XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH ĐỊNH LƯỢNG HOẠT CHẤT TRONG VIÊN NÉN BAO PHIM PHÓNG THÍCH KÉO DÀI INDAPAMID

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH ĐỊNH LƯỢNG HOẠT CHẤT TRONG VIÊN NÉN BAO PHIM PHÓNG THÍCH KÉO DÀI INDAPAMID LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ CHUYÊN KHOA 1 BÌNH DƯƠNG - 2013 i BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH ĐỊNH LƯỢNG HOẠT CHẤT TRONG VIÊN NÉN BAO PHIM PHÓNG THÍCH KÉO DÀI INDAPAMID Chuyên ngành: Kiểm Nghiệm Thuốc – Độc Chất Mã số: 60.73.15 LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ CHUYÊN KHOA 1 Người hướng dẫn khoa học: PGS. TS. VÕ THỊ BẠCH HUỆ Bình Dương – 2013 ii LỜI CAM ĐOAN Tôi cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi. Các số liệu, kết quả nêu trong luận văn là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác. iii MỤC LỤC Trang Lời cam đoan ii Mục lục iii Danh mục các từ viết tắt vi Danh mục các bảng vii Danh mục các hình ix Danh mục phụ lục x Lời cảm ơn xiii Chương 1. ĐẶT VẤN ĐỀ 1 Chương 2. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 2 2.1. HOẠT CHẤT INDAPAMID 2 2.1.1. Cấu trúc phân tử 2 2.1.2. Phương pháp tổng hợp indapamid 2 2.1.3. Tính chất lý hóa 3 2.1.4. Đặc điểm Dược lực và Dược động học 4 2.1.5. Dạng bào chế 6 2.2. NGUYÊN TẮC KIỂM NGHIỆM 6 2.3. VIÊN NÉN BAO PHIM PHÓNG THÍCH KÉO DÀI INDAPAMID STADA 1,5 MG SR 8 2.3.1. Viên tác dụng kéo dài 8 2.3.1.1. Khái niệm mở đầu 8 2.3.1.2. Kỹ thuật điều chế 9 2.3.2. Tá dược liên quan sử dụng trong thành phẩm 11 2.3.3. Phương pháp sản xuất 12 2.3.4. Yêu cầu bảo quản 13 2.3.5. Kiểm nghiệm 13 iv 2.3.5.1. Kiểm nghiệm bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao 13 2.3.5.2. Thông số thẩm định 18 Chương 3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 23 3.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU - HÓA CHẤT - DUNG MÔI - TRANG THIẾT BỊ 23 3.1.1. Đối tượng nghiên cứu 23 3.1.2. Hóa chất - Dung môi 24 3.1.3. Trang thiết bị 25 3.2. NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 25 3.2.1. Xây dựng quy trình định lượng indapamid bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao 25 3.2.2. Khảo sát, chọn lọc các điều kiện sắc ký 27 3.2.1.2. Xác định phương pháp 25 3.2.3. Thẩm định phương pháp 28 3.2.3.1 Tính tương thích hệ thống 30 3.2.3.2. Tính đặc hiệu 30 3.2.3.3. Tính tuyến tính 31 3.2.3.4. Độ đúng 32 3.2.3.5. Độ lặp lại 33 3.2.3.6. Độ chính xác trung gian 33 3.2.3.7. Khoảng xác định 34 3.2.3.8. Độ ổn định của dung dịch phân tích 34 3.2.3.9. Độ thô 35 Chương 4. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 36 4.1. XÂY DỰNG PHƯƠNG PHÁP 36 4.1.1. Khảo sát điều kiện cột sắc ký 36 4.1.2. Khảo sát điều kiện tốc độ dòng 38 4.1.3. Khảo sát dung môi pha mẫu 38 4.1.4. Chọn thể tích tiêm, detector 39 v 4.2. QUY TRÌNH ĐỊNH LƯỢNG INDAPAMID BẰNG PHƯƠNG PHÁP SẮC KÝ LỎNG HIỆU NĂNG CAO 39 4.3. KẾT QUẢ THẨM ĐỊNH PHƯƠNG PHÁP PHÂN TÍCH 41 4.3.1.Tính tương thích hệ thống 41 4.3.2.Tính đặc hiệu 42 4.3.3.Tính tuyến tính 44 4.3.4.Độ đúng 46 4.3.5. Độ lặp lại 47 4.3.6. Độ chính xác trung gian 48 4.3.7.Khoảng xác định 50 4.3.8. Độ ổn định của dung dịch phân tích 50 4.3.9. Độ thô 52 4.4.TỔNG KẾT - KẾT QUẢ THẨM ĐỊNH 51 4.5. KẾT QUẢ KIỂM NGHIỆM TRÊN 3 LÔ 53 Chương 5. KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ 59 5.1.1. Phương pháp 59 5.1.2. Thẩm định phương pháp phân tích 59 5.1.3. Kết luận 60 5.2. ĐỀ NGHỊ 60 TÀI LIỆU THAM KHẢO 57 PHỤ LỤC PL-1 vi DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT Từ viết tắt Từ nguyên Nghĩa tiếng Việt % Phần trăm A S Asymmetry factor Hệ số kéo đuôi (hệ số đối xứng) R S Resolution Độ phân giải C Concentration Nồng độ e Confidence limit Giới hạn tin cậy HPLC High performance liquid chromatography Sắc ký lỏng hiệu năng cao p Mức ý nghĩa PDA Photo diode array Dãy diod quang PL Phụ lục RSD Relative standard deviation Độ lệch chuẩn tương đối S Diện tích pic SD Standard deviation Độ lệch chuẩn S/N Signal/Noise Tỉ số tín hiệu/nhiễu t R Retention time Thời gian lưu DĐVN Dược điển Việt Nam BP British Pharmacopoeia Dược điển Anh USP United State Pharmacopoeia Dược điển Mỹ ACN Acetonitril Acetonitril MeOH Methanol Methanol EtH Ethanol Ethanol TB Trung bình TEA Triethylamine Triethylamin TLC Thin layer chromatography Sắc ký lớp mỏng x TB Giá trị trung bình TDKD Tác dụng kéo dài vii DANH MỤC CÁC BẢNG Trang Bảng 2-1. Thành phần công thức 11 Bảng 3-1. Danh sách hoạt chất và tá dược 24 Bảng 3-2. Danh sách hóa chất và dung môi 24 Bảng 3-3. Danh sách thiết bị kiểm nghiệm 25 Bảng 3.4. Các yếu tố cần khảo sát phương pháp sắc ký 28 Bảng 3-5. Nồng độ các dung dịch – tính tuyến tính 31 Bảng 4-1. Tính chất của một số pha động trong sắc ký lỏng 37 Bảng 4-2. Kết quả khảo sát tốc độ dòng 38 Bảng 4-3. Khảo sát tính tan trong dung môi 38 Bảng 4-4. Kết quả tính tương thích hệ thống 42 Bảng 4-5. Thành phần placebo 43 Bảng 4-6. Sự phụ thuộc của diện tích pic vào nồng độ 46 Bảng 4-7. Nồng độ dung dịch chuẩn – độ đúng 46 Bảng 4-8. Kết quả độ đúng 46 Bảng 4-9. Nồng độ dung dịch chuẩn – độ lặp lại 47 Bảng 4-10. Kết quả độ lặp lại 47 Bảng 4-11. Nồng độ dung dịch chuẩn – độ chính xác trung gian 48 Bảng 4-12. Kết quả - độ chính xác trung gian 48 Bảng 4-13. Kết quả so sánh giữa độ lặp lại và độ chính xác trung gian 49 Bảng 4-14. Kết quả phân tích hồi quy so sánh độ chính xác 49 viii Bảng 4-15. Nồng độ dung dịch chuẩn – độ ổn định của dung dịch 50 Bảng 4-16. Kết quả độ ổn định của dung dịch chuẩn 50 Bảng 4-17. Kết quả độ ổn định của dung dịch thử 51 Bảng 4-18. Nồng độ dung dịch chuẩn – độ thô của dung dịch 52 Bảng 4-19. Kết quả thay đổi pH dung dịch đệm – độ thô của dung dịch 52 Bảng 4-20. Kết quả thay đổi tỷ lệ pha động – độ thô của dung dịch 53 Bảng 4-21. Kết quả thay đổi tốc độ dòng – độ thô của dung dịch 54 Bảng 4-22. Kết quả thẩm định phương pháp phân tích 55 Bảng 4-23. Nồng độ dung dịch chuẩn – kiểm nghiệm trên 3 lô thành phẩm 56 Bảng 4-24. Kết quả kiểm nghiệm độ đồng đều hàm lượng trên lô 010813/0011 57 Bảng 4-25. Kết quả kiểm nghiệm độ đồng đều hàm lượng trên lô 020813/0012 57 Bảng 4-26. Kết quả kiểm nghiệm độ đồng đều hàm lượng trên lô 030813/0013 58 Bảng PL3-1. Kết quả kiểm nghiệm độ hòa tan lô 050413/0041, thời điểm 4 giờ PL33 Bảng PL3-2. Kết quả kiểm nghiệm độ hòa tan lô 050413/0041, thời điểm 8 giờ PL33 Bảng PL3-3. Kết quả kiểm nghiệm độ hòa tan lô 050413/0041, thời điểm 16 giờ PL33 ix DANH MỤC CÁC HÌNH Trang Hình 2.1. Cấu trúc phân tử của indapamid 2 Hình 2.2. Tạp A: (2RS)-2-methyl-1-nitroso-2,3-dihydro-1H-indol 7 Hình 2.3. Tạp B: 4-chloro-N-(2-methyl-1H-indo1-1-y1]-3-sulphamoylbenzamid. .7 Hình 2.4. Sắc ký đồ một chất 14 Hình 2.5. Tính bất đối của pic 16 Hình 2.6. Mô tả sự tách hai chất A và B với 3 độ phân giải 17 Hình 3.1. Hình chụp viên nén bao phim phóng thích kéo dài Indapamid STADA 1,5 mg SR 23 Hình 4-1: Đồ thị liên quan tuyến tính 45 [...]... ổn định dung dịch .PL13 PL 1.24 Sắc ký đồ của mẫu chuẩn 2h – độ ổn định dung dịch PL13 PL 1.25 Sắc ký đồ của mẫu chuẩn 4h – độ ổn định dung dịch PL14 PL 1.26 Sắc ký đồ của mẫu chuẩn 6h – độ ổn định dung dịch PL14 PL 1.27 Sắc ký đồ của mẫu chuẩn 8h – độ ổn định dung dịch PL15 PL 1.28 Sắc ký đồ của mẫu chuẩn 10h – độ ổn định dung dịch PL15 PL 1.29 Sắc ký đồ của mẫu chuẩn 12h – độ ổn định. .. ổn định dung dịch PL16 PL 1.31 Sắc ký đồ của mẫu chuẩn 16h – độ ổn định dung dịch PL17 PL 1.32 Sắc ký đồ của mẫu chuẩn 18h – độ ổn định dung dịch PL17 PL 1.33 Sắc ký đồ của mẫu chuẩn 20h – độ ổn định dung dịch PL18 PL 1.34 Sắc ký đồ của mẫu chuẩn 22h – độ ổn định dung dịch PL18 PL 1.35 Sắc ký đồ của mẫu chuẩn 24h – độ ổn định dung dịch PL19 PL 1.36 Sắc ký đồ của mẫu thử – độ ổn định. .. – độ ổn định dung dịch PL20 PL 1.38 Sắc ký đồ của mẫu thử 4h – độ ổn định dung dịch PL20 PL 1.39 Sắc ký đồ của mẫu thử 6h – độ ổn định dung dịch PL21 PL 1.40 Sắc ký đồ của mẫu thử 8h – độ ổn định dung dịch PL21 PL 1.41 Sắc ký đồ của mẫu thử 10h – độ ổn định dung dịch PL22 PL 1.42 Sắc ký đồ của mẫu thử 12h – độ ổn định dung dịch PL22 PL 1.43 Sắc ký đồ của mẫu thử 14h – độ ổn định dung... TNHH LD STADA-VIỆT NAM, công ty đã tạo mọi điều kiện, động viên về mặt tinh thần và vật chất để em có được cơ hội tham gia lớp học chuyên khoa 1, được thực hiện và hoàn thành đề tài tại công ty Em cũng xin gởi lời cảm ơn chân thành đến PGS TS Võ Thị Bạch Huệ người đã tận tình chỉ dẫn, sửa chữa và giảng giải những vướng mắc mà em đã gặp phải trong quá nghiên cứu Cô đã cho những ý kiến hết sức xác đáng,... ổn định dung dịch PL23 PL 1.44 Sắc ký đồ của mẫu thử 16h – độ ổn định dung dịch PL23 xii PL 1.45 Sắc ký đồ của mẫu thử 18h – độ ổn định dung dịch PL24 PL 1.46 Sắc ký đồ của mẫu thử 20h – độ ổn định dung dịch PL24 PL 1.47 Sắc ký đồ của mẫu thử 22h – độ ổn định dung dịch PL25 PL 1.48 Sắc ký đồ của mẫu thử 24h – độ ổn định dung dịch PL25 PL 1.49 Sắc ký đồ của mẫu chuẩn tại pH 3.4 – độ...x DANH MỤC PHỤ LỤC Phụ lục 1 Các sắc ký đồ đại diện thẩm định phương pháp phân tích PL1 PL 1.1 Sắc ký đồ của mẫu chuẩn – tính tương thích hệ thống PL1 PL 1.2 Sắc ký đồ của mẫu trắng – độ đặc hiệu PL2 PL 1.3 Sắc ký đồ của mẫu chuẩn – độ đặc hiệu PL2 PL 1.4 Sắc ký đồ của mẫu placebo . PL6 PL 1. 11. Sắc ký đồ của mẫu nồng độ 10 0% - tính tuyến tính PL7 PL 1. 12. Sắc ký đồ của mẫu nồng độ 11 0% - tính tuyến tính PL7 PL 1. 13. Sắc ký đồ của mẫu nồng độ 12 0% - tính tuyến tính PL8 PL 1. 14 nồng độ 13 0% – độ đúng PL10 PL 1. 19. Sắc ký đồ của mẫu chuẩn – độ lặp lại PL 11 PL 1. 20. Sắc ký đồ của mẫu thử 1 – độ lặp lại PL 11 PL 1. 21. Sắc ký đồ của mẫu chuẩn – độ chính xác trung gian PL12 xi PL. mẫu thử 1 – lô 010 813 /0 011 PL29 PL 2.57. Sắc ký đồ của mẫu thử 1 – lô 020 813 /0 012 PL30 PL 2.58. Sắc ký đồ của mẫu thử 1 – lô 030 813 /0 013 PL30 Phụ lục 3: Nghiên cứu mở rộng đề tài PL 31 PL 3 .1: Sắc