lý Thực Dược phẩm Ginkgolid A Ginkgolid B Ginkgolid C Ginkgolid J Ginkgolid K Ginkgolid M GN GLP GMP HPLC LD50 Good labolatory practice Good manufacturing practice High performance liquid chomatography International conference on harmonization Liquid chromatography-Mass spectrometry Lethal dose LLOQ AcCN MeOH NADPH Lower limit of quantification - NTN PAF PDA PTKD PVP PTL Q RSD SD TCCS TCNSX TTTM&HH Platelet activating factor Photo-diode array T1/2 Tmax - I ICH K LCMS-MS Quercetin Relative Standard Deviation Standard deviation - Ginkgolid N Thực hành tốt Kiểm nghiệm Thực hành tốt Sản xuất Sắc ký lỏng hiệu cao Isorhamnetin Hội nghị quốc tế đồng thuận Kaempferol Sắc ký lỏng ghép khối phổ Liều gây chết 50% động vật thí nghiệm Giới hạn định lượng Acetonitril Methanol Nicotinamide adenine dinucleotide phosphat Người tình nguyện Yếu tố hoạt hóa tiểu cầu Dãy diod quang Phóng thích kéo dài Povidon Phân tử lượng Quercetin Độ lệch chuẩn tương đối Độ lệch chuẩn Tiêu chuẩn sở Tiêu chuẩn nhà sản xuất Trung tâm truyền máu huyết học Thời gian bán thải Thời gian đạt nồng độ cực đại toàn phần USP United States pharmacopoeia UV Ultra violet VKNTPHCM WHO World health organization Dược điển Mỹ Tử ngoại Viện kiểm nghiệm TP.HCM Tổ chức Y tế Thế giới DANH SÁCH CÁC BẢNG STT 1-1 2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 2.6 2.7 Tên bảng Điều kiện tần số thử nghiệm nghiên cứu độ ổn định ® Danh sách nguyên liệu bào chế viên nang Gilanka ® Danh sách hóa chất kiểm nghiệm viên nang Gilanka Danh sách hóa chất nghiên cứu sinh khả dụng ® Danh sách thiết bị sản xuất chế phẩm Gilanka ® Danh sách thiết bị kiểm nghiệm chế phẩm Gilanka Danh sách phần mềm thiết kế phần mềm thông minh Danh sách thiết bị nghiên cứu sinh khả dụng Trang 21 27 27 28 28 29 29 29 42 2.8 Sơ đồ lấy mẫu kiểm nghiệm theo giai đoạn sản xuất 3.1 Kết thăm dò thể tích mơi trường thử độ hịa tan 52 3.2 Kết khảo sát thời gian thủy phân mẫu thử độ hịa tan 52 3.3 Các thơng số Q, K, I sắc ký đồ dung dịch CBQ 54 3.4 Sự liên quan nồng độ (C) diện tích pic (S) Q 55 3.5 Kết độ xác quy trình định lượng flavonoid 56 CBQ 3.6 Kết độ quy trình định lượng flavonoid CBQ 57 3-7 Các thông số Q, K, I sắc ký đồ Gilanka® - lơ 09012 58 3.8 Kết độ xác quy trình định lượng flavonoid 59 Gilanka® - lơ 09012 3.9 Kết độ quy trình định lượng flavonoid 60 Gilanka® - lơ 09012 3.10Các thơng số Q, K, I sắc ký đồ mẫu thử hòa tan sau 45 phút 61 pha A Gilanka® - lơ 09012 3.11 Sự liên quan nồng độ (C) diện tích pic (S) Q (độ hịa tan) 61 3.12Kết độ xác quy trình định lượng flavonoid 62 mẫu thử độ hịa tan Gilanka® - lơ 09012 3.13Kết độ quy trình định lượng flavonoid 63 mẫu thử độ hòa tan Gilanka® - lơ 09012 3.14 Thiết kế thăm dị cơng thức theo phương pháp Gauss-Geidell 64 3.15Kết thử nghiệm độ hịa tan cơng thức F0-F8 64 3.16 Thành phần cơng thức F6-F6.4 65 3.17Độ hịa tan cơng thức F6-F6.4 3.18Mơ hình cơng thức kiểu D-Optimal 3.19Độ hịa tan sản phẩm từ mơ hình D-Optimal 3.20Dữ liệu thực nghiệm tá dược độ hòa tan 3.21Mức độ liên quan tá dược độ hịa tan 3.22Kết đánh giá mơ hình liên quan nhân 3.23 Kết kiểm chứng thực nghiệm so với dự đoán 3.24 Sự liên quan CV% hàm lượng Q theo giai đoạn trộn ướt 3.25 Phân bố cỡ hạt lô 3.26 Sự liên quan CV% hàm lượng Q theo thời gian trộn hoàn tất 3.27Sự liên quan CV % khối lượng nang theo thời gian - lô 09012 66 67 68 69 71 73 75 80 80 81 81 3.28Sự liên quan CV % khối lượng nang theo thời gian - lô 09013 3.29Sự liên quan CV % khối lượng nang theo thời gian - lô 09014 3.30Hàm lượng độ hòa tan chế phẩm thuộc lô pilot 3.31So sánh chế phẩm với cỡ lô labo pilot 3.32Đặc điểm cảm quan chế phẩm điều kiện ngắn hạn 3.33Hàm lượng chế phẩm điều kiện ngắn hạn 3.34Độ hòa tan chế phẩm điều kiện ngắn hạn 3.35 Đặc điểm cảm quan chế phẩm điều kiện dài hạn 3.36 Hàm lượng chế phẩm điều kiện dài hạn 3.37 Độ hòa tan chế phẩm điều kiện dài hạn 3.38 Hàm lượng flavonoid chế phẩm điều kiện ngắn hạn 3.39 Kết thẩm định tính tương thích hệ thống 3.40 Kết thẩm định tính đặc hiệu quy trình HPLC 3.41Tương quan nồng độ với tỷ số diện tích pic 3.42Kết độ độ xác ngày 3.43Kết độ độ xác ngày 3.44 Hiệu suất chiết Q huyết tương 3.45Độ ổn định mẫu dung dịch gốc 3.46Độ ổn định mẫu nồng độ 1,0 ng/mL huyết tương 3.47Độ ổn định mẫu nồng độ 40 ng/mL huyết tương 3.48Nồng độ Q huyết tương (ng/mL) thời điểm (giờ) ® Gilanka 82 82 83 83 84 85 86 87 87 88 89 91 92 92 93 94 95 96 96 97 98 KẾT LUẬN Đề tài hoàn thành mục tiêu đề nghiên cứu bào chế sinh khả dụng chế phẩm ® (Gilanka ) chứa CBQ phóng thích kéo dài Nội dung nghiên cứu đề tài như: công thức bào chế, tiêu chuẩn sở, quy trình sản xuất pilot, độ ổn định, đánh giá sinh khả dụng nghiên cứu đầy đủ tồn diện theo quy định hành ® Nghiên cứu bào chế viên nang Gilanka PTKD - Đã áp dụng công nghệ tiên tiến phần mềm thông minh thiết kế nghiên ® cứu tối ưu hóa cơng thức bào chế viên nang Gilanka chứa 100 mg CBQ PTKD Theo thiết kế nghiên cứu cơng thức bào chế theo mơ hình D-Optimal phần mềm Form Data v.3, tiến hành phân tích mối liên quan nhân thành phần công thức với độ hòa tan chế phẩm phần mềm FormRules V3.3 tối ưu hóa cơng thức phần mềm INForm V4.0 - Đã xây dựng thẩm định tiêu chuẩn sở cho nguyên liệu chế phẩm Trong hàm lượng CBQ xây dựng theo nhóm flavonoid, tính theo Q, đánh giá HPLC - Đã nâng cấp cỡ lô sản xuất quy mô pilot (30.000 viên) Xây dựng quy trình thẩm định thơng số trọng yếu Sản phẩm đạt chất lượng tương đương với sản xuất mẻ labo phù hợp với tiêu chuẩn sở ® - Đã tiến hành nghiên cứu độ ổn định chế phẩm Gilanka điều kiện : điều kiện lão hóa cấp tốc (nhiệt độ 40 ± C , độ ẩm tương đối 75 ± 5%) tháng điều kiện thực (nhiệt độ 30 ± C , độ ẩm tương đối 75 ± 5%) 12 tháng Kết cho thấy chất lượng sản phẩm ổn định khoảng thời gian nghiên cứu Tuổi thọ ® Gilanka dự đoán 23 tháng Đánh giá sinh khả dụng viên nang Gilanka® - Đã xây dựng thẩm định phương pháp thử nghiệm độ hòa tan cho chế phẩm dựa theo chất đánh dấu Q, khảo sát HPLC Xây dựng tiêu đánh giá độ hòa tan mốc thời điểm sau 45 phút, giờ, 12 - Đã xây dựng thẩm định phương pháp định lượng Q huyết tương đầy đủ theo quy định hành, đáp ứng yêu cầu định lượng mẫu huyết tương nghiên cứu sinh khả dụng ® - Đã đánh giá sinh khả dụng chế phẩm Gilanka in vivo dựa theo chất đánh dấu Q theo quy định hành Đề cương nghiên cứu Hội đồng y đức Viện Kiểm Nghiệm Thuốc TP.Hồ Chí Minh thông qua Nghiên cứu tiến hành 12 người tình nguyện Kết xác định thơng số dược động học chủ yếu (Cmax, AUC, Tmax T1/2) Đề nghị Để đề tài sớm ứng dụng vào thực tiễn, cần tiếp tục triển khai phần việc sau: ® - Theo dõi độ ổn định Gilanka điều kiện thực (nhiệt độ 30 ± C, độ ẩm tương đối 75 ± 5%) giai đoạn lại kế hoạch nghiên cứu (36 tháng) ® - Xây dựng thẩm định quy trình sản xuất Gilanka theo GMP-WHO quy mơ cơng nghiệp - Hồn thiện tài liệu hồ sơ nghiên cứu-phát triển tiến hành thủ tục đăng ký thuốc Cục Quản Lý Dược - Bộ Y tế DANH SÁCH CÁC BÀI BÁO ĐÃ CÔNG BỐ 1-Nguyễn Đăng Thoại, Trần Ngọc Dân, Đỗ Thị Minh Thuận, Hoàng Minh Châu, Nguyễn Thiện Hải, Nguyễn Đức Tuấn (2009) “Khảo sát ảnh hưởng Eudragit NE 30 D đến khả giải phóng hoạt chất nang chứa cao bạch (Ginkgo biloba)”, Tạp chí Dược học, số 393 2-Nguyễn Đăng Thoại, Trần Ngọc Dân, Đỗ Thị Minh Thuận, Hoàng Minh Châu, Nguyễn Thiện Hải, Nguyễn Đức Tuấn (2009) “ Xây dựng quy trình định lượng flavonoid toàn phần cao bạch quả, viên bao phim OPCan quercetin huyết tương”, Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh , phụ tập 13*số 1*- 2009 3-Nguyễn Đăng Thoại, Trần Ngọc Dân, Hoàng Minh Châu, Nguyễn Thiện Hải (2010) “ Nghiên cứu bào chế đánh giá độ hòa tan viên nén bao phim chứa 40 mg cao bạch (Ginkgo biloba)”, Tạp chí Dược học, số 409 4-Nguyễn Đăng Thoại, Hoàng Minh Châu, Đặng Văn Giáp (2010) “Xây dựng công thức viên nang Gilanka® chứa cao Ginkgo biloba chuẩn hóa dùng lần ngày’’ , Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh ,phụ tập 15*số 1*2011 NHỮNG ĐĨNG GĨP MỚI CỦA LUẬN ÁN Đây cơng trình nghiên cứu tương đối hồn chỉnh để phát triển sản phẩm thuốc từ dược liệu ® - Đã bào chế thành cơng viên nang Gilanka 100 mg phóng thích kéo dài từ dược liệu CBQ với trợ giúp phần mềm thông minh thiết kế tối ưu hóa cơng thức quy trình sản xuất - Đã khảo sát phát triển phương pháp định lượng quercetin dịch sinh học HPLC-MS/MS xây dựng TCCS cho chế phẩm - Lần nước đánh giá sinh khả dụng chế phẩm PTKD từ CBQ, mở hướng nghiên cứu dạng thuốc phóng thích kéo dài dùng lần ngày từ dược thảo VN có nhiều tiện ích cho người dùng TLTK137 TÀI LIỆU THAM KHẢO TIẾNG VIỆT Bộ Y Tế - Cục Quản Lý Dược (2009) “Quy định việc đăng ký thuốc’’, Thông tư số 22/2009/TT-BYT ngày 24 tháng 11 năm 2009, tr 193-210, 235-245, 246-261, 262-281 Bộ Y Tế (2009) Dược Điển Việt Nam IV Phụ lục 11,14 Hồng Minh Châu (2007) Cơng nghệ bào chế dược phẩm Nhà xuất giáo dục Hà Nội, tr.172-176 Nguyễn Minh Đức, Trương Công Trị (2010) Tiểu phân nano: kỹ thuật bào chế, phân tích tính chất ứng dụng ngành Dược Nhà Xuất giáo dục-Chi nhánh Thành phố Hồ Chí Minh, tr.27-43 Emwuthy, Võ Xuân Minh, Nguyễn Đăng Hòa (2004) “Nghiên cứu bào chế pellet Indomethacin TDKD phương pháp bồi dần” Tạp chí dược học, (338), tr.21-23 Nguyễn Đức Hạnh, Nguyễn Minh Đức; Đặng Văn Giáp (2009) “Xây dựng quy trình chiết xuất cao khô Diệp hạ châu Phyllanthus amarus Schum & Thonn” Tạp chí Y học Tp Hồ Chí Minh, tập 13 (1), tr 263-267 Đỗ Tất Lợi (2000) Những thuốc vị thuốc Việt nam Nhà xuất Y học Hà Nội, tr 774-775 Võ Xuân Minh, Nguyễn Thị Hòa (1997) “Nghiên cứu bào chế viên nén Diclofenac tác dụng kéo dài” Tạp chí dược học, (258), tr.16-17 Võ Xuân Minh, Phạm Thị Minh Huệ, Võ Quốc Ánh (2004) “Nghiên cứu bao màng pellet Chlopheniramin tác dụng kéo dài” Tạp chí dược học, (344), tr.1921 10 Võ Xuân Minh, Phạm Minh Huệ, Trần Kim Chi (1995) “Nghiên cứu chế thử cốt thuốc tác dụng kéo dài dựa trắc nghiệm hịa tan” Tạp chí dược học, (231), tr.24-25 11 Võ Xuân Minh, Phạm Minh Huệ, Khánh Thị Nhĩ (2002) “Nghiên cứu bào chế pellet Ibubrofen tác dụng kéo dài” Tạp chí thơng tin y dược, (8.2002), tr.3739 12 Võ Xuân Minh, Nguyễn Trần Linh, Phạm Thị Hồng Điệp (2002) “Nghiên cứu bào chế pellet Diclofenac tác dụng kéo dài” Tạp chí dược học, (317), tr.21-23 13 Võ Xuân Minh, Trần Văn Thiên, Nguyễn Trần Linh (1996) “Nghiên cứu bào chế viên nén Theophyllin tác dụng kéo dài dựa cốt (matrix) Eudragit” Tạp chí dược học, (246), tr.19-20 14 Phạm Thị Minh Huệ, Võ Xuân Minh, Nguyễn Thị Ngọc Hà (2004) “Nghiên cứu bào chế viên nén Captopril tác dụng kéo dài” Tạp chí thông tin y dược, (8.2004), tr.28-31 15 Phạm Thị Minh Huệ, Võ Xuân Minh, Ngô Thị Thu Hằng (2008) “Nghiên cứu bào chế viên nang Acyclovir tác dụng kéo dài” Tạp chí dược học, (387), tr.2328 16 Phạm Thị Minh Huệ, Võ Xuân Minh, Nguyễn Trần Linh, Ngô Thị Tuyết Sương (2001) “Nghiên cứu bào chế vi cầu Nifedipin tác dụng kéo dài” Tạp chí dược học, (298), tr.17-19 17 Phạm Thị Minh Huệ, Phommasone Sonekeo (2009) “Nghiên cứu bào chế viên nén Niacin tác dụng kéo dài dạng cốt thân nước” Tạp chí dược học, (394), tr.21-24 18 Phạm Xuân Huệ, Võ Xuân Minh (1999) “Một số kết bước đầu nghiên cứu bào chế Nifedipin tác dụng kéo dài” Tạp chí dược học, (274), tr.16-18 19 Phạm Xuân Huệ, Võ Xuân Minh, Phạm Gia Huệ (2002) “Nghiên cứu đánh giá sinh khả dụng viên nén Nifedipin tác dụng kéo dài” Tạp chí dược học, (315), tr.19-21 20 Hồng Ngọc Hùng, Nguyễn Thị Tuyết (2006) “Nghiên cứu tìm cơng thức thích hợp cho viên nén Alfuzosin mg có tác dụng kéo dài” Tạp chí dược học, (357), tr.15-18 21 Từ Minh Kóong, Ngụy Quế, Nguyễn Thị Thanh Duyên (2005) “Nghiên cứu bào chế viên nén Propanolol tác dụng kéo dài” Tạp chí dược học, (347), tr.2326 22 Nguyễn Trần Linh, Võ Xuân Minh, Trần Tử An, Nguyễn Thị Hường, Lê Thị Thanh Thảo (2004) “Nghiên cứu sinh khả dụng tương đương sinh viên nang Theophylin kéo dài” Tạp chí kiểm nghiệm thuốc, Viện Kiểm Nghiệm, (2.2004), tập (4), tr.13-15 23 Nguyễn Trần Linh, Võ Xuân Minh, Nguyễn Tiến Khanh (1999) “Nghiên cứu bào chế viên nén Theophylin tác dụng kéo dài từ vi nang Theophylin”, Tạp chí dược học, (275), tr.16-18 24 Lê Quan Nghiệm (2005) Sinh dược học Đại học Y Dược TP HCM Khoa Dược, tr 88 – 104 25 Nguyễn Thụy Việt Phương, Lê Quan Nghiệm, Đặng Văn Giáp (2009) “Nghiên cứu xây dựng công thức điều chế viên nén rã nhanh chứa loratidin 10 mg” Tạp chí Y học Tp Hồ Chí Minh, tập 13 (1), tr.289-293 26 Nguyễn Thụy Việt Phương, Lê Quan Nghiệm, Đặng Văn Giáp (2009) “Khảo sát mối liên quan nhân công thức viên nén rã nhanh chứa loratidin 10 mg” Tạp chí Dược học, (395), tr 2-4 27 Nguyễn Quốc Thạch, Võ Xuân Minh (2006) “Nghiên cứu bào chế pellet Ibuprofen phương pháp đùn tạo cầu” Tạp chí dược học, (359), tr.8-11 28 Cao Thị Thanh Thảo, Lê Quan Nghiệm, Đặng Văn Giáp (2009) “Ứng dụng Công nghệ thông tin nghiên cứu bào chế viên nén bao phim Trimetazidine 35 mg phóng thích kéo dài” Tạp chí Y học Tp Hồ Chí Minh, tập 13 (1), tr.240-246 29 Nguyễn Đức Diệu Trang, Đặng Văn Giáp, Võ Thị Cẩm Vy, Lê Quan Nghiệm, (2006) “Nghiên cứu tương đương sinh học viên Gliclazid 30 mg phóng thích kéo dài” Tạp chí dược học, (365), tr.13-15 30 Lê Thị Thu Vân (2006) “Nghiên cứu độ ổn định viên Kali clorid 600 mg phóng thích kéo dài” Tạp chí y học TP.Hồ Chí Minh, tập 15 (1), tr.146-149 31 Lê Thị Thu Vân, Hoàng Minh Châu, Lê Quan Nghiệm, Lê Hậu (2008) “Tương đương sinh học viên nén Kali clorid phóng thích kéo dài” Tạp chí dược học, (385), tr.15-17 32 Viện Dược Liệu ( 2004 ) Cây thuốc Động vật làm thuốc Việt Nam – Tập Nhà Xuất Khoa học Kỹ thuật Hà Nội, tr 154 – 158 33 Phạm Xuân Viết, Trần Thị Thanh Tú, Võ Xuân Minh, Phạm Quốc Bảo (2006) “Nghiên cứu xây dựng công thức màng bao kiểm sốt giải phóng dược chất cho pellet Salbutamol tác dụng kéo dài” Tạp chí dược học, (363), tr.11-13 34 Võ Thụy Cẩm Vy, Lê Quan Nghiệm, Đặng Văn Giáp (2006) “Tối ưu hóa thành phần cơng thức viên nén Gliclazide phóng thích kéo dài” Tạp chí Dược học, (361), tr.21-23 35 Võ Thụy Cẩm Vy, Lê Quan Nghiệm, Đặng Văn Giáp (2006) “Nghiên cứu yếu tố ảnh hưởng cơng thức viên nén Gliclazide phóng thích kéo dài” Tạp chí Dược học, (363), tr.11-13 TIẾNG ANH 36 A J Day, G Willamson (2001) , “Biomarkers for exposure to dietary flavonoids : a review of the current evidence for identification of quercetin glycosides in plasma” The Bristish Journal of Nutrition, Cambridge , Vol 86 (S1), pp.S105 37 Alarcos Cieza, Petra Maier, Ernst Pöppel (2003) ,“Effects of Ginkgo biloba on mental funtioning in healthy volunteers”, Archives of Meddical Research, Vol 34 (5), pp.373-381 38 American Botanical Council (2000), “Ginkgo Biloba leaf extract” Herbal Medicine, pp.1-14 39 Andreas Hasler, Gian-Andrea Gross, Beat Meier, Otto Sticher (1992), “Complex flavonol glycosides from the leaves of Ginkgo biloba”, Phytochemistry, Vol 31 (4), 1391-1394 40 Asean Guidelines for the conduct of bioavailability and bioequivalence studies (2004), pp.7-15 41 Asean Guidelines for validation of analytical procedures (2005), pp.1-12 42 Asean Guidelines on stability study of drug product (2005), pp.1-15 43 Bo Liu, David Anderson, David R Ferry, Len W Seymour, Philippa G de Takats, David J Kerr (1995), “Determination of quercetin in human plasma using reversed-phase high-performance liquid chromatography”, Journal of Chromatography B : Biomedical Sciences and Applications, Vol 666 (1), pp.149-155 44 British Pharmacopoeia Commission (2008), British pharmacopoeia 2009, The Stationery office, London, Vol III, pp 3435-3438 45 Bruce J Diamond, Samuel C Shiflett, Nancy Feiwel, Robert J Matheis, Olga Noskin, Jennifer A Richards, Nancy E Schoenberger (2000), “Ginkgo biloba extract : Mechanisms and clinical indications” , Archives of Physical Medicine and Rehabilitation, Vol 81 (5), pp.668-678 46 Charman S.A., Charman W.N (2003), “ Oral modified-release delivery systems”, Modified-release drug delivery technology, Mercel Dekker, Inc., USA, pp: 4-5 47 Claudine Manach, Christine Morand, Vanessa Crespy, Christian Demignộ, Odile Texier, Franỗoise Rộgộrat, Christian Rémésy (1998), “Quercetin is recovered in human plasma as conjugated derivatives which retain antioxidant properties”, FEBS Letters, Vol 426 (3), pp.331-336 48 Council of Europe (2001), European pharmacopoeia, th edition, Strasbourg, Vol II, pp 1242-1244 49 E Kock (2005), “Inhibition of platelet activating factor ( PAF)-iduced aggregation of human thrombocytes by ginkgolides : considerations on possible bleeding complications after oral intake of Ginkgo biloba extracts”, Phytomedicine, Vol 12 (1-2), pp.10-16 50 EMEA (2003), CPMP/ICH/2736/99, pp.2 51 Eva U Graefe, Joerg Wittig, Silke Mueller, Anne-Kathrin Riethling, Bernhard Uehleke, Bernd Drewelow, Holger Pforte, Gisela Jacobasch, Hartmut Derendorf, and Markus Veit (2001), “Pharmacokinetics and bioavailability of quercetin glycosides in humans” Journal Clinical Pharmacology, (41), pp 492-499 52 F.M.Wang, T.W.Yao, S.Zeng (2003), “Determination of quercetin and kaempferol in human urine after orally administrated tablet of ginkgo biloba extract by HPLC”, Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, Vol 33 (2), pp.317-321 53 FormData v.3 (2010), Intelligensys Ltd., Springboard Business Centre, Stokesley TS9 5JZ, United Kingdom 54 FormRules V3.3 (2007), Intelligensys Ltd., Springboard Business Centre, Stokesley TS9 5JZ, United Kingdom 55 Gonỗalo C Justino, Marta R Santos, Sónia Canário, Carlos Borges, M Helena Florêncio, Lurdes Mira (2000), “Plasma quercetin metabolites : structure- antioxydant activity relationship”, Archives of Biochemistry and Biophysics, Vol 432 (1), p.109-121 56 ICH (1996), “Q2B Validation of Analytical Procedures: Methodology”, pp 2-10 57 INForm V4.0 (2010), Intelligensys Ltd., Springboard Business Centre, Stokesley TS9 5JZ, United Kingdom 58 Iris Erlund, Georg Alfthan, Heli Siren, Kari Ariniemi, Antti Aro (1999), “Validated method for the quantitation of quercetin from human plasma using high- performance liquid chromatography with electrochemical detection”, Journal of Chromatography B, Vol 727 (1-2), pp.179-189 59 Iris Erlund (2002), ‘‘Chemical analysis and pharmacokinetics of the flavonoids quercetin, hesperitin and naringenin in human’’, Publications of the National Health Institude A27/2002, Helsinki, Finland, pp 46-75 60 Jens T.Carstensen (1995), Drug stability: Principales and practices, Second Edition, Marcel Dekker-Inc, pp.1-4 61 Jörg Wittig, Markus Herderich, Eva Ulrike, Marcus Veit (2001), “Identification of quercetin liquid glucuronides in human plasma by high-performance chromatography-tandem mass spectrometry”, Journal of Chromatography B : Biomedical Sciences and Applications, Vol 753 (2), pp.237-243 62 Josef Krieglstein, Franz Ausmeier, Hanan El-Abhar, Klaus Lippert, Matthias Welsch, Katrin Rupalla, Petra Henrich-Noack (1995), “Neuroprotective effects of Ginkgo biloba constituents” , European Journal of Pharmaceutical Science, Vol (1), pp.39-48 63 Kazuo Ishii, Takashi Furuta, Yasuji Kasuya (2003),“High-performance liquid chromatographic determination of quercetin in human plasma and urine utilizing solid phase extraction and ultraviolet detection”, Journal of Chromatography B, Vol 794 (1), pp.49-56 64 Khan G.M (2001), “ Controlled release oral dosage forms: some recent advances in matrix type drug delivey system”, The Sciences, 1(5), pp 350-354 65 Liang Wang, Marilyn E.Morris (2005), “Liquid chromatography-tandem mass spectroscopy assay for quercetin and conjugated quercetin metabolites in human plasma and urine”, Journal of Chromatography B, Vol 821 (2), pp.194-201 66 Mary-Jean Dubber (2005) “Applycation of CE, HPLC and LC-MS-MS for the analysis and quality control of Ginkgo biloba dosage forms”, pp.20-47, 149- 169 67 Max H Pittler, Edzard Ernst (2000), “Ginkgo biloba extract for the treatment of intermittent claudication: a meta-analysis of randomized trials”, The American Journal of Medicine, Vol 108 (4), pp.276-281 68 P.G Pietta, C Gardana, P.L Mauri (1997), ‘‘Identification of Ginkgo biloba flavonol metabolites after oral administration to human’’ Journal of Chromatography B, Vol 693, pp.249-255 69 Peter C.H Hollman, John M.P van Trijp, Michel N.C.P Buysman, Martijn S v.d Gaag, Marcel J.P Mengelers, Jeanne H.M de Vries, Martijn Katan (1997), ‘‘Relative bioavailability of the antioxidant flavonoid quercetin from various food in man’’ FEBS Letters, Vol 418, pp.152-156 70 Raymond C Rowe, Paul J Sheskey, Marian E Quinn (2009), Handbook of Pharmaceutical Excipients, Pharmaceutical Press and American Pharmacist th Association, , pp: 525-533, 581-585 71 S Kressmann, A Biber, M Wonnemann, B Schug, H H Blume, and W E Muller (2002), “Influence of pharmaceutical quality on the bioavaiability of active components from Ginkgo biloba preparations”, Journal of Pharmacy and Pharmacology, (54), pp.1507-1514 th 72 Sean C Sweetman (2005), Martindale: The Complete Drug Referance, 34 Edition, Pharmaceutical Press, London, pp.1692 – 1693 73 Steven D Ehrlich ( 2009 ), “Ginkgo biloba”, Complementary Medicine , University of Maryland – Medical Center , pp.1-4 74 Steven Foster (2009) , “Ginkgo” , Ginkgo (Ginkgo biloba) , Steven Foster Group Inc , pp.1-6 75 The State Pharmacopoeia Commission of the People’s Republic of China (2005), Pharmacopoeia of the People’s Republic of China (English edition), Vol I, People’s Medical Publishing House, Beijing, pp 71-72, 322-323, 633634 76 The United States Pharmacopeial Convention (2006), United State Pharmacopoeia 29, Webcom Limited, Ontario, pp 1088, 2334-2336, 26752682 77 University of the Sciences in Philadelphia (2005), Reminton: The Science and st Practice of Pharmacy, 21 Philadelphia pp 414, 939-964 Edition, Lippincott Williams & Wilkins, 78 U.S Food and Drug Asministration, Center for Drug Evaluation and Research (2001), Guidance for Industry: Bioanalytical Method Validation, pp 2-19 79 U.S Food and Drug Asministration, Center for Drug Evaluation and Research (1994), Reviewer Guidance Validation of Chromatographic Methods , pp 2-29 80 World Health Organization (2000),General guidelines for methodologies on research and evaluation of traditional medicine, pp.3-26 81 World Health Organization (2006), Technical Report Series 937: WHO expert committee on specifications for pharmaceutical preparations , fortieth report , Geneva , pp.12 82 Yuangang Zu, Chunying Li, Yujie Fu, Chuniian Zhao (2006), “Simultaneous determination of catechin, rutin, quercetin, kaempferol and isorhamnetin in the extract of sea buckthorn (Hippophae rhamnoides L.) leaves by RP-HPLC with DAD”, Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, (41), pp.714-719 83 Yuzhou Wu, Shuqin Li, Wei Cui, Xiuguang Zu, Jun Du, Fengfei Wang (2008), “Ginkgo biloba extract improves coronary flood flow in healthy elderly adults: Role of endothelium-dependent vasodilation”, Phytomedicine, Vol 15 (3), pp.164-169 TIẾNG HOA 84 江江江江江江(1998),江江江江江江江 江江江江江江江江江江江江 江江江江 江 724江 (Học viện Tân Y học Giang Tô (1998), Trung Dược Đại Từ Điển, xuất lần thứ 6, tập 1, Nxb Khoa học Kỹ thuật Thượng Hải, tr 724) ... ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ SINH KHẢ DỤNG MỘT CHẾ PHẨM CHỨA GINKGO BILOBA PHĨNG THÍCH KÉO DÀI Chun ngành: Mã số: Công nghệ dược phẩm 62 73 01 01 LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC... cao lực nghiên cứu, khả cạnh tranh xu hội nhập Đề tài ? ?Nghiên cứu bào chế sinh khả dụng chế phẩm chứa Ginkgo biloba phóng thích kéo dài? ?? thực với mục tiêu tổng quát sau: ® a Nghiên cứu bào chế viên... 1970-1990: phát triển sinh dược học, công nghệ sinh học sinh học phân tử thúc đẩy phát triển thuốc PTKD Từ nghiên cứu dược động học, sinh khả dụng tương đương sinh học, nhà nghiên cứu phát triển thuốc