Nghiên cứu bào chế viên bao phim chứa glimepirid 2 mg và metformin HCl 500 mg

Nghiên cứu bào chế viên nén bao phim chứa glimepirid 2 mg và metformin hydroclorid 500 mg có độ giải phóng hoạt chất tương đương viên đối chiếu CoAmaryl (Sanofi aventis).

Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số * 2016 Nghiên cứu Y học NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN BAO PHIM CHỨA GLIMEPIRID mg VÀ METFORMIN HCl 500 mg Nguyễn Hồng Oanh*, Nguyễn Thiện Hải* TÓM TẮT Mục tiêu: Nghiên cứu bào chế viên nén bao phim chứa glimepirid mg metformin hydroclorid 500 mg có độ giải phóng hoạt chất tương đương viên đối chiếu CoAmaryl (Sanofi aventis) Phương pháp nghiên cứu: Độ tan glimepirid cải thiện kỹ thuật tạo hệ phân tán rắn (HPTR) với chất mang gelucire 50/13 phương pháp đun nóng chảy xay nghiền Xây dựng cơng thức qui trình bào chế viên bao phim chứa glimepirid mg metformin hydroclorid 500 mg từ HPTR tiềm năng, đạt độ GPHC tương đương viên đối chiếu Kết quả: Glimepirid tạo HPTR với chất mang gelucire 50/13 điều chế phương pháp xay nghiền lựa chọn hiệu phương pháp nóng chảy Cơng thức qui trình bào chế viên bao phim chứa glimepirid mg metformin hydroclorid 500 mg từ HPTR glimepirid gelucire 50/13 với tỉ lệ 1:4 (kl/kl) với qui mơ lơ 6000 viên có ổn định lặp lại Viên nghiên cứu đạt theo tiêu chuẩn sở xây dựng độ GPHC tương đương viên đối chiếu Kết luận: Các kết thực nghiệm cho thấy độ hòa tan glimepirid cải thiện thành công ứng dụng bào chế viên bao phim chứa glimepirid mg metformin hydroclorid qui mô 6000 viên đạt theo tiêu chuẩn sở có độ giải phóng hoạt chất tương đương viên đối chiếu Từ khóa: glimepirid, metformin hydroclorid, gelucire 50/13, hệ phân tán rắn (HPTR) ABSTRACT FORMULATION OF COATED TABLETS CONTAINING GLIMEPIRIDE MG AND METFORMIN HYDROCHLORIDE 500 MG Nguyen Hong Oanh, Nguyen Thien Hai * Y Hoc TP Ho Chi Minh * Supplement of Vol 20 - No - 2016: 233 - 243 Objectives: Objectives of study was formulating a film-coated tablet containing mg glimepiride (GLP) and 500 mg metformin HCl (MET) with equivalence on in vitro release rate as compared to the reference product, CoAmaryl (Sanofi aventis) Methods: Improvement of dissolution of glimepiride was carried out when employing the solid dispersion system (SDS) techniques including melting and grinding methods with gelucire 50/13 as the carrier Formulating the mg GLP and 500 mg MET film-coated tablets based on the SDS has to meet the requirement of dissolution and to achieve the in vitro release rate comparable to that of brand-name product Results: The preparation of the solid dispersion system with gelucire 50/13 as the carrier by grinding was selected due to the fact that it was more effective than melting technique The SDS of glimepiride and carrier with a ratio of 1:4 (w/w), respectively, was chosen for tablet formulation with scale up to 6000 tablets Moreover, the final product studied was equivalent to the Coamaryl, a brand-name reference sample, in term of dissolution rate in in-vitro testing Conclusion: The obtaining results indicate that the dissolution rate of glimepide was significantly enhanced *Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: PGS.TS Nguyễn Thiện Hải ĐT: 0905352679 Chuyên Đề Dược Email: thienhai2002@yahoo.com 233 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số * 2016 with an aid of SDS From this achievement, fixed dose combination film-coated tablets were formulated with scale up to 6000 tablets The quality of resulting tablets was verified by in-house specifications and a comparison of invitro substance release with the corresponding brand-name tablet Key words: glimepiride, metformin hydrochloride, gelucire 50/13, solid dispersion system (SDS) (Malaysia), HPMC E E 15 (Singapore), PEG ĐẶT VẤN ĐỀ 6000 (Đức), talc (Pháp), titan dioxyd (Cộng hòa Bệnh đái tháo đường hội chứng rối Czech) Các hóa chất dung mơi cần thiết khác loạn chuyển hóa mỡ, carbohydrat protein, đạt tiêu chuẩn nhà sản xuất dược dụng biểu mức đường máu cao Trang thiết bị Số lượng người mắc bệnh đái tháo đường Cân đo độ ẩm hồng ngoại, máy pH giới thống kê vào năm 2007 246 triệu (Mettler Toledo – Thụy Sĩ), máy thử độ hoà tan người, có khuynh hướng tăng đến 380 triệu (Erweka – Đức), máy quang phổ UV-Vis người vào năm 2025(2) Trong tỉ lệ trường hợp (Shimadzu UV 2600 – Nhật), máy sắc ký lỏng mắc bệnh đái tháo đường tuýp II chiếm từ 85 – hiệu cao (Dionex Ultimax 3000 – Mỹ), máy 95% Các thuốc trị liệu tiểu đường tuýp thường dập viên chày (Mini DB-8 - Ấn Độ), máy thử có hạn chế khả hấp thu độ rã, độ mài mòn, độ cứng (Erweka – Đức), tủ dùng đơn độc hiệu trị liệu không cao nên sấy, máy trộn cao tốc, máy trộn lập phương, máy thường phải kết hợp hay loại thuốc để nâng bao phim (Việt Nam) cao hiệu trị liệu Liệu pháp điều trị phối hợp thuốc trị đái tháo đường với chế khác giúp đạt kiểm soát đường huyết tối ưu, đồng thời giảm phản ứng phụ Liệu pháp kết hợp glimepirid metformin báo cáo hiệu sử dụng glimepirid metformin đơn độc, phác đồ FDA phê duyệt áp dụng vào năm 1999(5) Để đáp ứng nhu cầu điều trị góp phần phát triển sản phẩm dạng phối hợp trị tiểu đường nâng cao hiệu trị liệu, cạnh tranh với thuốc ngoại nhập đóng góp sở lý luận cho việc phát triển dạng sản phẩm kết hợp, đề tài thực nhằm mục tiêu nghiên cứu bào chế viên bao phim chứa glimepirid mg metformin hydroclorid 500 mg có độ giải phóng hoạt chất tương đương chế phẩm đối chiếu CoAmaryl (Sanofi aventis) VẬTLIỆU-PHƯƠNGPHÁPNGHIÊNCỨU Nguyên vật liệu Metformin hydroclorid (USP 37 - Na Uy), glimepirid (USP 34 - Tây Ban Nha), gelucire 50/13 (Gattefosse - Pháp), lactose monohydrat (Hà Lan), avicel (Đài Loan), plasdon K-29/32 (Mỹ), crospovidon (Mỹ), magnesi stearat 234 Phương pháp nghiên cứu Nghiên cứu cải thiện độ tan glimepirid tạo HPTR với gelucire 50/13 Khảo sát tạo hệ phân tán rắn (HPTR) glimepirid với chất mang gelucire 50/13 tỉ lệ khác phương pháp đun nóng chảy xay nghiền Đánh giá so sánh độ giải phóng hoạt chất (GPHC) glimepirid nguyên liệu HPTR thử nghiệm độ GPHC pH 6,8 pH 7,8 theo điều kiện thử nghiệm USP 37 (test 1)(6) Chọn HPTR có tiềm đánh giá tính chất thơng qua phổ hồng ngoại phương pháp phân tích nhiệt vi sai (DSC) Phương pháp đun nóng chảy HPTR điều chế phương pháp đun nóng chảy khảo sát tỉ lệ glimepirid với gelucire 50/13 (khối lượng/khối lượng) 1:1, 1:2, 1:4; 1:6; 1:8 Ứng với tỉ lệ khảo sát, đun nóng chảy gelucire 50/13 nhiệt độ 55 60OC, cho glimepirid vào, trộn đến hỗn hợp đồng Để nguội hỗn hợp nhiệt độ phòng, làm lạnh ngăn đá 24 Chuyên Đề Dược Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số * 2016 Nghiên cứu Y học Khối rắn thu nghiền rây qua rây 0,4 mm, bảo quản túi kín khí, hút ẩm chiếu làm sở xây dựng công thức bào chế cho viên nghiên cứu có hàm lượng Phương pháp xay nghiền - Tham khảo điều kiện thử nghiệm độ GPHC từ tiêu chuẩn nghiên cứu sẵn có cho chế phẩm chứa riêng hoạt chất (Bảng 1) từ chọn lựa điều kiện phù hợp cho viên nghiên cứu Để khảo sát động học phóng thích, lấy mẫu thời điểm: 5, 10, 15, 20, 30, 45 60 phút.Thể tích lấy mẫu 10 ml (lọc qua lọc 0,45 m), bổ sung 10 ml môi trường tương ứng Dịch lọc đem định lượng phương pháp thích hợp Trong mơi trường hịa tan, glimepirid định lượng phương pháp HPLC, metformin.HCl định lượng UV bước sóng 232nm Hàm lượng glimepirid metformin chế phẩm định lượng đồng thời phương pháp HPLC dựa theo USP 37 HPTR điều chế phương pháp xay nghiền khảo sát tỉ lệ glimepirid với gelucire 50/13 (khối lượng/khối lượng) 1:2, 1:4; 1:6; 1:8 Ứng với tỉ lệ khảo sát, nghiền glimepirid với lactose avicel, cho gelucire 50/13 vào, xay nghiền phút Rây qua rây 0,4 mm, bảo quản túi kín khí, hút ẩm Nghiên cứu cơng thức qui trình bào chế viên bao phim chứa glimepirid mg metformin hydroclorid 500 mg có độ GPHC đạt yêu cầu đề Khảo sát tính chất lý hóa độ GPHC viến đối chiếu - Khảo sát tính chất lý hóa viên đối Bảng 1: Điều kiện thử nghiệm độ GPHC theo USP 37, DĐVN IV Điều kiện Thiết bị Tốc độ Môi trường Tiêu chuẩn GPHC 15 phút – (test 1) 45 phút Nghiên cứu công thức phương pháp bào chế viên nhân glimepirid mg metformin hydroclorid 500 mg Nghiên cứu sàng lọc, xác định thành phần công thức (CT) phương pháp bào chế viên nhân để chọn CT quy trình phù hợp, đạt yêu cầu độ GPHC so với viên đối chiếu Tiến hành bao phim viên nhân theo công thức qui trình bao phim sẵn có Đánh giá ảnh hưởng qui trình bao phim lên chất lượng viên nhân Cơng thức lựa chọn tiến hành nâng cấp cỡ lô đánh giá theo tiêu chuẩn xây dựng Xây dựng quy trình bào chế cho viên nghiên cứu Tiến hành xây dựng quy trình bào chế cho chế phẩm, thực lô, quy mô 3000 viên, Chuyên Đề Dược (6) Glimepirid (USP 37) Cánh khuấy 75 vòng/phút 900 ml đệm pH 7,8 ≥ 80% (1) Metformin HCl (DĐVN IV) Giỏ quay 100 vòng/phút 900 ml đệm pH 6,8 ≥ 70% khảo sát thông số ảnh hưởng đến qui trình bào chế Nâng cấp cỡ lơ 6000 viên đánh giá chất lượng viên theo tiêu chuẩn xây dựng Nâng cấp cỡ lơ 6000 viên theo quy trình bào chê kiểm tra chất lượng theo tiêu chuẩn xây dựng So sánh khả GPHC viên nghiên cứu viên đối chiếu KẾT QUẢ Cải thiện độ tan glimepirid tạo HPTR với gelucire 50/13 Kết khảo sát độ tan nguyên liệu glimepirid trình bày Bảng Kết từ bảng cho thấy glimepirid khó tan, tan nhiều mơi trường pH 7,8, tan pH 6,8, gần khơng tan pH 1,2 pH 4,5 Do thử nghiệm độ GPHC 235 Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số * 2016 Nghiên cứu Y học môi trường pH 7,8 6,8 dùng để đánh giá HPTR Kết cải thiện độ tan glimepirid tạo HPTR với gelucire 50/13 với tỷ lệ khác theo phương pháp nóng chảy xay nghiền trình bày Bảng Kết từ Bảng Bảng cho thấy HPTR glimepirid gelucire 50/13 phương pháp xay nghiền cải thiện độ hòa tan glimepirid tốt phương pháp nóng chảy Các HPTR GLP:GE (1:2)xn, GLP:GE (1:4)xn, GLP:GE (1:6)xn, GLP:GE (1:8)xn đạt theo yêu cầu USP 37 HPTR GLP:GE (1:8)xn có độ hịa tan glimepirid cao so với tỉ lệ lại, đạt 75,68% sau 60 phút môi trường pH 6,8 Phương pháp tạo HPTR xay nghiền đơn giản hiệu nên lựa chọn để cải thiện độ tan glimepirid Bảng 2: Độ tan nguyên liệu glimepirid môi trường pH pH môi trường 1,2 4,5 6,8 7,4 7,8 Lượng glimepirid hịa tan (n=3) (µg/ ml) (*) (*) 0,008 ± 0,002 (± SD) 0,013 ± 0,001 0,61 ± 0,07 3,01 ± 0,02 6,58 ± 0,07 Bảng 3: Kết độ GPHC glimepirid (GLP) tạo HPTR với gelucire 50/13 (GE) tỉ lệ khác theo phương pháp đun nóng chảy (nc) theo USP 37 (pH 7,8) khảo sát thêm pH 6,8 Công thức GLP GLP:GE (1:1)nc GLP:GE (1:2)nc GLP:GE (1:4)nc GLP:GE (1:6)nc GLP:GE (1:8)nc pH 7,8 6,8 7,8 6,8 7,8 6,8 7,8 6,8 7,8 6,8 7,8 6,8 5’ 0,00 0,00 47,61 20,57 48,90 16,74 60,06 17,67 38,91 17,38 50,61 13,58 10’ 16,75 0,00 69,62 27,81 67,07 22,82 78,87 24,68 66,77 24,00 69,82 20,59 TB % glimepirid hòa tan (n=6) 15’ 20’ 30’ 17,75 18,90 21,51 0,93 1,35 1,76 79,69 87,90 94,11 31,33 33,84 38,29 77,27 87,06 90,59 27,25 29,77 34,17 88,86 91,70 98,09 28,09 31,58 36,03 80,46 87,01 95,28 27,45 30,65 37,02 81,15 84,85 92,53 24,96 27,81 34,32 45’ 27,21 2,79 95,24 43,57 97,99 40,29 100,98 42,16 101,01 42,23 95,51 39,65 60’ 30,14 3,93 98,40 47,42 99,43 42,80 100,93 45,80 101,86 45,94 98,03 44,63 Bảng 4: Kết độ hoà tan glimepirid (GLP) tạo HPTR với gelucire 50/13 (GE) tỉ lệ khác theo phương pháp xay nghiền (xn) theo USP 37 (pH 7,8) khảo sát thêm pH 6,8 Công thức GLP GLP:GE (1:2)xn GLP:GE (1:4)xn GLP:GE (1:6)xn GLP:GE (1:8)xn pH 7,8 6,8 7,8 6,8 7,8 6,8 7,8 6,8 7,8 6,8 5’ 0,00 0,00 91,64 43,95 95,02 43,31 96,31 49,50 95,98 53,79 10’ 16,75 0,00 92,79 47,01 97,47 47,25 98,51 55,84 98,28 60,97 Các HPTR GLP:GE (1:4)xn, HPTR GLP:GE (1:8)xn HPTR tiềm cho việc nghiên cứu Do mục tiêu đề tài bào chế viên bao phim chứa glimepirid mg metformin 236 TB % glimepirid hòa tan (n=6) 15’ 20’ 30’ 17,75 18,90 21,51 0,93 1,35 1,76 94,22 95,06 96,74 50,62 53,00 56,98 97,27 99,72 99,19 51,04 53,64 57,33 98,80 100,20 100,24 57,92 59,15 59,62 98,97 99,95 100,87 64,19 65,97 70,53 45’ 27,21 2,79 95,35 60,33 99,82 61,18 100,48 61,59 99,99 74,27 60’ 30,14 3,93 96,23 63,21 99,69 63,70 100,76 62,90 101,93 75,68 HCl 500 mg có độ GPHC tương đương viên đối chiếu nên lựa chọn tỉ lệ thích hợp HPTR phương pháp xay nghiền tùy theo độ GPHC glimepirid viên đối chiếu Glimepirid, tá Chuyên Đề Dược Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số * 2016 dược HPTR tiềm xác định phổ IR DSC nhằm đánh giá tương tác xảy Kết khảo sát DSC nguyên liệu, tá dược HPTR tiềm trình bày Hình Hình Từ Hình 1, nhiệt đồ glimepirid nguyên liệu cho thấy đỉnh nội nhiệt đặc trưng 217,3oC đỉnh nội nhiệt đặc trưng gelucire 50/13 47,7 OC Nhiệt đồ phân tích nhiệt vi sai HPTR GLP:GE (1:4)nc, GLP:GE (1:8)nc khơng cịn đỉnh nội nhiệt glimepirid, tồn đỉnh nội nhiệt gelucire 50/13 Nhiệt đồ phân tích vi sai hỗn hợp trộn vật lý (TVL) glimepirid gelucire 50/13 theo tỉ lệ 1:4 không quan sát đỉnh nội nhiệt glimepirid, nhiên hình dạng phổ thang nhiệt độ 190oC – 210oC hỗn hợp TVL HPTR GLP:GE (1:4)nc, GLP:GE (1:8)nc có khác biệt Từ Hình 2, nhiệt đồ lactose có đỉnh nội nhiệt 146,5oC 222,0 oC, avicel có đỉnh nội nhiệt 71,7 oC Nhiệt đồ phân tích nhiệt vi sai hỗn hợp TVL GLP:GE (1:4), HPTR GLP:GE Nghiên cứu Y học (1:4)xn GLP:GE (1:8)xn không quan sát đỉnh nội nhiệt glimepirid Kết chứng tỏ có tương tác glimepirid gelucire 50/13 Với phổ IR (khơng trình bày liệu), cho thấy phổ hồng ngoại HPTR có thay đổi khác so với phổ glimepirid nguyên liệu gelucire 50/13, dao động co dãn N-H hai dao động liên kết C=O glimepirid xuất với cường độ yếu HPTR GLP:GE (1:4)nc, GLP:GE (1:4)xn không quan sát HPTR GLP:GE (1:8)nc , GLP:GE (1:8)xn, đồng thời xuất đỉnh C-H đỉnh C=O gelucire 50/13 HPTR Nghiên cứu công thức phương pháp bào chế viên bao phim glimepirid mg metformin hydroclorid 500 mg Khảo sát tính chất lý hóa độ GPHC viên đối chiếu Kết khảo sát viên đối chiếu trình bày Bảng Bảng Bảng 5: Tính chất lý hóa viên đối chiếu CoAmaryl (Sanofi aventis) Số lô, Ngày sản xuất, hạn dùng Mô tả viên ĐĐKL (mg) Độ cứng (kp) Độ ẩm viên (%) Độ rã (phút) Định lượng: Glimepirid Metformin HCl ACFR065B 09/08/2013 - 08/08/2016 Viên nén bao phim màu trắng, hình bầu dục, mặt có vạch ngang, mặt có chữ HD25 Kích thước 15,7 x 8,7 x 6,1 mm (*) (*) : 671,1 mg ± 7,6 mg (n = 20) (± SD) 22,03 ± 1,63 (n = 10) 1,88 ± 0,03% (n = 3) ± (n = 6) 99,91 ± 1,24 (n=3) 99,98 ± 1,03 (n=3) Bảng 6: Kết độ GPHC glimepirid metformin hydroclorid viên đối chiếu (n = 6) Thời gian (phút) pH 1,2 0,00 10 0,00 15 0,00 20 0,00 30 0,00 45 0,00 60 0,00 % GLP phóng thích theo USP 37 pH 4,5 pH 6,8 pH 7,8 (*) 0,48 ± 0,22 22,54 ± 2,25 43,34 ± 11,00 1,16 ± 0,52 31,32 ± 1,13 78,68 ± 5,49 1,21 ± 0,64 35,93 ± 0,76 91,55 ± 1,98 1,50 ± 0,70 39,60 ± 0,86 94,22 ± 2,00 1,74 ± 0,22 43,25 ± 0,72 97,20 ± 1,83 1,81 ± 0,27 47,76 ± 0,80 100,25 ± 2,17 2,07 ± 0,78 50,21 ± 1,28 101,84 ± 2,09 % MET phóng thích theo DĐVN IV pH 1,2 pH 4,5 pH 6,8 76,00 ± 5,27 67,10 ± 6,30 49,97 ± 4,46 101,8 ± 1,00 98,64 ± 1,17 94,23 ± 4,35 100,76 ± 0,93 98,80 ± 1,25 97,31 ± 1,53 100,58 ± 0,82 98,91 ± 1,37 97,43 ± 1,34 103,85 ± 1,11 98,71 ± 1,31 97,47 ± 1,45 103,77 ± 0,75 99,07 ± 1,36 97,48 ± 1,44 102,59 ± 1,20 99,65 ± 1,27 97,69 ± 1,34 : (± SD) (*) Kết từ Bảng cho thấy viên đối chiếu phóng thích khoảng 92% glimepirid sau 15 phút pH 7,8 khoảng 36% khoảng 50% glimepirid thời điểm phút 60 phút Chuyên Đề Dược môi trường pH 6,8 Từ kết cho thấy HPTR GLP:GE (1:4)xn có độ GPHC khoảng 97% glimepirid sau 15 phút pH 7,8; khoảng 43% 63% glimepirid tương ứng với thời 237 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số * 2016 điểm phút 60 phút lựa chọn thích hợp cho việc nghiên cứu viên có độ GPHC tương đương viên đối chiếu Nghiên cứu công thức phương pháp bào chế viên nhân Tiến hành điều chế CT viên nhân (Bảng 7) phương pháp xát hạt ướt Kết thực nghiệm cho thấy CT1, CT2, CT3 CT4 không đạt cảm quan (viên bong mặt, tách lớp) CT5 - CT8 đạt cảm quan, độ GPHC CT5, CT6, CT7 CT8 trình bày hình 3, cho thấy CT5 có độ phóng thích glimepirid thấp 64,35% CT lại phóng thích 80% glimepirid sau 15 phút CT8 có độ GPHC glimepirid cao Độ GPHC metformin HCl công thức CT5 – CT8 đạt theo yêu cầu CT8 chọn làm công thức viên nhân Viên nhân bao phim theo cơng thức qui trình bao phim sẵn có, q trình bao phim đánh giá cho thấy không ảnh hưởng đến chất lượng viên nhân (a) (b) (c) (d) (e) Hình 1: Nhiệt đồ phân tích nhiệt vi sai glimepirid (a); gelucire 50/13 (b); hỗn hợp TVL GLP: GE (1:4) (c); HPTR GLP:GE (1:4)nc (d); HPTR GLP:GE (1:8)nc (e) 238 Chuyên Đề Dược Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số * 2016 Nghiên cứu Y học (a) (b) (c) (d) (e) (f) (g) Hình 2: Nhiệt đồ phân tích nhiệt vi sai glimepirid (a); lactose (b); avicel (c); gelucire 50/13 (d); hỗn hợp TVL GLP:GE (1:4) (e); HPTR GLP:GE (1:4)xn (f); HPTR GLP:GE (1:8)xn (g) Bảng 7: Thành phần tính chất cơng thức viên nhân CT1 – CT8 Thành phần GLP:GE (1:4)xn Metfomin HCl Lactose monohydrat Avicel Plasdon K-29/32 Crospovidon Magnesi stearat Tổng khối lượng (mg) Chuyên Đề Dược CT1 38 500 58 58 14 6 680 CT2 38 500 55 55 20 6 680 CT3 38 500 52 52 26 6 680 CT4 38 500 50 50 30 6 680 CT5 38 500 48 48 34 6 680 CT6 38 500 46 46 34 10 680 CT7 38 500 44 44 34 14 680 CT8 38 500 42 42 34 18 680 239 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số * 2016 Hình 3: Đồ thị GPHC glimepirid metformin HCl công thức CT5 – CT8 tiến hành khảo sát thông số ảnh hưởng đến Xây dựng quy trình bào chế cho viên quy trình bào chế Kết độ GPHC quy nghiên cứu trình bào chế thơng số trình bày Cơng thức chọn tiến hành bào hình hình chế lơ (TG-1, TG-2, TG-3) với cỡ lơ 3000 viên, Hình 4: Đồ thị GPHC glimepirid; metformin HCl theo thời gian lô TG-1, TG-2, TG-3 CT sấy, sửa hạt, trộn hồn tất với crospovidon, Nâng cấp cỡ lơ 6000 viên đánh giá viên magnesi stearat dập viên nhân, bao phim thu theo tiêu chuẩn xây dựng sản phẩm Kết khảo sát trình bày Tiến hành điều chế lô qui mô 6000 viên (lơ bảng 8, bảng 9, bảng 10, hình hình NC001, NC002, NC003) Qui trình bào chế Kết từ Bảng - Bảng 10 cho thấy thơng tóm tắt sau: Cân ngun liệu, trộn khơ lần số cốm, viên, quy trình ổn định, đạt yêu cầu lượt metformin.HCL, HPTR GLP:GE (1:4)xn, đề lactose, avicel Xát hạt dung dịch PVP K30, Bảng 8: Kết kiểm tra tính chất cốm lô nâng cấp trước dập viên (n = 3) (*) : Chỉ tiêu Yêu cầu Cảm quan Độ ẩm cốm Góc nghỉ Tốc độ chảy Tỉ trọng cốm Bột màu trắng, đồng nhất, khơng có bụi đen 1,8 – 2,0% o < 30 C 30 – 40 g/s 0,55 – 0,6 Lô NC001 Đạt (*) 1,84 ± 0,03 o 27,8 ± 0,5 31,6 ± 1,5 0,577 ± 0,01 Kết Lô NC002 Đạt 1,86 ± 0,02 o 27,5 ± 0,9 31,3 ± 0,9 0,569 ± 0,01 Lô NC003 Đạt 1,82 ± 0,04 o 27,2 ± 0,5 31,9 ± 1,2 0,574 ± 0,02 (± SD) 240 Chuyên Đề Dược Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số * 2016 Nghiên cứu Y học Bảng 9: Kết khảo sát tính chất viên trình dập viên Chỉ tiêu/ yêu cầu Cảm quan: viên nén hình bầu dục, màu trắng, mặt trơn, mặt có vạch ngang, cạnh thành viên lành lặn ĐĐKL: KLTB  5% Độ cứng: 14 – 18 kp Độ mài mòn: < 1% Độ rã: < 15 phút (*) : Kết Mẫu Đầu Giữa Cuối Mẫu Đầu Giữa Cuối Mẫu Đầu Giữa Cuối Mẫu Đầu Giữa Cuối Mẫu Đầu Giữa Cuối Lô NC001 Đạt Đạt Đạt Lô NC001 (*) 680,9 ± 1,2 680,5 ± 1,3 681,6 ± 1,8 Lô NC001 16,02 ± 0,80 16,29 ± 1,25 16,18 ± 1,07 Lô NC001 0,02 ± 0,001 0,03 ± 0,002 0,01 ± 0,002 Lô NC001 phút 3,5 phút phút Lô NC002 Đạt Đạt Đạt Lô NC002 681,5 ± 1,1 680,7 ± 1,4 681,1 ± 2,4 Lô NC002 16,60 ± 1,01 16,47 ± 0,95 16,89 ± 1,74 Lô NC002 0,03 ± 0,003 0,04 ± 0,001 0,02 ± 0,004 Lô NC002 phút phút phút Lô NC003 Đạt Đạt Đạt Lô NC003 681,5 ± 1,9 681,9 ± 1,9 681,0 ± 1,2 Lô NC003 16,40 ± 0,77 16,51 ± 0,83 16,78 ± 1,32 Lô NC003 0,04 ± 0,002 0,02 ± 0,001 0,01 ± 0,003 Lô NC003 3,5 phút 3,5 phút phút (± SD) Bảng 10: Kết kiểm nghiệm viên thành phẩm Chỉ tiêu/ yêu cầu Tính chất: viên bao phim hình bầu dục, màu trắng, mặt trơn, mặt có vạch ngang, cạnh thành viên lành lặn ĐĐKL: KLTB  5% Định tính: phải đáp ứng với phép thử định tính metformin HCl, glimepirid Độ hịa tan ≥ 80% glimepirid phóng thích sau 15 phút ≥70% metformin HCl phóng thích sau 45 phút Định lượng: Glimepirid: mg  10 % Metformin HCl : 500 mg  5% Độ đồng hàm lượng glimepird: đạt theo DĐVN IV, 2010, phụ lục 11.2 (*) : Lô NC001 Đạt (*) 693,4 ± 2,1 Đúng Kết Lô NC002 Đạt Lô NC003 Đạt 693,7 ± 3,2 Đúng 694,5 ± 1,9 Đúng 91,47 ± 0,57 91,78 ± 0,71 91,82 ± 0,94 99,14 ± 0,69 99,47 ± 0,32 99,65 ± 0,65 99,34 ± 0,26 99,62 ± 0,25 99,28 ± 0,32 99,91 ± 0,20 99,96 ± 0,39 99,82 ± 0,33 Đạt Đạt Đạt 96,19 – 103,29 98,69 – 102,64 97,91 – 103,40 (± SD) % GPHC glimepirid f2 = 53,47 (pH 6,8) f2 = 81,23 (pH 7,8) Thời gian (phút) Thời gian (phút) Hình 5: Độ GPHC glimepirid lô NC001 CoAmaryl pH 7,8 pH 6,8 Chuyên Đề Dược 241 Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số * 2016 % GPHC metformin HCl Nghiên cứu Y học pH 1,2 Thời gian (phút) pH 4,5 Thời gian (phút) pH 6,8 Thời gian (phút) Hình 6: Độ GPHC metformin hydroclorid lô NC001 CoAmaryl pH 1,2; pH4,5 pH 6,8 hạt micro glimepirid gelucire 50/13 Kết từ hình cho thấy Metformin giải Ilic I cộng sự(3) tạo phương pháp phóng nhanh (sau 15 phút 80% sấy phun, phóng thích 35,6% glimepirid sau mơi trường pH 1,2; 4,5 6,8 từ hình 120 phút pH 6,8 Qui trình xay nghiền đơn cho thấy glimeprid phóng thích cao giản, dễ thực áp dụng thực tiễn môi trường pH 6,8 7,8 (hầu khơng phóng thích mơi trường pH 1,2 4.5) Viên nghiên cứu tương đương hòa tan với viên đối chiếu BÀN LUẬN Cải thiện độ hòa tan glimepirid Kết khảo sát độ hòa tan cho thấy độ hịa tan ngun liệu khơng đạt u cầu USP 37 (khoảng 18% glimepirid hòa tan sau 15 phút pH 7,8) nghiên cứu cải thiện độ tan độ hòa tan bắt buộc Độ hòa tan glimepirid HPTR cải thiện rõ rệt (tăng từ - lần pH 7,8) Trong phương pháp xay nghiền hiệu phương pháp nóng chảy, tỉ lệ HPTR glimepirid gelucire (1:8) cho kết độ hòa tan cao, khoảng 98% glimepirid phóng thích sau phút pH 7,8 đạt khoảng 76% glimepirid phóng thích pH 6,8 So sánh với kết nghiên cứu công bố trước đó, giá trị độ hịa tan glimepirid mà đề tài đạt HPTR tương đối phù hợp chí tốt Trong đó, kết nghiên cứu Ning X (2011)(4) tạo HPTR với PVPK30 tỉ lệ 1:9 (kl/kl) phương pháp bay dung môi HPTR với Lutrol F68 tỉ lệ 1:1 (kl/kl) phương pháp đồng nghiền glimepirid phóng thích sau phút pH 7,8 81,4 ± 1,6% 80,4 ± 2,3% Trong 242 Xây dựng cơng thức qui trình bào chế viên nghiên cứu Cơng thức qui trình bào chế nghiên cứu đơn giản, ổn định lặp lại, qui mô 6000 viên (4 kg) áp dụng điều kiện sản xuất dược phẩm Việt Nam Đề tài khảo sát ảnh hưởng số thông số qui trình, có thời gian trộn giai đoạn trộn khơ trộn hồn tất lên độ phân tán hàm lượng glimepirid metformin HCl Đối với giai đoạn trộn khô, qua thời điểm khảo sát, khối bột trộn sau phút cho độ phân tán tốt Thông số cần phải lưu ý kiểm sốt kỹ Bởi vì, theo thực nghiệm, tăng thời gian trộn lên phút, giá trị CV% hàm lượng hoạt chất vị trí lấy mẫu tăng lên phản ánh mức độ đồng khối bột, độ phân tán hàm lượng metformin HCl đạt yêu cầu (CV% < 2%) Điều giải thích có tách lớp khối bột, nguyên nhân cấu trúc tinh thể metformin HCl Viên nghiên cứu qui mô 6000 viên đạt tiêu chuẩn đề tương đương độ hòa tan viên đối chiếu với metformin môi trường pH 1,2; pH 4,5 pH 6,8 với glimepirid pH 6,8 pH 7,8 (trong hai môi trường pH 1,2 pH 4,5, glimepirid khơng phóng thích hoạt chất) Chuyên Đề Dược Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số * 2016 KẾT LUẬN Đề tài cải thiện độ tan glimepirid phương pháp tạo HPTR với gelucire 50/13, xây dựng cơng thức qui trình bào chế viên bao phim chứa glimepirid mg metformin hydroclorid 500 mg Đề tài nâng cấp thành công cỡ lô từ lô trung gian (3000 viên) thành lô nâng cấp 6000 viên, với kết thu cho thấy lô nâng cấp đạt theo tiêu chuẩn sở có độ giải phóng hoạt chất tương đương viên đối chiếu TÀI LIỆU THAM KHẢO Bộ Y tế (2010), Dược điển Việt Nam IV Gu N, Kim BH, Rhim H, Chung JY, Kim JR, Shin HS, et al (2010), “Comparison of the Bioavailability and Tolerability of Fixed-Dose Combination Glimepiride/Metformin 2/500-mg Tablets Versus Separate Tablets: A Single-Dose, RandomizedSequence, Open-Label, Two-Period Crossover Study in Chuyên Đề Dược Nghiên cứu Y học Healthy Korean Volunteers.” Clinical Therapeutics, 32(7), pp 1408-1418 Ilic I, Dreu R, Burjak M, Homar M, Kerc J Sricic S (2009), “Microparticle size control and glimepiride microencapsulation using spray congealing technology”, International Journal of Pharmaceutics, 381, pp.176-183 Ning X, Sun J, Han X, Wu Y, Yan Z, Han J He J (2011), “Strategies to improve dissolution and oral absorption of glimepiride tablets: solid dispersion versus micronization techniques”, Drug Development and Industrial Pharmacy, 37(6), pp 727-736 Rana RM, Randa L, Ehab AH Omaima NG (2013), “Optimization for glimepiride dissolutin enhancement utilizing different carriers and techniques”, Journal of Pharmaceutical Investigation, 43, pp 115-131 The United States Pharmacopoeia 37 (2014), Offical Monographs/ Glimepiride, Offical Monographs/Metformin, pp 3147-3149, 3729-3732 Ngày nhận báo: Ngày phản biện nhận xét báo: Ngày báo đăng: 30/10/2015 20/11/2015 20/02/2016 243 ... 33,84 38 ,29 77 ,27 87,06 90,59 27 ,25 29 ,77 34,17 88,86 91,70 98,09 28 ,09 31,58 36,03 80,46 87,01 95 ,28 27 ,45 30,65 37, 02 81,15 84,85 92, 53 24 ,96 27 ,81 34, 32 45’ 27 ,21 2, 79 95 ,24 43,57 97,99 40 ,29 100,98... 0,48 ± 0 ,22 22 ,54 ± 2, 25 43,34 ± 11,00 1,16 ± 0, 52 31, 32 ± 1,13 78,68 ± 5,49 1 ,21 ± 0,64 35,93 ± 0,76 91,55 ± 1,98 1,50 ± 0,70 39,60 ± 0,86 94 ,22 ± 2, 00 1,74 ± 0 ,22 43 ,25 ± 0, 72 97 ,20 ± 1,83... tiêu nghiên cứu bào chế viên bao phim chứa glimepirid mg metformin hydroclorid 500 mg có độ giải phóng hoạt chất tương đương chế phẩm đối chiếu CoAmaryl (Sanofi aventis) VẬTLIỆU-PHƯƠNGPHÁPNGHIÊNCỨU