Nội dung bài viết trình bày việc xây dựng công thức và quy trình bào chế viên nén hai lớp phóng thích kéo dài chứa felodipin 5 mg và metoprolol 50 mg có độ giải phóng hoạt chất tương đương viên đối chiếu plendil plus (astra zeneca).
Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số * 2018 Nghiên cứu Y học NGHIÊN CỨU CHẾ VIÊN N N H I ỚP PH NG TH CH KÉO DÀI CHỨA FELODIPIN MG VÀ METOPROLOL 50 MG Trịnh Thị Phương Lan*, Thái Võ Ngọc Thảo*, Ngu ễn Đức Tuấn*, Lê uan Nghi m*, Nguyễn Thi n Hải* TĨM TẮT Mục tiêu: Xây dựng cơng thức quy trình bào chế viên nén phóng thích kéo d|i chứa felodipin mg v| metoprolol 50 mg có độ giải phóng hoạt chất tương đương viên đối chiếu Plendil Plus (Astra Zeneca) Phương pháp nghiên cứu: Xây dựng thẩm định phương ph{p định lượng đồng thời felodipin v| metoprolol chế phẩm v| môi trường thử độ giải phóng hoạt chất (GPHC) kỹ thuật huỳnh quang đồng Nghiên cứu công thức bào chế viên nén lớp chứa felodipin mg (x{t hạt ướt) v| metoprolol 50 mg (dập th ng) phóng thích kéo d|i có độ GPHC tương đương viên đối chiếu Kết quả: Đã x}y dựng quy trình định lượng đồng thời felodipin v| metoprolol chế phẩm v| môi trường thử độ GPHC kỹ thuật huỳnh quang đồng Viên nén hai lớp PTKD với felodipin điều chế xát hạt ướt sử dụng HPMC v| metoprolol điều chế dập th ng với t{ dược l| HPMC v| NaCMC có độ GPHC tương đương viên đối chiếu Kết luận: Kết từ thực nghiệm cho thấy điều chế viên nén lớp phóng thích kéo dài phối hợp felodipin mg v| metoprolol 50 mg có độ GPHC tương đương viên đối chiếu Từ khóa: Felodipin, metoprolol, phóng thích kéo d|i, độ hòa tan, phổ huỳnh quang đồng ABSTRACT FORMULATION OF SUSTAINED-RELEASE BI-LAYER TABLETS CONTANING FELODIPINE MG AND METOPROLOL 50 MG TABLETS Trinh Thi Phuong Lan, Thai Vo Ngoc Thao, Nguyen Duc Tuan, Le Quan Nghiem, Nguyen Thien Hai * Y Hoc TP Ho Chi Minh * Supplement Vol 22 - No 1- 2018: 511 - 520 Objectives: Formulation sustained-release tablets containing felodipine mg and metoprolol 50 mg which are in vitro equivalent in dissolution profile to the reference drug Methods: A synchronous fluorescence spectrofluorimetric method was developed and validated for simultaneous determination of felodipine and metoprolol in the combined pharmaceutical products and in dissolution media Formulation of sustained-release bi-layer tablets, in which felodipine 50 mg layer and metoprolol 50 mg layer was respectively using wet granulation and direct compression method and the dissolution profile of this product was equal to the reference product Results: A synchronous fluorescence spectrofluorimetric method for simultaneous determination of felodipine and metoprolol in the combined pharmaceutical products in dissolution media was successfully established HPMC and the mixture of HPMC - NaCMC retardants were respectively formulated for the felodipine layer (wet granulation method) and for the metoprolol layer (direct compression method) showed that the dissolution profile was the same as the reference drug Conclusion: The present results provided evidence that sustained-release bi-layer tablets containing felodipine mg and metoprolol 50 mg with the dissolution profile was fitted to reference drug can be developed * Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: PGS.TS Nguyễn Thiện Hải ĐT: 0905352679 Chuyên Đề Dƣợc Email: thienhai2002@yahoo.com 511 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số * 2018 Keywords: Felodipin, metoprolol, sustain released, dissolution, a synchronous fluorescence spectrofluorimetric (SFS) Roumani) thiết bị cần thiết khác ĐẶT VẤN ĐỀ Trong phác đồ điều trị bệnh tim mạch, việc phối hợp thuốc với liều cố định (fixed – dose combination) đầu tư nghi n cứu chấp nhận rộng rãi, giúp tăng hiệu điều trị, thuận lợi sử dụng, tăng tính tu}n trị điều trị dài hạn Điển hình phổ biến phối hợp thuốc sử dụng đồng thời thuốc ức chế kênh calci nhóm dihydropyridin thuốc chẹn beta-adrenergic(1,2) Trong đó, felodipin (FDP) metoprolol (MTP) kết hợp có triển vọng dựa nghiên cứu lâm sàng tiền lâm sàng có giá trị thực hiện(4) Sự kết hợp FDP v| MTP dạng thuốc phóng thích kéo d|i (PTKD) mang lại tiện dụng, dễ tuân thủ trị liệu, nồng độ thuốc định máu, sinh khả dụng ổn định hiệu cao hạn chế tác dụng không mong muốn loại thuốc, giúp kiểm soát tốt huyết áp, bệnh thiếu m{u tim, dự phòng đột quỵ bệnh cao huyết áp Đề tài thực nhằm mục tiêu xây dựng cơng thức v| qui trình b|o chế vi n nén PTKD chứa FDP mg v| MTP 50 mg có độ giải phóng hoạt chất (GPHC) tương đương thuốc đối chiếu NGUYÊN VẬT LIỆU - PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Nguyên vật liệu Felodipin (USP – Tây Ban nha), metoprolol succinat (USP – Ba Lan), cetyl trimethyl ammonium bromid (CTAB, tinh khiết – Đức), HPMC 100000 (USP – Trung Quốc), NaCMC (nhà sản xuất – India), c{c hóa chất cần thiết kh{c đạt ti u chuẩn nh| sản xuất dược dụng Trang thiết bị Cân phân tích (Kern ABS 220-4 – Đức), máy dập viên tâm sai (TDP-6 – Trung Quốc), máy quang phổ huỳnh quang (FL-7000 HITACHI – Nhật), m{y đo độ hòa tan (L INDI DS14000 – Ấn độ), m{y đo pH (H NN HI2211 – 512 PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Xây dựng thẩm định phương ph{p định lượng đồng thời FDP MTP quang phổ huỳnh quang sử dụng kỹ thuật quang phổ huỳnh quang đồng (Synchronous fluorescence spectrofluorimetric - SFS)(3,6) MTP v| FDP pha methanol, sau pha lỗng methanol đến nồng độ gần khảo s{t v| cuối pha loãng nước cất mơi trường thử độ hòa tan đến nồng độ khảo s{t Tiến h|nh quét phổ c{c dung dịch nồng độ khảo s{t n|y - X{c định khoảng chênh lệch () thích hợp bước sóng phát xạ (PX) v| bước sóng kích thích (KT): Qt phổ huỳnh quang đồng dung dịch chuẩn MTP FDP dung môi nước cất = 20, 40, 60, 70, 80, 100, 120, 140, 160, 180, 200, 220 nm - X{c định KT có cường độ huỳnh quang đồng (Synchronous Fluorescence Intensity SFI) tương đối cực đại chất MTP FDP: Quét phổ SFS riêng rẽ hai chất chuẩn MTP v| FDP môi trường nước cất - Khảo sát ảnh hưởng SFI KT MTP succinat lựa chọn FDP v| ngược lại: Đo SFI ri ng rẽ hai chất chuẩn MTP FDP nước cất - Khảo sát thay đổi SFI thay đổi tỷ lệ phối hợp MTP v| FDP: Đo SFI dung dịch chứa đồng thời chất theo tỷ lệ khác - Thẩm định quy trình định lượng đồng thời FDP v| MTP chế phẩm v| môi trường thử hòa tan phương ph{p quang phổ huỳnh quang kỹ thuật SFS: khảo s{t tính đặc hiệu, tính tuyến tính, độ đúng, độ x{c Thực với môi trường dung môi nước cất (cho chế phẩm) v| mơi trường thử độ hòa tan Chun Đề Dƣợc Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số * 2018 Nghiên cứu Y học Điều chế viên n n lớp PT D FDP g TP g c độ GPHC tƣơng đƣơng viên đối chiếu Mẫu lọc qua m|ng lọc 0,45 µm đem định lượng quang phổ huỳnh quang sử dụng kỹ thuật SFS Pha loãng cần thiết - Thu thập mẫu đối chiếu, đ{nh gi{ tính chất lý hóa, khảo s{t độ GPHC theo chuyên luận viên MTP succinat PTKD, viên FDP PTKD theo USP 39(5) v| ti u chuẩn sở (TCCS) mẫu đối chiếu ( ảng 1) Thời điểm lấy mẫu 1, 2, 4, 6, 8, 10, 20 Mỗi lần lấy 10 ml, bù lại 10 ml dịch môi trường tương ứng - Điều chế vi n nén lớp PTKD sử dụng t{ dược tạo khung matrix l| HPMC v| NaCMC với lớp MTP theo phương ph{p dập trực tiếp v| lớp FDP theo phương ph{p x{t hạt ướt Dập vi n ch|y tròn, đường kính 10 mm, độ cứng ≥ 40 N Đ{nh gi{ độ GPHC so với vi n đối chiếu Sơ đồ qui trình b|o chế trình b|y hình MTP, HPMC, NaCMC, PVP K30, lactose, MCC 102 FDP, Lactose, MCC, HPMC Cân, Rây, Trộn Cân, Rây, Trộn Hỗn hợp bột khô Hỗn hợp bột Magie stearat rộn o n tất PVP K30 Nư tin iết Isopropanol át t Cốm trộn hồn tất Cốm t ấ Cốm khơ a Cốm Aerosil, Magie stearat t s a t rộn o n tất Cốm trộn hoàn tất Dập vi n i nn n2 H nh p( p p p ) Sơ đồ qui trình b|o chế viên nén lớp PTKD chứa FDP 5mg v| MTP 50 mg Chuyên Đề Dƣợc 513 Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số * 2018 Nghiên cứu Y học ảng Điều kiện đ{nh gi{ độ GPHC theo chuyên luận USP 39 v| theo TCCS Điều kiện i trường Nhiệt ộ Thiết bị Tố ộ T i điểm giờ giờ 10 20 USP 39 Viên FDP PTKD (Test 1) 500 m dd ệm p osp at pH 6,5 500 m dd ệm phosphat pH 6,8 natri lauryl sulfat 0 37,0 ± 0,5 C 37,0 ± 0,5 C Cánh khuấy Cánh khuấy v i giỏ treo* 50 vòng /phút 50 vòng /phút TCCS (Viên đối chiếu) Viên MTP PTKD (Test 1) a1 500 m dd ệm p osp at pH 6,5 a4 37,0 ± 0,5 C Cánh khuấy v i giỏ treo* 50 vòng /phút MTP FLD ≤ 25 10 – 30% ≤ 20 10 – 30% 20 – 40% 42 – 68% 20 – 50% 40 – 70% 40 – 60% ≥ 75 ≥ 80 40 – 75% ≥ 80 ≥ 70 KẾT QUẢ Xây dựng thẩ định phƣơng pháp định lƣợng đồng thời FDP MTP quang phổ huỳnh quang sử dụng kỹ thuật SFS Xác định thích hợp PX KT Hình 1: SFS MTP (trái) FDP (phải) khác ( = 60 nm (A) (C'), 70 nm (B) (B'), 80 nm (C) (A')) Thay đổi khoảng 20 - 220 nm (mỗi lần cách 20 nm), chất có vị trí đỉnh SFI khác Khoảng từ 60 – 80 nm, chất λmax tách biệt rõ nên khảo sát tiếp vùng n|y (thay đổi = 60, 70, 80 nm – Hình 2) Kết từ hình cho thấy MTP ghi nhận đỉnh KT 221 265 nm Đỉnh 265 nm chọn để ghi nhận SFI (đỉnh 221 nm vượt thang đo) FDP ghi nhận đỉnh cao thay đổi theo trình bày bảng Do nồng độ FDP 514 chế phẩm thấp MTP n n ưu ti n chọn ghi nhận SFI FDP cao Vì chọn = 70 nm Xác định KT có SFI cực đại MTP FDP Quét phổ SFS với chế độ quét wavelength scan, chức synchronous Thông số c|i đặt EM = 270 nm ( = 70 nm), EX từ 200 đến 450 nm, PMT = 400, Slit = 10 nm, tốc độ quét 1200 nm/ phút Định lượng MTP v| FDP lấy SFI 265 v| 367 nm Chuyên Đề Dƣợc Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số * 2018 Nghiên cứu Y học Khảo sát ảnh hưởng SFI KT MTP lựa chọn FDP ngược lại Bảng 2: SFI FDP = 60, 70, 80 nm v| mức độ ảnh hưởng MTP với FDP = 70 nm Mức độ ản SFI FDP = 60, 70, 80 nm λmax (nm) SFI 371,6 90,88 367,4 92,58 364,4 88,01 KT 265 367 (nm) 60 70 80 Kết trình b|y bảng cho thấy chất có mức độ ảnh hưởng nhỏ 2% nên ảnh hưởng l| không đ{ng kể ưởng MTP với FDP ngược lại SFI MTP 1206 1,046 SFI FDP 3,444 92,45 Mức độ ản ưởng 0,29% 1,13% SFI dung dịch chứa hoạt chất thay đổi tỷ lệ nồng độ (MTP - FDP) giữ nguyên nồng độ MTP FDP trình b|y bảng cho thấy tỷ lệ nồng độ (MTP - FDP) không ảnh hưởng đến SFI Khảo sát tha đổi SFI tha đổi tỷ l phối hợp MTP FDP Bảng 3: SFI dung dịch hoạt chất thay đổi tỷ lệ MTP FDP Tỷ lệ MTP:FDP 10:3 20:3 10:1 40:3 50:3 RSD SFI FDP 36,21 35,50 36,11 34,79 35,29 1,66% Thẩ định quy trình định lƣợng đồng thời FDP TP i trƣờng nƣớc cất i trƣờng thử độ h t n phƣơng pháp quang phổ huỳnh qu ng với ỹ thuật SFS Tính đặc hi u H nh Nư Tỷ lệ MTP:FDP 30:1 15:1 10:1 15:2 6:1 RSD SFI MTP 645,9 656,6 653,1 657,1 665,5 1,08% Phổ SFS dung dịch thử v| dung dịch chuẩn khoảng bước sóng 200 – 450 nm tương tự v| cho đỉnh hấp thu cực đại 265 nm v| 367 nm Mẫu trắng đỉnh vị trí MTP v| FDP Do đó, phương ph{p đạt y u cầu tính đặc hiệu i trường ất a tan A B C D Hình 3: SFS mơi trường nước mẫu chuẩn (A), mẫu thử (B), mẫu trắng (C) v| SFS mơi trường hòa tan mẫu chuẩn (A), mẫu thử (B), mẫu placebo (C), mẫu trắng (D) môi trường thử hòa tan cho SFI l| Giới hạn phát hi n giới hạn định lượng 8,147 (MTP) v| 2,351 (FDP) Kết LOD (LOD LOQ) LOQ trình bày bảng cho thấy mơi Kết độ nhiễu vùng đỉnh 265 nm v| trường không ảnh hưởng đến cường độ huỳnh vùng đỉnh 367 nm môi trường nước cho quang tương đối MTP v| FDP SFI l| 8,148 (MTP) v| 2,346 (FDP) v| Chuyên Đề Dƣợc 515 Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số * 2018 Nghiên cứu Y học Bảng 4: Kết giới hạn ph{t v| giới hạn định lượng i trư ng nước i trư ng t t n Nồng độ MTP (g/ml) SFI Nồng độ FDP (g/ml) SFI Nồng độ MTP (g/ml) SFI Nồng độ FDP (g/ml) SFI LOQ 0,6 77,30 0,3 19,67 0,6 77,26 0,3 19,69 LOD 0,2 27,00 0,06 7,40 0,2 27,10 0,06 7,42 Khoảng tuyến tính SFI SFI SFI SFI biệt SFI nồng độ FDP theo thứ tự l| 0,3 – 0,9 g/ml v| 0,2 – 1,0 g/ml MTP l| – g/ml v| – 10 g/ml Kết khảo s{t tuyến tính phương pháp quang phổ huỳnh quang với kỹ thuật SFS cho thấy môi trường nước cất v| môi trường thử hòa tan có tương quan tuyến tính bước sóng riêng A A Nồng ộ (g/ml) B Nồng ộ (g/ml) B Nồng ộ (g/ml) Nồng ộ (g/ml) Hình 4: Đồ thị tương quan độ hấp thu - nồng độ môi trường nước (A) v| môi trường thử hòa tan (B) MTP (tr{i) v| FDP (phải) Quy trình ph}n tích đạt u cầu độ Độ lặp lại xác trung gian Kết khảo s{t độ lặp lại phương Độ ph{p trình bày bảng cho thấy RSD MTP v| FLD hai môi Tỷ lệ phục hồi phương ph{p trường < 2% Quy trình ph}n tích đạt trình bày bảng cho thấy c{c RSD yêu cầu độ lặp lại < 2%; tỷ lệ phục hồi trung bình nằm khoảng 98,0 – 102,0% Quy trình định lượng Độ xác trung gian đồng thời MTP v| FDP môi trường Kết độ xác trung gian nước cất v| mơi trường thử hòa tan phương ph{p trình bày bảng phương ph{p quang phổ huỳnh quang cho thấy RSD MTP v| FDP < 2% sử dụng kỹ thuật SFS đạt độ Bảng 5: Độ lặp lại phương ph{p quang phổ huỳnh quang kỹ thuật SFS STT Lượng cân mẫu th (mg) ước cất T t n SFI 265 nm SFI 367 nm ước cất T t n ước T cất tan Hàm lượng MTP (%) ước cất T tan Hàm lượng FDP (%) ước cất T tan 383,8 383,0 484,9 535,4 40,27 40,74 99,67 100,26 99,59 100,06 383,6 383,5 493,0 544,4 41,04 41,73 101,39 98,80 101,55 99,99 383,6 383,5 482,5 544,3 40,54 42,17 99,23 99,00 100,31 98,22 383,3 383,6 485,7 548,3 39,79 42,29 99,97 100,21 98,53 99,22 383,4 383,7 476,8 546,5 39,97 42,11 98,11 98,66 98,95 98,47 383,6 383,8 479,3 551,5 40,09 42,38 98,57 99,67 99,20 99,67 TB 99,49 99,43 99,69 99,27 RSD (%) 1,16 0,71 1,10 0,78 516 Chuyên Đề Dƣợc Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số * 2018 Nghiên cứu Y học Bảng 6: Độ xác trung gian phương ph{p huỳnh quang kỹ thuật SFS Hàm lượng MTP (%) Hàm lượng FDP (%) 99,67 99,59 101,39 101,55 99,23 100,31 99,97 98,53 98,11 98,95 98,57 99,20 99,34 99,81 Ngày TB Ngày RSD (%) Hàm lượng MTP (%) 98,98 98,49 99,01 99,20 100,53 98,89 0,93 Hàm lượng FDP (%) 98,98 100,40 100,82 99,23 101,49 98,64 1,07 Bảng 7: Tỷ lệ phục hồi MTP FDP Tỷ lệ thêm vào 80% 100% 120% TB RSD (%) Tỷ lệ phục hồi MTP (%) ước cất T t n 98,50 99,90 99,68 98,92 100,37 98,61 98,15 98,36 98,08 100,69 101,71 99,51 99,37 98,38 99,77 99,88 99,03 99,28 99,41 99,28 1,16 0,80 Điều chế viên n n lớp PT D FDP g TP g c độ GPHC tƣơng đƣơng viên đối chiếu Tỷ lệ phục hồi FDP (%) ước cất T tan 101,25 100,75 98,50 99,50 99,50 99,25 101,00 100,20 99,80 99,00 99,80 99,20 99,50 98,17 101,50 99,00 98,17 98,50 99,89 99,29 1,17 0,80 99,82% v| h|m lượng MTP l| 99, 93% Kết khảo s{t độ GPHC vi n đối chiếu trình b|y bảng v| bảng cho thấy độ GPHC vi n đối chiếu tiến h|nh theo USP 39 không đạt theo chuyên luận d|nh cho felodipin PTKD v| metoprolol PTKD đạt theo ti u chuẩn sở nh| sản xuất Kết cho thấy khơng có kh{c biệt định lượng đồng thời MTP v| FLD môi trường thử hòa tan phương ph{p SFS v| phương ph{p HPLC Do chọn phương ph{p SFS để định lượng đồng thời th|nh phần MTP v| FLD chế phẩm v| mơi trường thử hòa tan theo TCCS Thu thập khảo sát mẫu đối chiếu làm sở cho viên nghiên cứu Kết khảo s{t mẫu đối chiếu Plendil Plus PTKD chứa mg FDP 47,5 MTP succinat ( straZeneca , Thụy Điển) cho thấy vi n nén có m|u mơ, hình tròn, mặt lồi, mặt có khắc chữ /FG, đường kính 10mm Vi n đóng chai kín màu trắng, hộp chai 30 vi n Vi n có khối lượng trung bình (mg) 382,78 7,62 (n = 20), độ cứng (N) 58,62 10,62, h|m lượng FDP ảng Kết GPHC viên đối chiếu Plendil Plus thử theo USP 39 Th i gian (gi ) 10 12 20 Chuyên Đề Dƣợc Trung n Viên PTKD MTP MTP FDP 1,97 0,04 4,40 4,67 14,26 13,25 21,61 21,89 31,67 25,78 39,08 24,40 48,28 26,86 - PHC viên PT D Pl n il Plus t Viên PTKD FDP MTP FDP 0,93 7,96 4,24 10,51 14,17 34,24 33,29 69,22 56,04 71,22 69,20 80,06 82,41 85,72 - o USP – Test (n = 6) Tiêu c uẩn ( MTP FLD 25 10 - 30 20 - 40 42 - 68 40 - 60 ≥ 75 ≥ 80 517 Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số * 2018 Nghiên cứu Y học Bảng 9: Kết độ GPHC viên đối chiếu tiến hành theo TCCS Th i gian (gi ) (*) SFS 0,65 4,02 13,99 26,14 38,75 55,71 69,83 88,40 94,56 10 12 16 20 Trung n MTP (*) HPLC 4,49 26,19 51,70 PHC viên PTKD Plendil Plus (n = 6) theo TCCS FDP TCCS (*) (*) SFS HPLC (%) MTP (%) FLD 6,31 15,98 17,05 10 - 30 20 37,81 60,15 55,07 20 - 50 40 - 70 77,32 85,54 85,95 40 - 75 70 95,35 Ghi Đ t Đ t Đ t 80 92,41 Đ t (*) : Định lượng phương ph{p SFS v| phương ph{p HPLC (so s{nh) Điều chế viên lớp PT D chứa FDP mg TP g đánh giá độ hòa tan theo tiêu chuẩn khảo sát GPHC khó khăn Ngo|i việc sử dụng Lớp chứa MTP đoạn đầu v| PVP K30 kiểm so{t giai đoạn HPMC 100000 l|m t{ dược tạo khung chính, phối hợp với NaCMC để kiểm so{t giai Kết khảo s{t th|nh phần công thức sau để GPHC đạt theo TCCS CT đạt theo v| đ{nh gi{ khả GPHC lớp MTP TCCS v| có đường biểu diễn gần với viên trình b|y bảng 10 cho thấy MTP dễ đối chiếu với hệ số tương đồng f2 = 63,80 tan nước, thời gian thử nghiệm d|i n n chọn cho dập vi n lớp 20 việc kiểm so{t khả Bảng 10: Thành phần c{c công thức lớp chứa MTP v| kết GPHC theo TCCS STT Thành phần MTP succinat HPMC 100000 Na CMC PVP K30 Magie stearat Lactose.H2O MCC 102 ối ượng vi n T (a) CT (mg) CT (mg) CT (mg) CT (mg) CT (mg) CT (mg) CT (mg) Đối c iếu 47,5 72,5 45 33 17 217 47,5 57,5 60 33 17 217 47,5 32,5 45 45 33 17 222 47,5 62,5 30 30 33 17 222 47,5 82,5 50 30 33 17 262 47,5 82,5 45 45 33 17 272 7,66 3,92 11,24 4,09 2,11 1,23 1,29 20,04 12,48 23,90 0,65 12,33 8,53 5,40 5,76 4,02 36,00 48,60 63,28 73,02 78,88 30,28 49,67 67,36 80,47 85,33 40,50 58,08 66,68 73,15 77,60 29,20 46,65 59,19 70,47 74,78 18,39 28,88 39,65 48,63 59,59 83,15 91,27 63,80 12,26 17,71 24,60 30,81 36,68 12,52 18,70 27,31 32,46 38,30 13,99 26,14 38,75 55,71 69,83 88,40 94,56 i điểm - tiêu c uẩn 1h 2h 4h 6h 8h 10h 12h 16h 20h 20 (%) 20 – 50 (%) 40 – 75 (%) 47,5 77,5 45 30 33 17 252 (n =12) > 80 (%) f2 (n = 12) (a) : 47,5 mg metoprolol succinat tương đương 50 mg metoprolol 518 Chuyên Đề Dƣợc Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số * 2018 Nghiên cứu Y học Lớp chứa FDP Bảng 11: Thành phần c{c công thức lớp chứa FDP v| kết GPHC theo TCCS CT (mg) CT (mg) CT (mg) CT (mg) CT (mg) CT (mg) Đối c iếu STT Thành phần FDP 5 5 5 Lactose.H2O 91,50 91,50 91,50 91,50 91,50 91,50 MCC 61,00 61,00 61,00 61,00 61,00 61,00 HPMC E6 38,30 48,30 38,30 38,30 38,30 38,30 HPMC 100000 - - 7,00 20,00 14,00 12,00 Povidon 5,53 5,53 5,53 5,53 5,53 5,53 Magie stearat 3,14 3,14 3,14 3,14 3,14 3,14 Aerosil 200 0,49 0,49 0,49 0,49 0,49 0,49 v v v v v v 204,96 214,96 211,96 224,96 218,96 216,96 (n = 12) (n = 12) 9,74 9,86 8,05 5,07 3,59 3,66 6,31 24,33 27,96 22,78 11,69 10,75 12,20 15,98 57,83 61,56 49,32 27,28 29,18 33,78 37,81 83,52 87,58 73,69 44,50 49,13 54,85 60,15 101,43 109,17 99,72 57,25 65,78 70,16 77,32 - - - 74,12 74,05 80,58 85,54 86,81 80,08 88,36 95,35 Isopropyl alcohol ối ượng vi n T i điểm - tiêu c uẩn 1h 2h 10 - 30 (%) 4h 40 – 70 (%) 6h 8h 10h ≥ 70 ( ) 12h f2 63,75 Bảng 12: Kết độ GPHC viên lơp PTKD chưa MTP 50 mg v| FDP mg theo TCCS Trung n PHC t Th i gian (gi ) MTP FDP 10 12 16 20 f2 2,47 6,71 17,18 25,30 36,57 47,35 55,21 71,24 88,22 53,48 3,74 12,41 32,83 51,82 61,15 80,22 90,37 97,82 99,25 55,16 o TCCS (n Tiêu chuẩn MTP FDP Viên đối c iếu 20 10 - 30 20 - 50 40 - 70 40 - 75 70 > 80 Lớp chứa FDP Kết khảo s{t th|nh phần công thức v| đ{nh gi{ khả GPHC lớp FDP trình b|y bảng 11 cho thấy lượng HPMC dùng so với lớp MTP MTP 0,65 4,02 13,99 26,14 38,75 55,71 69,83 88,40 94,56 FDP 6,31 15,98 37,81 60,15 77,32 85,54 95,35 ic Đ t Đ t Đ t Đ t với vi n đối chiếu nhất, có gi{ trị f = 63,75 n n lựa chọn cho dập vi n lớp Khảo sát sơ đồng thời độ GPHC củ viên n n PT D lớp TP FDP đƣợc lựa chọn Felodipin tan nước CT4, CT5 v| Tiến h|nh dập vi n hai lớp tr n m{y t}m CT6 cho kết GPHC chậm vi n đối sai (bằng c{ch cho v|o th|nh phần chiếu nằm khoảng giới hạn lớp, quay tay vi n) từ hai công thức chấp nhận TCCS CT6 cho kết gần chọn cho lớp Kết khảo s{t đồng thời Chuyên Đề Dƣợc 519 Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số * 2018 Nghiên cứu Y học độ GPHC vi n lớp PTKD chứa MTP 50 mg v| FDP mg trình bày bảng 12 cho thấy khả hai hoạt chất đạt yêu cầu theo TCCS khả GPHC giảm, l| bề mặt lớp viên bị giảm diện tích tiếp xúc với mơi trường Cần có nghi n cứu cải thiện th m BÀN LUẬN Định lƣợng đồng thời FDP MTP phƣơng pháp phổ huỳnh quang SFS Quy trình định lượng đồng thời FDP MTP quang phổ huỳnh quang sử dụng kỹ thuật SFS đạt yêu cầu quy trình ph}n tích, có độ nhạy cao, thực nhanh chóng, l| sở cho việc định lượng đồng thời hai hoạt chất phối hợp khác có quang phổ huỳnh quang sau Điều chế viên n n mg MTP 50 mg lớp PTKD chứa FDP Vi n đối chiếu Plendil plus có cấu trúc khung xốp chứa FDP v| MTP (ở dạng vi tiểu phân bao PTKD) Kết GPHC vi n đối chiếu không đạt tiêu chuẩn USP 39 (Test – gần với điều kiện thử TCCS) thành phần dược chất đạt TCCS Do kh{c biệt độ tan MTP tan tốt nước, FDP tan n n việc bao PTKD vi tiểu phân MTP kết hợp khung matrix giúp kiểm soát tốt GPHC MTP suốt 24 giờ, đảm bảo yêu cầu ti u chuẩn đề Đối với viên nghiên cứu hạn chế phương tiện thiết bị, nguy n vật liệu n n tiến hành dập viên hai lớp với cấu tạo khung matrix nhằm kiểm soát khả GPHC Lớp MTP dược chất tan tốt thời gian GPHC kéo dài nên cần lượng t{ dược tạo khung nhiều lớp FDP Ngoài việc phối hợp với c{c t{ dược 520 có khả trương nở dính khác với t{ dược tạo khung matrix HPMC 100000 giúp kiểm so{t độ GPHC giai đoạn đầu (NaCMC) v| giai đoạn sau (PVP) đảm bảo GPHC đạt yêu cầu theo vi n đối chiếu.Việc nghi n cứu trước lớp có độ GPHC đạt y u cầu giúp s|ng lọc nhanh công thức nhi n có hạn chế l| dập vi n lớp, diện tích bề mặt tiếp xúc lớp bị giảm, việc GPHC giảm theo, cần có điều chỉnh th m công thức cho phù hợp KẾT LUẬN Đã x}y dựng thẩm định quy trình định lượng đồng thời FDP MTP viên nén PTKD v| mơi trường thử độ hòa tan phương ph{p huỳnh quang sử dụng kỹ thuật SFS ước đầu xây dựng công thức vi n nén lớp PTKD chứa MTP 50 mg v| FDP mg có độ GPHC đạt yêu cầu theo TCCS tương đương hòa tan với vi n đối chiếu Plendil Plus TÀI LIỆU THAM KHẢO Anderson KLV (2012), "Combination Therapy in Hypertension Management", US Pharm, 37(6), pp.46-50 Chobanian AV, Bakris GL, Black HR et al (2003), "Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure", Hypertension, 42(6), pp.1206-1252 Digambara P, Mishra AK (2002), "Recent development in multi-component synchronous fluorescence scan analysis", Trends in analytical chemistry, 21(12), pp.787-798 Kumar RSP (2008), "Review topic: Fixed dose combination", Rational Drugs, 32, pp.1-3 The United States Pharmacopeia (USP 39), pp.3860-3863,48534854 Yao-Qun L et al (2011), " Synchronous Fluorescence Spectroscopy and Its Applications in Clinical Analysis and Food Safety Evaluation", Reviews in Fluorescence 2010, pp.95117 Ngày nhận báo: 18/10/2017 Ngày phản biện nhận xét báo: 01/11/2017 Ng|y b|i b{o đăng: 15/03/2018 Chuyên Đề Dƣợc ... c{c công thức lớp chứa FDP v| kết GPHC theo TCCS CT (mg) CT (mg) CT (mg) CT (mg) CT (mg) CT (mg) Đối c iếu STT Thành phần FDP 5 5 5 Lactose.H2O 91 ,50 91 ,50 91 ,50 91 ,50 91 ,50 91 ,50 MCC 61,00 61,00... CT (mg) CT (mg) CT (mg) Đối c iếu 47 ,5 72 ,5 45 33 17 217 47 ,5 57 ,5 60 33 17 217 47 ,5 32 ,5 45 45 33 17 222 47 ,5 62 ,5 30 30 33 17 222 47 ,5 82 ,5 50 30 33 17 262 47 ,5 82 ,5 45 45 33 17 272 7,66 3,92... 9,86 8, 05 5,07 3 ,59 3,66 6,31 24,33 27,96 22,78 11,69 10, 75 12,20 15, 98 57 ,83 61 ,56 49,32 27,28 29,18 33,78 37,81 83 ,52 87 ,58 73,69 44 ,50 49,13 54 , 85 60, 15 101,43 109,17 99,72 57 , 25 65, 78 70,16