Nghiên cứu bào chế viên nén lornoxicam giải phóng kéo dài

Mục đích của nghiên cứu này là nghiên cứu bào chế viên nén lornoxicam giải phóng kéo dài nhằm đạt được tác dụng giảm đau kéo dài, giảm số lần dùng thuốc cho bệnh nhân, giảm thiểu tác dụng kích ứng dạ dày. Trong đó, việc bào chế viên giải phóng kép dài với tá dược tạo cốt được sử dụng rộng rãi do dễ sản xuất và chi phí đầu tư sản xuất thấp.

Trường Đại học Y Dược Thái Nguyên Bản tin Y Dược học miền núi, số năm 2013 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN LORNOXICAM GIẢI PHÓNG KÉO DÀI Đồng Thị Hoàng Yến Trường Đại học Y Dược Thái Nguyên TÓM TẮT Lornoxicam hoạt chất giảm đau chống viêm khơng steroid nhóm oxicam có tác dụng giảm đau chống viêm mạnh Lornoxicam sử dụng điều trị đặc hiệu triệu chứng đau viêm cho bệnh nhân viêm xương khớp, viêm khớp dạng thấp Tuy nhiên, lornoxicam có thời gian bán thải ngắn (thường từ đến giờ), người bệnh phải uống nhiều lần ngày, khó đảm bảo tuân thủ người bệnh theo chế độ liều định Mục đích nghiên cứu nghiên cứu bào chế viên nén lornoxicam giải phóng kéo dài nhằm đạt tác dụng giảm đau kéo dài, giảm số lần dùng thuốc cho bệnh nhân, giảm thiểu tác dụng kích ứng dày Trong đó, việc bào chế viên giải phóng kép dài với tá dược tạo cốt sử dụng rộng rãi dễ sản xuất chi phí đầu tư sản xuất thấp Từ khóa: Lornoxicam, viên nén giải phóng kéo dài, oxicam, hydroxypropyl methyl cellulose, matrix tablet STUDY ON MANUFACTURE OF LORNOXICAM TABLET OF SUSTAINED- RELEASE Dong Thi Hoang Yen Thai Nguyen University of Medical and Pharmacy SUMMARY Background Lornoxicam is a member of the oxicam group of nonsteroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs) with extremely potent anti-inflammatory and analgesic activities It is widely used for the symptomatic treatment of pain and inflammation in patients with rheumatoid arthritis and osteoarthritis However, lornoxicam's usefulness is limited due to its short half-life that ranges from to h Hence, it requires repeated daily administration and so it is difficult for patients to comply the treatment regime Objective To study manufacturing Lornoxicam tablets of sustained release (SR) to reduce long-lasting pain, frequency of usage and to minimize its irritant effect on the stomach One of the most common methods used for developing SR formulations is to include them in matrix tablets as they are easily manufactured and cost effective Keywords: Lornoxicam, viên nén giải phóng kéo dài, oxicam, hydroxypropyl methylcellulose ĐẶT VẤN ĐỀ Lornoxicam thuốc giảm đau chống viêm phi steroid thuộc lớp oxicam sử dụng điều trị đặc hiệu triệu chứng viêm xương khớp, viêm khớp dạng thấp, viêm cột sống cứng khớp, đau thần kinh tọa cấp tính đau lưng Thuốc ức chế sinh tổng hợp prostaglandin cách ngăn chặn enzym cyclooxygenase (cả COX-1 COX-2) So với thuốc giảm đau, chống viêm phân lớp oxicam, lonorxicam dược chất có tác dụng giảm đau mạnh, tác dụng phụ Tuy nhiên, lornoxicam có thời gian bán thải ngắn (thường từ đến giờ), người bệnh phải uống nhiều lần ngày, khó đảm bảo tuân thủ người bệnh theo chế độ liều định Để nâng cao sinh khả dụng lornoxicam, đạt tác dụng giảm đau kéo dài, giảm số lần dùng thuốc cho bệnh nhân, cần bào chế dạng viên giải phóng kéo dài 36 Trường Đại học Y Dược Thái Nguyên Bản tin Y Dược học miền núi, số năm 2013 Trong đó, việc bào chế dạng chế phẩm viên giải phóng kép dài với tá dược tạo cốt có nhiều ưu điểm so với chế phẩm viên nén thơng thường Xuất phát từ lí tiến hành đề tài “Nghiên cứu bào chế viên lornoxicam 8mg giải phóng kéo dài” với mục tiêu: - Xây dựng công thức bào chế viên nén chứa 8mg lornoxicam giải phóng kéo dài - Khảo sát ảnh hưởng số tá dược đến khả giải phóng dược chất viên nén lornoxicam giải phóng kéo dài PHẦN - ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Nguyên liệu, thiết bị Nguyên liệu Lornoxicam (Ấn Độ), Avicel PH 101 (Đài Loan), PVP K30 (Trung Quốc), Tinh bột (Việt Nam), Lactose (Trung Quốc), Talc (Trung Quốc), Magnesi stearat (Trung Quốc), hydroxypropyl methylcellulose (Trung Quốc)… Các nguyên liệu đạt tiêu chuẩn Dược điển Thiết bị Máy dập viên tâm sai Trung Quốc, Bể siêu âm 1510 BRANSON, Cân phân tích SATORIUS, Cân kỹ thuật SATORIUS, Tủ sấy Trung Quốc, Cân xác định độ ẩm, Máy đo quang 752 UV-VIS GRATING SPECTRO PHOTOMETER, Máy thử độ hòa tan: Vankel – Varian 7010, Các dụng cụ thủy tinh dùng bào chế định lượng Phương pháp nghiên cứu 2.1 Phương pháp xây dựng đường chuẩn Pha dung dịch lornoxicam môi trường pH 6,8 có nồng độ xác khoảng 5, 10, 15, 20, 25 μg/ml Tiến hành đo mật độ quang dung dịch máy đo quang phổ UV-VIS bước sóng 376nm Đường chuẩn xây dựng dựa mối tương quan mật độ quang nồng độ tương ứng dung dịch lornoxicam pha 2.2 Phương pháp bào chế viên nén lornoxicam giải phóng kéo dài Tiến hành theo phương pháp xát hạt ướt, thay đổi loại tỉ lệ tá dược để tìm cơng thức bào chế thích hợp Mỗi mẫu dập 100 viên Thành phần viên gồm: Dược chất: Lonoxicam 8mg Tá dược: Avicel PH 101 khảo sát HPMC khảo sát Lactose/tinh bột khảo sát Cồn PVP khảo sát Talc 2% Magnesi stearat 2% Tổng khối lượng viên: 120mg 2.3 Phương pháp đánh giá số tiêu chất lượng viên nén lornoxicam giải phóng kéo dài * Cảm quan: Quan sát hình dạng, màu sắc bề mặt viên, đánh giá ảnh hưởng đến hình thức viên theo mức sau: - Viên bóng đẹp khơng bị bong mặt, sứt cạnh - Viên bị bong mặt: tượng bong mặt xảy dập viên, viên khơng bóng đẹp * Đánh giá khả chịu nén viên * Độ đồng khối lượng Thử 20 viên, cân khối lượng viên, tính khối lượng trung bình u cầu khơng q viên có độ lệch vượt q 7,5% khơng có viên gấp đơi giới hạn 37 Trường Đại học Y Dược Thái Nguyên Bản tin Y Dược học miền núi, số năm 2013 * Độ hòa tan Thiết bị: cánh khuấy Tốc độ khuấy: 100 ±1 vịng/phút Mơi trường hịa tan: 900 ml dung dịch đệm phosphat pH 6,8 Nhiệt độ: 37 ± 0,50 C Thời gian thử: Số viên thử: viên Mẫu trắng dung dịch đệm phosphat pH 6,8 Mẫu chuẩn mẫu có nồng độ tương ứng với nồng độ dược chất mơi trường hịa tan viên giải phóng hồn tồn dược chất Dung dịch lấy lọc đem đo hấp thụ tử ngoại bước sóng 376nm Mẫu trắng dung dịch đệm phosphat pH 6,8 * Định lượng Cân 20 viên nén, tính giá trị trung bình Nghiền mịn, cân lượng bột tương đương với 8mg lornoxicam, hòa tan 8ml NaOH 0,1N, thêm dung dịch đệm phosphat pH 6,8 vừa đủ 100ml Lắc giờ, để yên 24 Hút 1ml dung dịch vào lọ dung tích 10ml, thêm dung dịch đệm phosphat 6,8 vừa đủ Lọc, đo độ hấp thụ bước sóng 379nm, mẫu trắng dung dịch đệm phosphat PHẦN KẾT QUẢ THỰC NGHIÊN CỨU 3.1 Khảo sát mối tương quan mật độ quang nồng độ lornoxicam Pha dung dịch lornoxicam có nồng độ biến thiên từ μg/ml đến 25 µg/ml Đo mật độ quang dung dịch lornoxicam bước sóng 376 nm kết trình bày bảng 3.1 hình 3.1 Bảng 1: Mối tương quan nồng độ dung dịch lornoxicam mật độ quang Nồng độ (µg/ml) 10 15 20 25 Mật độ quang 0,262 0,395 0,552 0.684 0,820 y=0,028x+0,121 Mật độ quang D 0,8 0,6 0,4 y=0,028x+0,121 0,2 0 10 20 30 Nồng độ dung dịch C Hình 1: Đồ thị biểu diễn mối tương quan nồng độ mật độ quang dung dịch lornoxicam, bước sóng ۸ = 376 nm Kết cho thấy, bước sóng 376 nm, giá trị mật độ quang nồng độ dung dịch lornoxicam có phụ thuộc tuyến tính chặt chẽ khoảng nồng độ khảo sát với hệ số tương quan R2 = 0,9992 Do sử dụng bước sóng 376nm để xác định hàm lượng lornoxicam giải phóng từ viên nén vào mơi trường hịa tan phương pháp đo mật độ quang khoảng nồng độ 38 Trường Đại học Y Dược Thái Nguyên Bản tin Y Dược học miền núi, số năm 2013 3.2 Nghiên cứu ảnh hưởng thành phần cơng thức tới hình thức cảm quan, khả chịu nén khả giải phóng dược chất từ viên Để xây dựng công thức (CT) viên nén lornoxicam giải phóng kéo dài chúng tơi thay đổi loại tỉ lệ tá dược, với mục đích tìm cơng thức bào chế thích hợp Qua tham khảo tài liệu lựa chọn công thức bào chế sau: Lornoxicam 8mg HPMC 4M 15 - 30% Avicel pH 101 10 - 20% Cồn PVP - 15% Vđ Tinh bột Vđ Lactose Vđ Magnesi stearat 2% Talc 2% Trong đó: - Lornoxicam dược chất, HPMC TD tạo cốt kiểm sốt giải phóng, Avicel TD độn, hút nước, chống dính giúp tạo hạt dễ dập viên, Lactose, tinh bột TD độn thêm vào để đảm bảo khối lượng viên đồng thời để tạo kênh khuếch tán, Magnesistearat talc TD trơn, Cồn PVP tá dược dính 3.2.1 Khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ tá dược dính Mỗi cơng thức làm 100 viên Thành phần công thức sử dụng nồng độ TD dính khác nhau: Bảng 2: Thành phần cơng thức với nồng độ TD dính khác nhau: Công thức Lornoxicam Avicel pH 101 Tinh bột Lactose HPMC K4M Cồn PVP 5% Cồn PVP 10% Cồn PVP 15% Talc MgS Cảm quan Khả chịu nén CT1 8mg 24mg Vđ Vđ 24mg Vđ CT2 8mg 24mg Vđ Vđ 24mg CT3 8mg 24mg Vđ Vđ 24mg Vđ 2,4mg 2,4mg Viên bóng, đẹp 2,4mg 2,4mg Viên bóng, đẹp Vđ 2,4mg 2,4mg Viên bóng, đẹp Kém Tốt Tốt Đồng khối Đạt Đạt Đạt lượng Mẫu viên sử dụng cồn PVP 5% làm tá dược dính, bề mặt viên bóng chịu nén kém, giải phóng hoạt chất nhanh Điều cồn PVP sử dụng nồng độ thấp nên khả kết dính kém, dược chất viên hòa tan nhanh Mẫu viên sử dung cồn PVP 10% làm tá dược dính, bề mặt viên bóng đẹp, thời gian giải phóng dược chất dài so với mẫu sử dụng cồn PVP 5%, nhiên không đảm bảo kiểm sốt giải phóng thời gian dài Mẫu viên sử dụng cồn PVP 15%, nồng độ cồn PVP cao nên khả kết dính tốt hơn, viên bóng đẹp, giải phóng dược chất đặn Viên sử dụng cồn PVP 15% thích hợp cho cơng thức viên nén giải phóng kéo dài 39 Trường Đại học Y Dược Thái Nguyên Bản tin Y Dược học miền núi, số năm 2013 3.2.2 Khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ Avicel tới khả giải phóng dược chất từ viên nén lornoxicam Avicel có khả hút nước mạnh trương nở tạo kênh khuếch tán, nên cơng thức ảnh hưởng đến q trình giải phóng dược chất từ hệ cốt Bảng 3: Thành phần công thức với tỉ lệ Avicel khác Công thức CT4 CT5 Lornoxicam Lactose/tinh bột Avicel PH 101 (10%) 8mg 8mg vđ vđ 12mg Avicel PH 101 (20%) 24mg Talc 2,4mg 2,4mg MgS 2,4mg 2,4mg HPMC K4M 24mg 24mg vđ Vđ Viên bóng, đẹp Viên bóng, đẹp Khả chịu nén Tốt Tốt Đồng khối lượng Đạt Đạt Cồn PVP 15% % dược chất giải phóng Cảm quan 120 100 80 CT4 CT5 60 40 20 0 10 Thời gian hịa tan Hình 2: Đồ thị giải phóng lornoxicam với tỷ lệ Avicel khác Mẫu viên sử dụng Avicel với tỉ lệ 10%, viên chịu nén tốt, hình thức bóng, đẹp Tuy nhiên q trình hịa tan xảy nhanh giải phóng dược chất nhanh đầu trình thử Khi tăng lượng Avicel cơng thức lên 20%, q trình giải phóng dược chất đặn Vậy sử dụng Avicel với tỉ lệ 20% công thức viên nén lornoxicam giải phóng kéo dài thích hợp 3.2.3 Khảo sát ảnh hưởng loại lượng HPMC HPMC tá dược có ảnh hưởng nhiều đến khả kéo dài giải phóng dược chất viên nén lornoxicam Qua tham khảo tài liệu tiến hành khảo sát loại HPMC HPMC E15, HPMC 4M, HPMC 100M với tỉ lệ khác 20%, 25%, 30% 40 Trường Đại học Y Dược Thái Nguyên Nguyên liệu Lornoxicam Avicel pH 101 Lactose/tinh bột HPMC E15 20% Bản tin Y Dược học miền núi, số năm 2013 CT6 8mg 24mg Vđ 24mg CT7 8mg 24mg Vđ HPMC E15 25% 30mg HPMC E15 30% Talc/MgS Cảm quan CT8 8mg 24mg Vđ 36mg 4,8mg Viên bóng, đẹp 4,8mg Viên bóng, đẹp 4,8mg Viên bóng, đẹp Khả chịu nén Tốt Tốt Tốt Đồng khối lượng Đạt Đạt Đạt 3.2.3.1 Khảo sát tá dược HPMC E15 tỉ lệ 20%, 25%, 30% Các mẫu viên sử dụng HPMC E15 làm tá dược tạo cốt, hình thức viên bóng đẹp Tuy nhiên, tá dược HPMC E15 tá dược có độ nhớt thấp nên kiểm sốt giải phóng khơng tốt, viên hịa tan nhanh đầu Do đó, q trình giải phóng dược chất viên diễn nhanh khơng đáp ứng mục tiêu nghiên cứu Vì vậy, không lựa chọn tá dược HPMC E15 3.2.3.2 Khảo sát tá dược HPMC K4M tỉ lệ 20%, 25%, 30% Bảng 4: Thành phần công thức với tỉ lệ HPMC K4M khác Nguyên liệu CT9 CT10 CT11 Lornoxicam 8mg 8mg 8mg Avicel pH 101 24mg 24mg 24mg Lactose/tinh bột Vđ Vđ Vđ HPMC K4M 20% 24mg HPMC K4M 25% 30mg HPMC K4M 30% 36mg Talc/MgS 4,8mg 4,8mg 4,8mg Cảm quan Viên bóng, đẹp Viên bóng, đẹp Viên bóng, đẹp Khả chịu nén Tốt Tốt Tốt Đồng khối lượng Đạt Đạt Đạt Các mẫu viên sử dụng HPMC K4M, viên bóng, đẹp giải phóng dược chất ổn định Trong đó, với tỉ lệ 25% cơng thức, q trình giải phóng đặn giải phóng gần tối đa lượng dược chất viên Mẫu viên dùng HPMC K4M với tỉ lệ 25% làm tá dược tạo cốt thích hợp 41 Trường Đại học Y Dược Thái Nguyên Bản tin Y Dược học miền núi, số năm 2013 3.2.3.3 Khảo sát tá dược HPMC K100M tỉ lệ 20%, 25%, 30% Bảng 5: Thành phần công thức với tỉ lệ HPMC K100M khác Nguyên liệu CT12 CT13 CT14 Lornoxicam 8mg 8mg 8mg Avicel pH 101 24mg 24mg 24mg Lactose/tinh bột Vđ vđ vđ HPMC K100M 20% 24mg HPMC K100M 25% 30mg HPMC K100M 30% 36mg 4,8mg 4,8mg 4,8mg Cảm quan Viên bóng, đẹp Viên bóng, đẹp Viên bóng, đẹp Khả chịu nén Tốt Tốt Tốt Đồng khối lượng Đạt Đạt Đạt % dược chất giải phóng Talc/MgS 70 60 50 40 30 CT 12 CT13 CT14 20 10 0 thời gian hịa tan Hình 2: Đồ thị giải phóng lornoxicam với tỷ lệ HPMC K4M khác Các mẫu viên sử dụng HPMC K100M làm tá dược tạo cốt, viên bóng đẹp nhiên HPMC K100M có độ nhớt cao, trương nở tạo thành lớp gel bao quanh làm chậm thấm nước vào lịng viên nên q trình giải phóng dược chất diễn chậm, khơng đạt liều giải phóng đầu Từ số liệu thu lựa chọn tá dược HPMC K4M với tỉ lệ 25% làm tá dược tạo cốt bào chế viên giải phóng kéo dài 3.2.4 Khảo sát ảnh hưởng tỉ lệ lactose tinh bột Trong công thức bào chế viên nén lornoxicam giải phóng kéo dài, ngồi việc sử Avicel, sử dụng lactose tinh bột để làm tá dược độn Lactose tá dược độn tan nước, tính chất lactose trơn chảy, chịu nén tốt, ngược lại, tinh bột thuộc nhóm tá dược độn không tan nước, trơn chảy, chịu nén kém, hút ẩm làm cho viên bị bở dần q trình bảo quản, cơng thức viên nén thường dùng phối hợp lactose với tinh bột để đảm bảo độ viên 42 Trường Đại học Y Dược Thái Nguyên Bản tin Y Dược học miền núi, số năm 2013 Bảng F: Thành phần công thức với tỉ lệ lactose tinh bột khác Nguyên liệu CT16 CT17 CT15 Lornoxicam 8mg 8mg 8mg Avicel PH 101 24mg 24mg 24mg Cồn PVP 15% Vđ Vđ Vđ Lactose 100% Vđ Lactose 70%/tinh bột 30% Vđ Lactose 50%/tinh bột 50% Vđ HPMC K4M 25% 30mg 30mg 30mg Talc/MgS 4,8mg 4,8mg 4,8mg Cảm quan Viên bong mặt Viên bóng, đẹp Viên bóng, đẹp Khả chịu nén Tốt Tốt Tốt Đồng khối lượng Đạt Đạt Đạt 120 100 80 CT15 CT16 CT17 60 40 20 0 Mẫu viên sử dụng lactose làm tá dược độn, viên không đảm bảo độ viên giải phóng dược chất nhanh Điều phối hợp lactose, khối hạt dập viên nhẹ, xốp, bột không nạp đủ vào cối dẫn tới lực nén giảm viên không đảm bảo độ Mẫu viên sử dụng lactose tinh bột với tỉ lệ 50:50, viên bóng đẹp, chịu nén tốt Tuy nhiên, thử độ hịa tan viên khơng giải phóng tối đa lượng dược chất sau Mẫu viên sử dụng lactose tinh bột với tỉ lệ 70:30 có hình thức đẹp, giải phóng dược chất đặn gần hồn tồn viên hịa tan 97,55% lượng dược chất Như vậy, qua khảo sát ảnh hưởng tá dược dính, tá dược độn, tá tạo cốt giải phóng kéo dài chúng tơi lựa chọn công thức bào chế tối ưu công thức CT 16 có thành phần dược chất tá dược cho viên sau: Lornoxicam 8mg Avicel pH 101 4mg Cồn PVP 15% Vđ HPMC K4M 30mg Lactose:tinh bột (70:30) Vđ Bột talc 2,4 mg Magnesi stearat 2,4 mg 43 Trường Đại học Y Dược Thái Nguyên Bản tin Y Dược học miền núi, số năm 2013 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT KẾT LUẬN Sau thời gian thực nghiệm thu số kết sau: * Bào chế viên nén lornoxicam 8mg giải phóng kéo dài sử dụng tá dược tạo cốt HPMC K4M * Khảo sát ảnh hưởng tá dược dính, độn, tá dược tạo cốt tới hình thức cảm quan, khả chịu nén độ hòa tan dược chất viên nén lornoxicam giải phóng kéo dài ĐỀ XUẤT Bào chế viên nén lornoxicam 8mg giải phóng kéo dài quy mơ lớn để khẳng định lại kết thực nghiệm ứng dụng sản xuất Tiếp tục nghiên cứu ảnh hưởng yếu tố khác tới khả GPKD dược chất viên như: ảnh hưởng kỹ thuật bào chế, ảnh hưởng tá dược trơn TÀI LIỆU THAM KHẢO Bộ môn Bào chế (2005), Một số chuyên đề bào chế đại, Trường Đại học Dược Hà Nội, tr 132-156 A-hmould H (1991), “A controlled release matrix using a mixture of hydrophilic and hydrophobic polymers”, Int J Pharm., p 1-3 Atul R Bendale et al (2011), “Analytical method development and validation protocol for Lornoxicam in tablet dosage form”, J Chem Pharm Res., 3,2, p 258 - 263 Debbagh M.A (1996), “Matrices based on HPMC, sodium carboxymethylcellulose and ethyl cellulose”, Eur J Pharm Mono Hassan Aburahma, Yassin El-Said Hamza (2010), “Novel sustained-release fast-disintegrating multi-unit compressed tablets of lornoxicam containing Eudragit RS coated chitosan-alginate beads”, Pharm Dev and Tech., p.1-15 Raymond C Rowe et al (2009), Handbook of pharmacautical Exipient, Pharm Press., p 326-329 Skjodt Neil M., Davies Neal M (1998), “Clinical pharmacokinetics of lornoxicam A short half-life oxicam”, Clin Pharmacokinet., 34, 6, p 421-428 Syed Namath Ulla, Anup Kurma Roy, (2011), “Formulation and Evaluation of Sustained Relase Matrix Tablets of Lornoxicam”, Int J of Drug Dev & Res 3, 1, p 31-44 10 Yassin El-Said Hamza et al (2010), “Design and in vitro evaluation of novel sustained-release matrix tables for lornoxicam based on the combination of hydrophilic matrix formers and basic pH-modofiers”, Pharm Dev Tech., 15, 2, p 139-153 44 ... lornoxicam 8mg giải phóng kéo dài? ?? với mục tiêu: - Xây dựng công thức bào chế viên nén chứa 8mg lornoxicam giải phóng kéo dài - Khảo sát ảnh hưởng số tá dược đến khả giải phóng dược chất viên nén lornoxicam. .. dược chất viên nén lornoxicam giải phóng kéo dài ĐỀ XUẤT Bào chế viên nén lornoxicam 8mg giải phóng kéo dài quy mô lớn để khẳng định lại kết thực nghiệm ứng dụng sản xuất Tiếp tục nghiên cứu ảnh... việc bào chế dạng chế phẩm viên giải phóng kép dài với tá dược tạo cốt có nhiều ưu điểm so với chế phẩm viên nén thông thường Xuất phát từ lí chúng tơi tiến hành đề tài ? ?Nghiên cứu bào chế viên lornoxicam