Nghiên cứu bào chế viên nén bao phim chứa glimepirid 2 mg và metformin hydroclorid 500 mg có độ giải phóng hoạt chất tương đương viên đối chiếu CoAmaryl (Sanofi aventis).
Trang 1NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN BAO PHIM CHỨA GLIMEPIRID 2 mg
VÀ METFORMIN HCl 500 mg
Nguyễn Hồng Oanh*, Nguyễn Thiện Hải*
TÓM TẮT
Mục tiêu: Nghiên cứu bào chế viên nén bao phim chứa glimepirid 2 mg và metformin hydroclorid 500 mg có
độ giải phóng hoạt chất tương đương viên đối chiếu CoAmaryl (Sanofi aventis)
Phương pháp nghiên cứu: Độ tan của glimepirid được cải thiện bằng kỹ thuật tạo hệ phân tán rắn (HPTR)
với chất mang gelucire 50/13 bằng phương pháp đun nóng chảy và xay nghiền Xây dựng công thức và qui trình bào chế viên bao phim chứa glimepirid 2 mg và metformin hydroclorid 500 mg từ HPTR tiềm năng, đạt độ GPHC tương đương viên đối chiếu
Kết quả: Glimepirid tạo HPTR với chất mang gelucire 50/13 điều chế bằng phương pháp xay nghiền được
lựa chọn do hiệu quả hơn phương pháp nóng chảy Công thức và qui trình bào chế viên bao phim chứa glimepirid
2 mg và metformin hydroclorid 500 mg từ HPTR glimepirid và gelucire 50/13 với tỉ lệ 1:4 (kl/kl) với qui mô lô
6000 viên có sự ổn định lặp lại Viên nghiên cứu đạt theo tiêu chuẩn cơ sở đã xây dựng và độ GPHC tương đương viên đối chiếu
Kết luận: Các kết quả thực nghiệm cho thấy độ hòa tan glimepirid được cải thiện thành công và ứng dụng
bào chế viên bao phim chứa glimepirid 2 mg và metformin hydroclorid qui mô 6000 viên đạt theo tiêu chuẩn cơ sở
và có độ giải phóng hoạt chất tương đương viên đối chiếu
Từ khóa: glimepirid, metformin hydroclorid, gelucire 50/13, hệ phân tán rắn (HPTR)
ABSTRACT
FORMULATION OF COATED TABLETS CONTAINING GLIMEPIRIDE 2 MG
AND METFORMIN HYDROCHLORIDE 500 MG
Nguyen Hong Oanh, Nguyen Thien Hai
* Y Hoc TP Ho Chi Minh * Supplement of Vol 20 - No 2 - 2016: 233 - 243
Objectives: Objectives of study was formulating a film-coated tablet containing 2 mg glimepiride (GLP) and
500 mg metformin HCl (MET) with equivalence on in vitro release rate as compared to the reference product, CoAmaryl (Sanofi aventis)
Methods: Improvement of dissolution of glimepiride was carried out when employing the solid dispersion
system (SDS) techniques including melting and grinding methods with gelucire 50/13 as the carrier Formulating the 2 mg GLP and 500 mg MET film-coated tablets based on the SDS has to meet the requirement of dissolution
and to achieve the in vitro release rate comparable to that of brand-name product
Results: The preparation of the solid dispersion system with gelucire 50/13 as the carrier by grinding was
selected due to the fact that it was more effective than melting technique The SDS of glimepiride and carrier with
a ratio of 1:4 (w/w), respectively, was chosen for tablet formulation with scale up to 6000 tablets Moreover, the final product studied was equivalent to the Coamaryl, a brand-name reference sample, in term of dissolution rate
in in-vitro testing
Conclusion: The obtaining results indicate that the dissolution rate of glimepide was significantly enhanced
*Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh
Trang 2with an aid of SDS From this achievement, fixed dose combination film-coated tablets were formulated with scale
up to 6000 tablets The quality of resulting tablets was verified by house specifications and a comparison of in-vitro substance release with the corresponding brand-name tablet
Key words: glimepiride, metformin hydrochloride, gelucire 50/13, solid dispersion system (SDS)
ĐẶT VẤN ĐỀ
Bệnh đái tháo đường là hội chứng của rối
loạn chuyển hóa mỡ, carbohydrat và protein,
biểu hiện bằng mức đường trong máu luôn cao
Số lượng người mắc bệnh đái tháo đường trên
thế giới được thống kê vào năm 2007 là 246 triệu
người, và có khuynh hướng tăng đến 380 triệu
người vào năm 2025(2) Trong đó tỉ lệ trường hợp
mắc bệnh đái tháo đường tuýp II chiếm từ 85 –
95% Các thuốc trị liệu tiểu đường tuýp 2 thường
có hạn chế do khả năng hấp thu kém và khi
dùng đơn độc hiệu quả trị liệu không cao nên
thường phải kết hợp 2 hay 3 loại thuốc để nâng
cao hiệu quả trị liệu Liệu pháp điều trị phối hợp
các thuốc trị đái tháo đường với các cơ chế khác
nhau giúp đạt được kiểm soát đường huyết tối
ưu, đồng thời giảm các phản ứng phụ Liệu pháp
kết hợp glimepirid và metformin được báo cáo
hiệu quả hơn sử dụng glimepirid hoặc
metformin đơn độc, và phác đồ này đã được
FDA phê duyệt áp dụng vào năm 1999(5) Để đáp
ứng nhu cầu điều trị và góp phần phát triển sản
phẩm dạng phối hợp trị tiểu đường nâng cao
hiệu quả trị liệu, có thể cạnh tranh với thuốc
ngoại nhập và đóng góp cơ sở lý luận cho việc
phát triển dạng sản phẩm kết hợp, đề tài được
thực hiện nhằm mục tiêu nghiên cứu bào chế
viên bao phim chứa glimepirid 2 mg và
metformin hydroclorid 500 mg có độ giải phóng
hoạt chất tương đương chế phẩm đối chiếu
CoAmaryl (Sanofi aventis)
VẬT LIỆU - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Nguyên vật liệu
Metformin hydroclorid (USP 37 - Na Uy),
glimepirid (USP 34 - Tây Ban Nha), gelucire
50/13 (Gattefosse - Pháp), lactose monohydrat
(Hà Lan), avicel (Đài Loan), plasdon K-29/32
(Mỹ), crospovidon (Mỹ), magnesi stearat
(Malaysia), HPMC E 6 và E 15 (Singapore), PEG
6000 (Đức), talc (Pháp), titan dioxyd (Cộng hòa Czech) Các hóa chất và dung môi cần thiết khác đạt tiêu chuẩn nhà sản xuất hoặc dược dụng
Trang thiết bị
Cân đo độ ẩm bằng hồng ngoại, máy pH (Mettler Toledo – Thụy Sĩ), máy thử độ hoà tan (Erweka – Đức), máy quang phổ UV-Vis (Shimadzu UV 2600 – Nhật), máy sắc ký lỏng hiệu năng cao (Dionex Ultimax 3000 – Mỹ), máy dập viên 8 chày (Mini DB-8 - Ấn Độ), máy thử
độ rã, độ mài mòn, độ cứng (Erweka – Đức), tủ sấy, máy trộn cao tốc, máy trộn lập phương, máy bao phim (Việt Nam)
Phương pháp nghiên cứu
Nghiên cứu cải thiện độ tan của glimepirid bằng tạo HPTR với gelucire 50/13
Khảo sát tạo hệ phân tán rắn (HPTR) của glimepirid với chất mang gelucire 50/13 ở các
tỉ lệ khác nhau bằng 2 phương pháp đun nóng chảy và xay nghiền Đánh giá và so sánh độ giải phóng hoạt chất (GPHC) của glimepirid trong nguyên liệu và trong các HPTR bằng thử nghiệm độ GPHC ở pH 6,8 và pH 7,8 theo điều kiện thử nghiệm của USP 37 (test 1)(6) Chọn HPTR có tiềm năng đánh giá tính chất thông qua phổ hồng ngoại và phương pháp phân tích nhiệt vi sai (DSC)
Phương pháp đun nóng chảy
HPTR điều chế bằng phương pháp đun nóng chảy được khảo sát ở các tỉ lệ glimepirid với gelucire 50/13 (khối lượng/khối lượng) lần lượt là 1:1, 1:2, 1:4; 1:6; 1:8 Ứng với mỗi tỉ lệ khảo sát, đun nóng chảy gelucire 50/13 ở nhiệt độ 55 -
60OC, cho glimepirid vào, trộn đều đến khi được hỗn hợp đồng nhất Để nguội hỗn hợp ở nhiệt
độ phòng, làm lạnh trong ngăn đá trong 24 giờ
Trang 3Khối rắn thu được nghiền và rây qua rây 0,4
mm, bảo quản trong túi kín khí, hút ẩm
Phương pháp xay nghiền
HPTR điều chế bằng phương pháp xay
nghiền được khảo sát ở các tỉ lệ glimepirid với
gelucire 50/13 (khối lượng/khối lượng) lần
lượt là 1:2, 1:4; 1:6; 1:8 Ứng với mỗi tỉ lệ khảo
sát, nghiền glimepirid với lactose và avicel,
cho gelucire 50/13 vào, xay nghiền trong 5
phút Rây qua rây 0,4 mm, bảo quản trong túi
kín khí, hút ẩm
Nghiên cứu công thức và qui trình bào chế viên
bao phim chứa glimepirid 2 mg và metformin
hydroclorid 500 mg có độ GPHC đạt yêu cầu
đề ra
Khảo sát tính chất cơ lý hóa và độ GPHC của viến đối
chiếu
- Khảo sát các tính chất cơ lý hóa của viên đối
chiếu làm cơ sở xây dựng công thức bào chế cho viên nghiên cứu có cùng hàm lượng
- Tham khảo điều kiện thử nghiệm độ GPHC từ các tiêu chuẩn và nghiên cứu sẵn có cho chế phẩm chứa riêng mỗi hoạt chất (Bảng 1) từ đó chọn lựa điều kiện phù hợp cho viên nghiên cứu Để khảo sát động học phóng thích, lấy mẫu ở các thời điểm: 5, 10, 15, 20, 30,
45 và 60 phút.Thể tích lấy mẫu 10 ml (lọc qua lọc 0,45 m), bổ sung 10 ml môi trường tương ứng Dịch lọc đem định lượng bằng phương pháp thích hợp Trong môi trường hòa tan, glimepirid được định lượng bằng phương pháp HPLC, metformin.HCl định lượng bằng
UV ở bước sóng 232nm Hàm lượng glimepirid và metformin trong chế phẩm được định lượng đồng thời bằng phương pháp HPLC dựa theo USP 37
Bảng 1: Điều kiện thử nghiệm độ GPHC theo USP 37, DĐVN IV
Thiết bị Cánh khuấy Giỏ quay Tốc độ 75 vòng/phút 100 vòng/phút Môi trường 900 ml đệm pH 7,8 900 ml đệm pH 6,8 Tiêu chuẩn GPHC 15 phút – (test 1)
45 phút
≥ 80% ≥ 70%
Nghiên cứu công thức và phương pháp bào chế
viên nhân glimepirid 2 mg và metformin
hydroclorid 500 mg
Nghiên cứu sàng lọc, xác định thành phần
công thức (CT) và phương pháp bào chế viên
nhân để chọn ra CT và quy trình phù hợp, đạt
yêu cầu về độ GPHC so với viên đối chiếu
Tiến hành bao phim viên nhân theo công
thức và qui trình bao phim sẵn có Đánh giá
ảnh hưởng qui trình bao phim lên chất lượng
viên nhân
Công thức được lựa chọn tiến hành nâng cấp
cỡ lô và đánh giá theo tiêu chuẩn xây dựng
Xây dựng quy trình bào chế cho viên
nghiên cứu
Tiến hành xây dựng quy trình bào chế cho
chế phẩm, thực hiện trên 3 lô, quy mô 3000 viên,
khảo sát các thông số ảnh hưởng đến qui trình bào chế
Nâng cấp cỡ lô 6000 viên và đánh giá chất lượng viên theo tiêu chuẩn đã xây dựng
Nâng cấp cỡ lô 6000 viên theo quy trình bào chê và kiểm tra chất lượng theo tiêu chuẩn đã xây dựng So sánh khả năng GPHC viên nghiên cứu và viên đối chiếu
KẾT QUẢ Cải thiện độ tan của glimepirid bằng tạo HPTR với gelucire 50/13
Kết quả khảo sát độ tan nguyên liệu glimepirid được trình bày trong Bảng 2
Kết quả từ bảng 2 cho thấy glimepirid khó tan, tan nhiều ở môi trường pH 7,8, ít tan trong pH 6,8, gần như không tan trong pH 1,2
và pH 4,5 Do đó thử nghiệm độ GPHC trong
Trang 4môi trường pH 7,8 và 6,8 được dùng để đánh giá
HPTR Kết quả cải thiện độ tan glimepirid bằng
tạo HPTR với gelucire 50/13 với các tỷ lệ khác
nhau theo phương pháp nóng chảy và xay
nghiền được trình bày ở Bảng 3 và 4
Kết quả từ Bảng 3 và Bảng 4 cho thấy HPTR
glimepirid và gelucire 50/13 bằng phương pháp
xay nghiền cải thiện độ hòa tan glimepirid tốt
hơn phương pháp nóng chảy Các HPTR
GLP:GE (1:2)xn, GLP:GE (1:4)xn, GLP:GE (1:6)xn,
GLP:GE (1:8)xn đều đạt theo yêu cầu USP 37
HPTR GLP:GE (1:8)xn có độ hòa tan glimepirid
cao hơn so với các tỉ lệ còn lại, đạt 75,68% sau 60
phút ở môi trường pH 6,8 Phương pháp tạo HPTR bằng xay nghiền đơn giản và hiệu quả nên được lựa chọn để cải thiện độ tan glimepirid
Bảng 2: Độ tan nguyên liệu glimepirid trong các môi
trường pH
pH môi trường
Lượng glimepirid được hòa tan
(n=3) (µg/ ml)
1,2 0,008 ± 0,002(*) (*)(± SD) 4,5 0,013 ± 0,001 6,8 0,61 ± 0,07 7,4 3,01 ± 0,02 7,8 6,58 ± 0,07
Bảng 3: Kết quả độ GPHC của glimepirid (GLP) bằng tạo HPTR với gelucire 50/13 (GE) ở các tỉ lệ khác nhau
theo phương pháp đun nóng chảy (nc) theo USP 37 (pH 7,8) và khảo sát thêm ở pH 6,8
GLP 7,8 0,00 16,75 17,75 18,90 21,51 27,21 30,14
6,8 0,00 0,00 0,93 1,35 1,76 2,79 3,93 GLP:GE (1:1) nc
7,8 47,61 69,62 79,69 87,90 94,11 95,24 98,40 6,8 20,57 27,81 31,33 33,84 38,29 43,57 47,42 GLP:GE (1:2) nc
7,8 48,90 67,07 77,27 87,06 90,59 97,99 99,43 6,8 16,74 22,82 27,25 29,77 34,17 40,29 42,80 GLP:GE (1:4) nc
7,8 60,06 78,87 88,86 91,70 98,09 100,98 100,93 6,8 17,67 24,68 28,09 31,58 36,03 42,16 45,80 GLP:GE (1:6) nc
7,8 38,91 66,77 80,46 87,01 95,28 101,01 101,86 6,8 17,38 24,00 27,45 30,65 37,02 42,23 45,94 GLP:GE (1:8) nc
7,8 50,61 69,82 81,15 84,85 92,53 95,51 98,03 6,8 13,58 20,59 24,96 27,81 34,32 39,65 44,63
Bảng 4: Kết quả độ hoà tan của glimepirid (GLP) bằng tạo HPTR với gelucire 50/13 (GE) ở các tỉ lệ khác nhau
theo phương pháp xay nghiền (xn) theo USP 37 (pH 7,8) và khảo sát thêm ở pH 6,8
GLP 7,8 0,00 16,75 17,75 18,90 21,51 27,21 30,14
6,8 0,00 0,00 0,93 1,35 1,76 2,79 3,93 GLP:GE (1:2) xn
7,8 91,64 92,79 94,22 95,06 96,74 95,35 96,23 6,8 43,95 47,01 50,62 53,00 56,98 60,33 63,21 GLP:GE (1:4) xn
7,8 95,02 97,47 97,27 99,72 99,19 99,82 99,69 6,8 43,31 47,25 51,04 53,64 57,33 61,18 63,70 GLP:GE (1:6) xn
7,8 96,31 98,51 98,80 100,20 100,24 100,48 100,76 6,8 49,50 55,84 57,92 59,15 59,62 61,59 62,90 GLP:GE (1:8) xn
7,8 95,98 98,28 98,97 99,95 100,87 99,99 101,93 6,8 53,79 60,97 64,19 65,97 70,53 74,27 75,68
Các HPTR GLP:GE (1:4)xn, HPTR GLP:GE
(1:8)xn là các HPTR tiềm năng cho việc nghiên
cứu tiếp theo Do mục tiêu đề tài là bào chế viên
bao phim chứa glimepirid 2 mg và metformin
HCl 500 mg có độ GPHC tương đương viên đối chiếu nên sự lựa chọn tỉ lệ thích hợp của HPTR phương pháp xay nghiền tùy theo độ GPHC glimepirid của viên đối chiếu Glimepirid, tá
Trang 5dược và các HPTR tiềm năng được xác định phổ
IR và DSC nhằm đánh giá sự tương tác xảy ra
Kết quả khảo sát DSC của nguyên liệu, tá dược
và HPTR tiềm năng được trình bày trong Hình 1
và Hình 2
Từ Hình 1, nhiệt đồ của glimepirid nguyên
liệu cho thấy đỉnh nội nhiệt đặc trưng ở 217,3oC
trong khi đó đỉnh nội nhiệt đặc trưng của
gelucire 50/13 là 47,7 OC Nhiệt đồ phân tích nhiệt
vi sai của HPTR GLP:GE (1:4)nc, GLP:GE (1:8)nc
không còn đỉnh nội nhiệt của glimepirid, chỉ tồn
tại đỉnh nội nhiệt của gelucire 50/13 Nhiệt đồ
phân tích vi sai của hỗn hợp trộn vật lý (TVL)
glimepirid và gelucire 50/13 theo tỉ lệ 1:4 cũng
không quan sát được đỉnh nội nhiệt của
glimepirid, tuy nhiên hình dạng phổ ở thang
nhiệt độ 190oC – 210oC của hỗn hợp TVL và
HPTR GLP:GE (1:4)nc, GLP:GE (1:8)nc có sự khác
biệt Từ Hình 2, nhiệt đồ của lactose có 2 đỉnh
nội nhiệt ở 146,5oC và 222,0 oC, avicel có đỉnh nội
nhiệt ở 71,7 oC Nhiệt đồ phân tích nhiệt vi sai
hỗn hợp TVL GLP:GE (1:4), HPTR GLP:GE
(1:4)xn và GLP:GE (1:8)xn không quan sát đỉnh nội nhiệt glimepirid Kết quả này chứng tỏ rằng có
sự tương tác giữa glimepirid và gelucire 50/13 Với phổ IR (không trình bày dữ liệu), cho thấy phổ hồng ngoại của các HPTR có những thay đổi hoặc khác so với phổ của glimepirid nguyên liệu và gelucire 50/13, dao động co dãn N-H và hai dao động liên kết C=O của glimepirid xuất hiện với cường độ yếu ở HPTR GLP:GE (1:4)nc, GLP:GE (1:4)xn hoặc không quan sát được ở HPTR GLP:GE (1:8)nc , GLP:GE (1:8)xn, đồng thời xuất hiện đỉnh C-H và đỉnh C=O của gelucire 50/13 ở các HPTR
Nghiên cứu công thức và phương pháp bào chế viên bao phim glimepirid 2 mg và metformin hydroclorid 500 mg
Khảo sát tính chất lý hóa và độ GPHC của viên đối chiếu
Kết quả khảo sát viên đối chiếu được trình bày trong Bảng 5 và Bảng 6
Bảng 5: Tính chất cơ lý hóa viên đối chiếu CoAmaryl (Sanofi aventis)
Số lô, Ngày sản xuất, hạn dùng ACFR065B 09/08/2013 - 08/08/2016
Mô tả viên Viên nén bao phim màu trắng, hình bầu dục, một mặt có vạch ngang, một mặt có
chữ HD25 Kích thước 15,7 x 8,7 x 6,1 mm
ĐĐKL (mg) 671,1 mg ± 7,6(*) mg (n = 20) (*) : (± SD)
Độ cứng (kp) 22,03 ± 1,63 (n = 10)
Độ ẩm viên (%) 1,88 ± 0,03% (n = 3)
Độ rã (phút) 6 ± 1 (n = 6)
Định lượng: Glimepirid
Metformin HCl
99,91 ± 1,24 (n=3) 99,98 ± 1,03 (n=3)
Bảng 6: Kết quả độ GPHC glimepirid và metformin hydroclorid của viên đối chiếu (n = 6)
Thời gian
(phút)
% GLP phóng thích theo USP 37 % MET phóng thích theo DĐVN IV
5 0,00 0,48 ± 0,22(*) 22,54 ± 2,25 43,34 ± 11,00 76,00 ± 5,27 67,10 ± 6,30 49,97 ± 4,46
10 0,00 1,16 ± 0,52 31,32 ± 1,13 78,68 ± 5,49 101,8 ± 1,00 98,64 ± 1,17 94,23 ± 4,35
15 0,00 1,21 ± 0,64 35,93 ± 0,76 91,55 ± 1,98 100,76 ± 0,93 98,80 ± 1,25 97,31 ± 1,53
20 0,00 1,50 ± 0,70 39,60 ± 0,86 94,22 ± 2,00 100,58 ± 0,82 98,91 ± 1,37 97,43 ± 1,34
30 0,00 1,74 ± 0,22 43,25 ± 0,72 97,20 ± 1,83 103,85 ± 1,11 98,71 ± 1,31 97,47 ± 1,45
45 0,00 1,81 ± 0,27 47,76 ± 0,80 100,25 ± 2,17 103,77 ± 0,75 99,07 ± 1,36 97,48 ± 1,44
60 0,00 2,07 ± 0,78 50,21 ± 1,28 101,84 ± 2,09 102,59 ± 1,20 99,65 ± 1,27 97,69 ± 1,34
(*) : (± SD)
Kết quả từ Bảng 6 cho thấy viên đối chiếu
phóng thích khoảng 92% glimepirid sau 15
phút ở pH 7,8 và khoảng 36% và khoảng 50%
glimepirid ở thời điểm 5 phút và 60 phút trong
môi trường pH 6,8 Từ kết quả này cho thấy HPTR GLP:GE (1:4)xn có độ GPHC khoảng 97% glimepirid sau 15 phút ở pH 7,8; khoảng 43% và 63% glimepirid tương ứng với thời
Trang 6điểm 5 phút và 60 phút là lựa chọn thích hợp
cho việc nghiên cứu viên có độ GPHC tương
đương viên đối chiếu
Nghiên cứu công thức và phương pháp bào
chế viên nhân
Tiến hành điều chế 8 CT viên nhân (Bảng 7)
bằng phương pháp xát hạt ướt
Kết quả thực nghiệm cho thấy CT1, CT2, CT3
và CT4 không đạt về cảm quan (viên bong mặt,
tách lớp) CT5 - CT8 đạt về cảm quan, độ GPHC
của CT5, CT6, CT7 và CT8 được trình bày trong
hình 3, cho thấy CT5 có độ phóng thích glimepirid thấp 64,35% trong khi 3 CT còn lại đều phóng thích trên 80% glimepirid sau 15 phút CT8 có độ GPHC glimepirid cao nhất Độ GPHC metformin HCl của 4 công thức CT5 – CT8 đều đạt theo yêu cầu CT8 được chọn làm công thức viên nhân Viên nhân được bao phim theo công thức và qui trình bao phim sẵn có, quá trình bao phim được đánh giá và cho thấy không ảnh hưởng đến chất lượng viên nhân
(a)
(b)
(c)
(d)
(e)
Hình 1: Nhiệt đồ phân tích nhiệt vi sai của glimepirid (a); gelucire 50/13 (b); hỗn hợp TVL GLP: GE (1:4) (c); HPTR GLP:GE
(1:4) nc (d); HPTR GLP:GE (1:8) nc (e)
Trang 7(a)
(b)
(c)
(d)
(e)
(f)
(g)
Hình 2: Nhiệt đồ phân tích nhiệt vi sai của glimepirid (a); lactose (b); avicel (c); gelucire 50/13 (d); hỗn hợp TVL
GLP:GE (1:4) (e); HPTR GLP:GE (1:4) xn (f); HPTR GLP:GE (1:8) xn (g)
Bảng 7: Thành phần và tính chất công thức viên nhân CT1 – CT8
GLP:GE (1:4) xn 38 38 38 38 38 38 38 38 Metfomin HCl 500 500 500 500 500 500 500 500 Lactose monohydrat 58 55 52 50 48 46 44 42 Avicel 58 55 52 50 48 46 44 42 Plasdon K-29/32 14 20 26 30 34 34 34 34
Crospovidon 6 6 6 6 6 10 14 18
Magnesi stearat 6 6 6 6 6 6 6 6
Trang 8Hình 3: Đồ thị GPHC glimepirid và metformin HCl của công thức CT5 – CT8
Xây dựng quy trình bào chế cho viên
nghiên cứu
Công thức được chọn được tiến hành bào
chế 3 lô (TG-1, TG-2, TG-3) với cỡ lô 3000 viên,
tiến hành khảo sát các thông số ảnh hưởng đến quy trình bào chế Kết quả độ GPHC và quy trình bào chế và các thông số được trình bày trong hình 4 và hình 5
Hình 4: Đồ thị GPHC glimepirid; metformin HCl theo thời gian của lô TG-1, TG-2, TG-3 và CT 8
Nâng cấp cỡ lô 6000 viên và đánh giá viên
theo tiêu chuẩn xây dựng
Tiến hành điều chế 3 lô qui mô 6000 viên (lô
NC001, NC002, NC003) Qui trình bào chế có thể
tóm tắt như sau: Cân nguyên liệu, trộn khô lần
lượt metformin.HCL, HPTR GLP:GE (1:4)xn,
lactose, avicel Xát hạt bằng dung dịch PVP K30,
sấy, sửa hạt, trộn hoàn tất với crospovidon, magnesi stearat rồi dập viên nhân, bao phim thu được sản phẩm Kết quả khảo sát được trình bày trong bảng 8, bảng 9, bảng 10, hình 5 và hình 6 Kết quả từ Bảng 8 - Bảng 10 cho thấy các thông
số của cốm, viên, quy trình ổn định, đạt yêu cầu
đề ra
Bảng 8: Kết quả kiểm tra tính chất cốm các lô nâng cấp trước khi dập viên (n = 3)
Lô NC001 Lô NC002 Lô NC003
Cảm quan Bột màu trắng, đồng nhất, không có bụi đen Đạt Đạt Đạt
Độ ẩm cốm 1,8 – 2,0% 1,84 ± 0,03(*) 1,86 ± 0,02 1,82 ± 0,04 Góc nghỉ < 30oC 27,8o ± 0,5 27,5o ± 0,9 27,2o ± 0,5 Tốc độ chảy 30 – 40 g/s 31,6 ± 1,5 31,3 ± 0,9 31,9 ± 1,2
Tỉ trọng cốm 0,55 – 0,6 0,577 ± 0,01 0,569 ± 0,01 0,574 ± 0,02
Trang 9Bảng 9: Kết quả khảo sát tính chất viên trong quá trình dập viên
Cảm quan: viên nén hình bầu
dục, màu trắng, một mặt trơn,
một mặt có vạch ngang, cạnh
và thành viên lành lặn
Mẫu Lô NC001 Lô NC002 Lô NC003
Đầu 680,9 ± 1,2(*) 681,5 ± 1,1 681,5 ± 1,9 Giữa 680,5 ± 1,3 680,7 ± 1,4 681,9 ± 1,9 Cuối 681,6 ± 1,8 681,1 ± 2,4 681,0 ± 1,2
Đầu 16,02 ± 0,80 16,60 ± 1,01 16,40 ± 0,77 Giữa 16,29 ± 1,25 16,47 ± 0,95 16,51 ± 0,83 Cuối 16,18 ± 1,07 16,89 ± 1,74 16,78 ± 1,32
Đầu 0,02 ± 0,001 0,03 ± 0,003 0,04 ± 0,002 Giữa 0,03 ± 0,002 0,04 ± 0,001 0,02 ± 0,001 Cuối 0,01 ± 0,002 0,02 ± 0,004 0,01 ± 0,003
Đầu 4 phút 4 phút 3,5 phút Giữa 3,5 phút 4 phút 3,5 phút Cuối 4 phút 4 phút 4 phút
Bảng 10: Kết quả kiểm nghiệm viên thành phẩm
Lô NC001 Lô NC002 Lô NC003
Tính chất: viên bao phim hình bầu dục, màu trắng, một mặt trơn, một mặt
có vạch ngang, cạnh và thành viên lành lặn
Đạt Đạt Đạt
Định tính: phải đáp ứng với phép thử định tính của metformin HCl,
glimepirid
Đúng Đúng Đúng
Độ hòa tan
≥ 80% glimepirid phóng thích sau 15 phút
≥70% metformin HCl phóng thích sau 45 phút
91,47 ± 0,57 99,14 ± 0,69
91,78 ± 0,71 99,47 ± 0,32
91,82 ± 0,94 99,65 ± 0,65
Định lượng: Glimepirid: 2 mg 10 %
Metformin HCl : 500 mg 5%
99,34 ± 0,26 99,91 ± 0,20
99,62 ± 0,25 99,96 ± 0,39
99,28 ± 0,32 99,82 ± 0,33
Độ đồng đều hàm lượng glimepird: đạt theo DĐVN IV, 2010, phụ lục 11.2 Đạt
96,19 – 103,29
Đạt 98,69 – 102,64
Đạt 97,91 – 103,40
Hình 5: Độ GPHC glimepirid của lô NC001 và CoAmaryl ở pH 7,8 và pH 6,8
f 2 = 81,23 (pH 7,8)
f 2 = 53,47 (pH 6,8)
Thời gian (phút)
Thời gian (phút)
Trang 10Hình 6: Độ GPHC metformin hydroclorid của lô NC001 và CoAmaryl ở pH 1,2; pH4,5 và pH 6,8
Kết quả từ hình 6 cho thấy Metformin giải
phóng nhanh (sau 15 phút hơn 80% trong cả 3
môi trường pH 1,2; 4,5 và 6,8 trong khi từ hình
5 cho thấy glimeprid phóng thích cao hơn
trong môi trường pH 6,8 và 7,8 (hầu như
không phóng thích trong môi trường pH 1,2
và 4.5) Viên nghiên cứu tương đương hòa tan
với viên đối chiếu
BÀN LUẬN
Cải thiện độ hòa tan glimepirid
Kết quả khảo sát độ hòa tan cho thấy độ
hòa tan của nguyên liệu không đạt yêu cầu
của USP 37 (khoảng 18% glimepirid hòa tan
sau 15 phút ở pH 7,8) do đó nghiên cứu cải
thiện độ tan và độ hòa tan là bắt buộc Độ hòa
tan của glimepirid trong các HPTR được cải
thiện rõ rệt (tăng từ 4 - 5 lần ở pH 7,8) Trong
đó phương pháp xay nghiền hiệu quả hơn
phương pháp nóng chảy, tỉ lệ HPTR
glimepirid và gelucire là (1:8) cho kết quả độ
hòa tan cao, khoảng 98% glimepirid phóng
thích sau 5 phút ở pH 7,8 và đạt khoảng 76%
glimepirid phóng thích ở pH 6,8 So sánh với
các kết quả nghiên cứu được công bố trước đó,
giá trị độ hòa tan của glimepirid mà đề tài đã
đạt được do HPTR là tương đối phù hợp và
thậm chí tốt hơn Trong đó, các kết quả nghiên
cứu của Ning X (2011)(4) tạo HPTR với
PVPK30 tỉ lệ 1:9 (kl/kl) bằng phương pháp bay
hơi dung môi và HPTR với Lutrol F68 tỉ lệ 1:1
(kl/kl) bằng phương pháp đồng nghiền thì
glimepirid phóng thích sau 5 phút ở pH 7,8
lần lượt là 81,4 ± 1,6% và 80,4 ± 2,3% Trong
khi đó hạt micro glimepirid và gelucire 50/13
do Ilic I và cộng sự(3) tạo bằng phương pháp sấy phun, phóng thích 35,6% glimepirid sau
120 phút ở pH 6,8 Qui trình xay nghiền đơn giản, dễ thực hiện và áp dụng thực tiễn
Xây dựng công thức và qui trình bào chế viên nghiên cứu
Công thức và qui trình bào chế nghiên cứu đơn giản, ổn định và lặp lại, qui mô 6000 viên (4 kg) có thể áp dụng ở điều kiện sản xuất dược phẩm tại Việt Nam Đề tài khảo sát ảnh hưởng của một số thông số qui trình, trong đó có thời gian trộn ở giai đoạn trộn khô và trộn hoàn tất lên độ phân tán hàm lượng glimepirid và metformin HCl Đối với giai đoạn trộn khô, qua
5 thời điểm khảo sát, khối bột được trộn sau 6 phút cho độ phân tán tốt nhất Thông số này cần phải được lưu ý và kiểm soát kỹ Bởi vì, theo thực nghiệm, khi tăng thời gian trộn lên trên 9 phút, giá trị CV% hàm lượng của 2 hoạt chất này
ở các vị trí lấy mẫu tăng lên phản ánh mức độ kém đồng đều của khối bột, mặc dù độ phân tán hàm lượng metformin HCl vẫn đạt yêu cầu (CV% < 2%) Điều này có thể được giải thích là
do có sự tách lớp trong khối bột, nguyên nhân có thể là do cấu trúc tinh thể của metformin HCl Viên nghiên cứu ở qui mô 6000 viên đạt tiêu chuẩn đề ra và tương đương độ hòa tan viên đối chiếu với metformin ở 3 môi trường pH 1,2; pH 4,5 và pH 6,8 trong khi với glimepirid ở pH 6,8
và pH 7,8 (trong hai môi trường pH 1,2 và pH 4,5, glimepirid không phóng thích hoạt chất)
Thời gian (phút) Thời gian (phút) Thời gian (phút)