Xây dựng phương pháp định lượng để kiểm nghiệm viên nén nifedipin TDKD

Trong thời gian gần đây, một hướng nghiên cứu của các nhà sản xuất dược phẩm lớn trên thế giới là phát triển dạng thuốc cho tác dụng kéo dài (TDKD). Thuốc TDKD là chế phẩm vừa cung cấp được nồng độ trị liệu trong máu tức thời vừa duy trì nồng độ trị liệu đó trong khoảng thời gian dài 7. So với dạng thuốc quy ước, thuốc TDKD giảm được số lần dùng thuốc trong quá trình điều trị, tạo tâm lý thoải mái, yên tâm cho người bệnh. Thuốc TDKD có thể duy trì tác dụng trị liệu đưa đến đáp ứng lâm sàng ổn định rất thích hợp trong điều trị các bệnh mãn tính cần thời gian điều trị lâu dài. Ở nước ta, nghiên cứu thuốc TDKD chỉ mới bắt đầu khoảng 10 năm nay 7 với một số dược chất như: Diclofenac, Ibuprofen, Clorpheniramin, Nifedipin, Theophyllin, Propranolol, Indomethacin. Trong thực tế vẫn chưa có chế phẩm TDKD sản xuất trong nước lưu hành trên thị trường. Thuốc sản xuất trong nước hiện nay chủ yếu là các dạng bào chế cổ điển. Rất nhiều dạng thuốc cần cho điều trị nhưng còn ít hoặc chưa được sản xuất, trong đó có thuốc TDKD. Một giải pháp để thực hiện chiến lược phát triển ngành Dược nước ta đến năm 2010 là từng bước nghiên cứu và đưa vào sản xuất nhiều dạng thuốc cần cho điều trị, trong đó có thuốc TDKD 10. Bệnh tăng huyết áp đang là mối đe dọa ngày càng lớn đối với sức khỏe của toàn nhân loại. Biến chứng và hậu quả của bệnh là một trong những nguyên nhân tử vong và tàn phế hàng đầu của người cao tuổi 5. Năm 1993, Tổ chức y tế thế giới (WHO) và Hội tăng huyết áp thế giới đưa ra tiêu chuẩn được xem là tăng huyết áp khi huyết áp 140 90 mmHg 5. Với tiêu chuẩn này, tần xuất của bệnh ở các nước khá cao. Riêng ở Việt Nam, theo điều tra của Viện tim mạch học, tần xuất bị tăng huyết áp của người trên 16 tuổi là 11.7% 14. Bệnh cao huyết áp là một bệnh mãn tính, bệnh nhân dùng thuốc điều trị gần như suốt đời. Thuốc dùng để điều trị bệnh cao huyết áp có nhiều nhóm, bao gồm: nhóm thuốc lợi tiểu, nhóm ức chế men chuyển, nhóm chẹn bêta, nhóm ức chế thụ thể angiotensin II, nhóm ức chế calci,... Trong đó, nhóm ức chế calci được dùng rất phổ biến. Nifedipin là một dẫn chất của dihydropiridin thuộc nhóm ức chế calci, được chỉ định trong điều trị cao huyết áp và đau thắt ngực. Nifedipin nếu bào chế dưới dạng thuốc quy ước thì phải dùng thuốc nhiều lần trong ngày rất bất tiện và bênh cạnh đó còn đưa đến nhiều tác dụng phụ cho bệnh nhân 15. Bào chế thuốc ở dạng TDKD là một giải pháp nhằm khắc phục các nhược điểm của dạng thuốc quy ước. Vì những lý do cấp thiết nêu trên chúng tôi đã chọn đề tài “ Góp phần nghiên cứu bào chế viên nén Nifedipin 20 mg tác dụng kéo dài” để làm khóa luận tốt nghiệp đại học. Mục tiêu tổng quát: Bước đầu nghiên cứu bào chế viên nén tác dụng kéo dài dạng khung xốp (matrix) chứa Nifedipin 20 mg phóng thích dược chất trong 12 giờ. Mục tiêu cụ thể: Xây dựng phương pháp định lượng để kiểm nghiệm viên nén Nifedipin TDKD. Chọn tá dược và khảo sát ảnh hưởng của tá dược đến sự phóng thích dược chất từ viên nén TDKD. Xây dựng sơ bộ công thức cơ bản tạo viên nén Nifedipin TDKD. Khảo sát các đặc tính kỹ thuật của viên nén Nifedipin TDKD nhằm xây dựng tiêu chuẩn cho viên nén Nifedipin TDKD.

PHẦN ĐẶT VẤN ĐỀ Trong thời gian gần đây, hướng nghiên cứu nhà sản xuất dược phẩm lớn giới phát triển dạng thuốc cho tác dụng kéo dài (TDKD) Thuốc TDKD chế phẩm vừa cung cấp nồng độ trò liệu máu tức thời vừa trì nồng độ trò liệu khoảng thời gian dài [7] So với dạng thuốc quy ước, thuốc TDKD giảm số lần dùng thuốc trình điều trò, tạo tâm lý thoải mái, yên tâm cho người bệnh Thuốc TDKD trì tác dụng trò liệu đưa đến đáp ứng lâm sàng ổn đònh thích hợp điều trò bệnh mãn tính cần thời gian điều trò lâu dài Ở nước ta, nghiên cứu thuốc TDKD bắt đầu khoảng 10 năm [7] với số dược chất như: Diclofenac, Ibuprofen, Clorpheniramin, Nifedipin, Theophyllin, Propranolol, Indomethacin Trong thực tế chưa có chế phẩm TDKD sản xuất nước lưu hành thò trường Thuốc sản xuất nước chủ yếu dạng bào chế cổ điển Rất nhiều dạng thuốc cần cho điều trò chưa sản xuất, có thuốc TDKD Một giải pháp để thực chiến lược phát triển ngành Dược nước ta đến năm 2010 bước nghiên cứu đưa vào sản xuất nhiều dạng thuốc cần cho điều trò, có thuốc TDKD [10] Khoá luận tốt nghiệp Dược Só Đại Học Khoá 2000 - 2005 Bệnh tăng huyết áp mối đe dọa ngày lớn sức khỏe toàn nhân loại Biến chứng hậu bệnh nguyên nhân tử vong tàn phế hàng đầu người cao tuổi [5] Năm 1993, Tổ chức y tế giới (WHO) Hội tăng huyết áp giới đưa tiêu chuẩn xem tăng huyết áp huyết áp ≥ 140/ 90 mmHg [5] Với tiêu chuẩn này, tần xuất bệnh nước cao Riêng Việt Nam, theo điều tra Viện tim mạch học, tần xuất bò tăng huyết áp người 16 tuổi 11.7% [14] Bệnh cao huyết áp bệnh mãn tính, bệnh nhân dùng thuốc điều trò gần suốt đời Thuốc dùng để điều trò bệnh cao huyết áp có nhiều nhóm, bao gồm: nhóm thuốc lợi tiểu, nhóm ức chế men chuyển, nhóm chẹn bêta, nhóm ức chế thụ thể angiotensin II, nhóm ức chế calci, Trong đó, nhóm ức chế calci dùng phổ biến Nifedipin dẫn chất dihydropiridin thuộc nhóm ức chế calci, đònh điều trò cao huyết áp đau thắt ngực Nifedipin bào chế dạng thuốc quy ước phải dùng thuốc nhiều lần ngày bất tiện bênh cạnh đưa đến nhiều tác dụng phụ cho bệnh nhân [15] Bào chế thuốc dạng TDKD giải pháp nhằm khắc phục nhược điểm dạng thuốc quy ước Vì lý cấp thiết nêu chọn đề tài “ Góp phần nghiên cứu bào chế viên nén Khoá luận tốt nghiệp Dược Só Đại Học Khoá 2000 - 2005 Nifedipin 20 mg tác dụng kéo dài” để làm khóa luận tốt nghiệp đại học Mục tiêu tổng quát: Bước đầu nghiên cứu bào chế viên nén tác dụng kéo dài dạng khung xốp (matrix) chứa Nifedipin 20 mg phóng thích dược chất 12 Khoá luận tốt nghiệp Dược Só Đại Học Khoá 2000 - 2005 Mục tiêu cụ thể: − Xây dựng phương pháp đònh lượng để kiểm nghiệm viên nén Nifedipin TDKD − Chọn tá dược khảo sát ảnh hưởng tá dược đến phóng thích dược chất từ viên nén TDKD − Xây dựng sơ công thức tạo viên nén Nifedipin TDKD − Khảo sát đặc tính kỹ thuật viên nén Nifedipin TDKD nhằm xây dựng tiêu chuẩn cho viên nén Nifedipin TDKD LỜI CẢM ƠN Đề tài thực Cơng ty cổ phần Dược Phẩm Dược Liệu PHARMEDIC từ 11/4/2005 đến 20/7/2005 Xin gửi lòng biết ơn sâu sắc đến thầy hướng dẫn, Tiến sĩ NGUYỄN HỮU ĐỨC hướng dẫn nhiệt tình quan tâm sâu sắc thầy suốt q trình thực đề tài Khoá luận tốt nghiệp Dược Só Đại Học Khoá 2000 - 2005 Xin gửi lời cảm ơn đến thầy phản biện, tiến sĩ HUỲNH VĂN HỐ dành thời gian để đọc góp ý cho khố luận thêm hồn chỉnh Xin gửi lòng biết ơn lời chào trân trọng đến Ơng TRẦN VĂN NHIỀU - Chủ tịch Hội đồng quản trị Cơng ty, Ban giám đốc Cơng ty, Cơ Dược sĩ ĐẶNG XN MINH - Trưởng phòng Nghiên cứu Phát triển, Anh Dược sĩ NGUYỄN XN THẢO, Cơ Dược sĩ TƠ THỊ HỒNG DUNG - Trưởng phòng Kiểm sốt chất lượng, Anh Kĩ sư HẦU QUỐC KHÁNH hỗ trợ mặt vật chất tinh thần để đề tài hồn thành thời hạn Khoá luận tốt nghiệp Dược Só Đại Học Khoá 2000 - 2005 Xin gửi lời cảm ơn chân thành đến q thầy khoa tận tình hướng dẫn truyền đạt kiến thức suốt năm năm qua Gửi đến gia đình tơi, người mà tơi u q nhất, đến bạn bè đồng khố Dược 2000, người bạn ln bên tơi lúc khó khăn, tình u lòng q trọng BẢN NHẬN XÉT KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Tên đề tài: “ Góp phần nghiên cứu bào chế viên nén Nifedipin 20 mg tác dụng kéo dài” − Người thực : Huỳnh Mai Tuấn − GV hướng dẫn : TS Nguyễn Hữu Đức − GV phản biện: TS Huỳnh Văn Hoá Ý nghóa đề tài Mục tiêu tổng quát: Bước đầu nghiên cứu bào chế viên nén tác dụng kéo dài dạng khung xốp (matrix) chứa Nifedipin 20 mg phóng thích dược chất 12 mục tiêu cụ thể: − Xây dựng phương pháp đònh lượng để kiểm nghiệm viên nén Nifedipin TDKD − Chọn tá dược khảo sát ảnh hưởng tá dược đến phóng thích dược chất từ viên nén TDKD − Xây dựng sơ công thức tạo viên nén Nifedipin TDKD − Khảo sát đặc tính kỹ thuật viên nén Nifedipin TDKD nhằm xây dựng tiêu chuẩn cho viên nén Nifedipin TDKD Khoá luận tốt nghiệp Dược Só Đại Học Khoá 2000 - 2005 Bệnh cao huyết áp bệnh mãn tính, bệnh nhân dùng thuốc điều trò gần suốt đời Thuốc dùng để điều trò bệnh cao huyết áp có nhiều nhóm, bao gồm: nhóm thuốc lợi tiểu, nhóm ức chế men chuyển, nhóm chẹn bêta, nhóm ức chế thụ thể angiotensin II, nhóm ức chế calci, Trong đó, nhóm ức chế calci dùng phổ biến Nifedipin dẫn chất dihydropiridin thuộc nhóm ức chế calci, đònh điều trò cao huyết áp đau thắt ngực Nifedipin bào chế dạng thuốc quy ước phải dùng thuốc nhiều lần ngày bất tiện bênh cạnh đưa đến nhiều tác dụng phụ cho bệnh nhân Bào chế thuốc dạng TDKD giải pháp nhằm khắc phục nhược điểm dạng thuốc quy ước Ở nước ta, nghiên cứu thuốc TDKD bắt đầu khoảng năm gần thực tế chưa có chế phẩm TDKD thực sản xuất nước lưu hành thò trường Vì đề tài thực thành công có ý nghóa thực tiễn việc đóng góp làm phong phú hoá chế phẩm sản xuất nước vừa có ý nghóa khoa học lãnh vực NHẬN XÉT 2.1 Về mặt hình thức: Báo cáo gồm 42 trang bao gồm: Đặt vấn đề: trang Tổng quan: 14 trang Nguyên liệu phương pháp nghiên cứu: 10 trang Kết bàn luận: 13 trang Kết luận đề nghò: trang − sơ đồ, hình, 20 bảng − 35 tài liệu tham khảo 15 tiếng việt, 20 tiếng Anh Khoá luận tốt nghiệp Dược Só Đại Học Khoá 2000 - 2005 Nhận xét: Cách trình bày đẹp rõ ràng, lỗi in ấn Phân bố phần Tổng quan Thực nghiệm hợp lý Trình bày hình: thô Trình bày Tài liệu tham khảo: chưa chuẩn Trang 15(hậu gánh ?) , trang 21 (trắc nghiệm hay thử nghiệm ?) 2.2 Nội dung 2.2.1 Tổng quan: Phần đề cập đến nội dung về: − Thuốc TDKD: Khái niệm, ưu nhược điểm, phân loại, cấu trúc chế phóng thích − Các tính chất chủa dược chất ảnh hưởng đến thiết kế dạng thuốc TDKD: Tính chất lý hóa: Độ tan, Hệ số phân bố dầu nước, Sự kết hợp với protein huyết tương Tính chất sinh học: Sự hấp thu, Thời gian bán thải, Hiệu ứng phụ an toàn − Tá dược dùng tạo khung xốp viên nén TDKD - Tổng quan hoạt chất Nifedipin − chế phẩm Nifedipin TDKD Nhận xét: Tổng quan súc tích, cung cấp thông tin có liên quan đến đề tài nghiên cứu 2.2.2 Phương pháp nghiên cứu - Nguyên liệu, dung môi – hoá chất thiết bò Nguồn gốc tiêu chuẩn rõ ràng, thiết bò phù hợp - Đònh lượng viên nén nifedipin 20 mg TDKD Để đònh lượng hoạt chất viên nén Nifedipin TDKD tác giả chọn phương pháp đo quang dựa vào dược điển n Độ 1996 dùng cho viên nén Nifedipin thông thường áp dụng cho viên nén TDKD Theo USP 25, phương pháp đònh lượng Nifedipin viên nén TDKD HPLC Khoá luận tốt nghiệp Dược Só Đại Học Khoá 2000 - 2005 - Khảo sát phóng thích hoạt chất viên nén nifedipin 20 mg TDKD tdkd Tác giả tiến hành thẩm đònh phương pháp đònh lượng Nifedipin dung dòch đo phóng thích hoạt chất theo phương pháp đònh lượng Nifedipin mô tả công bố Bộ Môn Bào Chế Trường Đại Học Dược Hà Nội - Thăm dò công thức Viên nén Nifedipin TDKD thiết kế ban đầu sau: Nifedipin 20 mg Tá dược A Tá dược B Ludipress Magnesi stearat 0.8 mg Talc 1.6 mg Vừa đủ viên có khối lượng 80 mg Tổng khối lượng tá dược A, tá dược B, Ludipress giữ không đổi, thay đổi tỷ lệ sử dụng thành phần - Bào chế viên nén Nifedipin 20 mg TDKD Viên nén Nifedipin tác dụng kéo dài hàm lượng 20 mg bào chế theo phương pháp dập thẳng - Xác đònh tiêu kỹ thuật viên nén Nifedipin 20 mg TDKD Độ cứng, Độ mài mòn Độ đồng khối lượng (Theo DĐVN III) Hàm lượng viên nén thử nghiệm Sự phóng thích hoạt chất viên nén thử nghiệm: Phần trăm Nifedipin phóng thích từ viên nén thử nghiệm đối chiếu so sánh với phần trăm Nifedipin phóng thích viên Adalat Retard Nhận xét: Khoá luận tốt nghiệp Dược Só Đại Học Khoá 2000 - 2005 - Nên đánh giá độ phân tán hàm lượng viên thay Độ đồng khối lượng - Độ phân tán hàm lượng hoạt chất hỗn hợp bột hoàn tất 2.3 Các kết đạt được: Có mục tiêu cụ thể: − Xây dựng phương pháp đònh lượng để kiểm nghiệm viên nén Nifedipin TDKD − Chọn tá dược khảo sát ảnh hưởng tá dược đến phóng thích dược chất từ viên nén TDKD − Xây dựng sơ công thức tạo viên nén Nifedipin TDKD − Khảo sát đặc tính kỹ thuật viên nén Nifedipin TDKD nhằm xây dựng tiêu chuẩn cho viên nén Nifedipin TDKD Nhận xét: Chỉ cần gộp lại mục tiêu đủ mục tiêu nội dung kết thực mục tiêu Về mục tiêu 1: Xây dựng phương pháp đònh lượng để kiểm nghiệm viên nén Nifedipin TDKD − Tác giả thẩm đònh phương pháp đònh lượng viên nén Nifedipin TDKD kết cho thấy phương pháp đònh lượng Nifedipin methanol thẩm đònh đạt yêu cầu độ tuyến tính, độ xác (Độ lệch chuẩn tương đối CV = 0.07%), độ (99.64%) nên sử dụng để đònh lượng Nifedipin viên nén TDKD 10 Khoá luận tốt nghiệp Dược Só Đại Học Khoá 2000 - 2005 2.2.3 Phân loại hệ thống có TDKD [3, 23, 25, 27, 29] Căn vào đặc điểm phóng thích dược chất, hệ thống phóng thích kéo dài thường chia làm loại : − Hệ thống phóng thích chậm (Delayed Release System) Hệ thống chứa nhiều đơn vò, nhiều liều phóng thích thời điểm khác nhau, lập lại theo đònh kỳ Ưu điểm hệ thống liều phối hợp đơn vò trình bày nhất, làm giảm số lần sử dụng cho bệnh nhân Tuy nhiên, nồng thuốc máu có dao động tương ứng với chu kỳ phóng thích dược chất − Hệ thống phóng thích kéo dài (Sustained Release System) Bao gồm tất hệ thống cung cấp thuốc cách phóng thích từ từ liên tục suốt thời gian thiết kế Có trường hợp : • Nếu hệ thống cho phép trì nồng độ đònh máu, gọi hệ thống phóng thích có kiểm soát (Controlled Release System) • Nếu nồng độ máu không đònh kéo dài thời gian có hiệu lực so với dạng quy ước gọi hệ thống phóng thích kéo dài (Prolonged Release System) 53 Khoá luận tốt nghiệp Dược Só Đại Học Khoá 2000 - 2005 − Hệ thống phóng thích nơi đặc biệt (Site – specific Release System) Hệ thống phóng thích dược chất đưa đến nơi có tính chọn lọc chuyên biệt cao cho tác dụng trò liệu mục tiêu đònh trước 54 Khoá luận tốt nghiệp Dược Só Đại Học Khoá 2000 - 2005 − Hệ thống phóng thích có thụ thể tiếp nhận (Receptor Release System) Dược chất phóng thích nơi có diện có kết hợp với thụ thể chọn lọc 2.2.4 Cấu trúc chế phóng thích hệ thống TDKD [3, 23, 25, 27, 29] Hệ thống khuếch tán (Diffusion System) Trong hệ thống , tốc độ phóng thích dược chất kiểm soát trình khuếch tán qua màng bao khung xốp không tan dòch tiêu hóa Tùy theo cấu trúc , hệ thống khuếch tán chia làm loại: − Cấu trúc kiểu bể chứa (Reservoir Devices ) Hệ thống cấu tạo gồm nhân thuốc bao bọc màng bao không tan tan phần Khả khuếch tán dược chất phụ thuộc vào chất bề dày màng bao − Cấu trúc kiểu khung xốp không tan (Matrix) Trong hệ thống , dược chất phân tán đồng khối polymer không tan dòch tiêu hóa Tốc độ phóng thích phụ thuộc vào tốc độ khuếch tán hoạt chất qua khối xốp 55 Khoá luận tốt nghiệp Dược Só Đại Học Khoá 2000 - 2005 Hệ thống hòa tan (Dissolution System) Trong hệ thống , dược chất phóng thích hòa tan chậm lớp bao khung tá dược Tốc độ phóng thích phụ thuộc vào tốc độ hòa tan polimer dùng làm màng bao khung Tùy theo cấu trúc , hệ thống hòa tan chia làm lọai: − Hệ thống hòa tan với màng bao tan dòch tiêu hóa Dược chất bao bọc màng polymer hòa tan dòch tiêu hóa Sự hòa tan polymer phụ thuộc vào độ dày chất polymer − Hệ thống hòa tan với khung xốp tan dòch tiêu hóa Dược chất phân tán đồng khối polymer tan chậm bò ăn mòn từ từ ống tiêu hóa Tốc độ phóng thích dược chất phụ thuộc vào tốc độ hòa tan polymer Hệ thống thẩm thấu ( Osmotic System ) Hệ thống cấu tạo gồm nhân thuốc bao bọc màng bán thấm không tan , màng đục lỗ tia laser có kích thước nhỏ đường kính ấn đònh xác, gọi lỗ phân phối thuốc Thuốc 56 Khoá luận tốt nghiệp Dược Só Đại Học Khoá 2000 - 2005 phóng thích qua lỗ phân phối nhờ áp suất thẩm thấu Để phóng thích liên tục đònh cần đảm bảo điều kiện : − Kích thước lỗ phân phối phải đồng viên − p suất thẩm thấu trì đònh Hệ thống phóng thích kéo dài nhờ tạo phức với nhựa trao đổi ion (Ion - Exchange System) Hệ thống sử dụng cho dược chất có khả ion hóa Hoạt chất gắn với nhựa mang điện tích trái dấu Trong ống tiêu hóa, hoạt chất phóng thích dạng tự nhờ tái trao đổi ion nhựa ion điện giải diện môi trường 2.2.5 Các tính chất dược chất ảnh hưởng đến thiết kế dạng thuốc TDKD [3, 23, 25, 27, 29] Tính chất lý hóa − Độ tan Các dược chất có tốc độ tan cao không phù hợp khó kiểm soát phóng thích dược chất 57 Khoá luận tốt nghiệp Dược Só Đại Học Khoá 2000 - 2005 Thông thường người ta thiết kế dạng phóng thích kéo dài vơi dược chất có độ tan trung bình khó tan − Hệ số phân bố dầu – nước Để hấp thu vào máu thuốc phải qua màng sinh học có chất lipid Khả thấm thuốc qua màng sinh học đánh giá hệ số phân bố dầu – nước biểu kiến K K= Co Cw Co: nồng độ tổng cộng thuốc pha dầu cân Cw: nồng độ tổng cộng thuốc pha nước cân Thuốc có có hệ số K cao hay thấp không phù hợp điều chế dạng thuốc TDKD − Sự kết hợp với protein huyết tương Thuốc có tỷ lệ kết hợp với protein huyết tương cao phức hợp thuốc – protein có tác dụng kho dự trữ cho phóng thích phóng thích kéo dài không cần điều chế dạng TDKD Tính chất sinh học − Sự hấp thu Để có dạng thuốc cho TDKD, tốc độ hấp thu phải lớn so với tốc độ phóng thích thuốc Do thuốc có 58 Khoá luận tốt nghiệp Dược Só Đại Học Khoá 2000 - 2005 tốc độ hấp thu chậm không phù hợp thiết kế dạng thuốc phóng thích kéo dài − Thời gian bán thải Các thuốc có thời gian bán thải t1/2 ngắn đối tượng phù hợp để thiết kế dạng thuốc TDKD làm giảm số lần dùng thuốc Tuy nhiên thuốc có thời gian bán thải t1/2 từ – thích hợp − Hiệu ứng phụ an toàn Độ an toàn thuốc đánh giá số trò liệu TI (Therepeutic Index) TI = TD50 ED50 TD50: liều trung bình gây độc ED50: liều trung bình có hiệu lực Giá trò TI lớn thuốc an toàn Không nên thiết kế dạng TDKD với thuốc có TI nhỏ khác biệt yếu tố đòa làm tăng nồng độ thuốc máu gây ngộ độc 2.2.6 Tá dược dùng tạo khung xốp viên nén TDKD [7, 9, 11, 12, 13, 17, 29] Các tá dược thân nước Đây polymer thân nước có phân tử lượng lớn Khi tiếp xúc với dòch tiêu hóa, tá dược trương nở tạo thành lớp gel thân nước có độ 59 Khoá luận tốt nghiệp Dược Só Đại Học Khoá 2000 - 2005 nhớt cao Dung dòch hoạt chất vượt qua lớp gel chế khuếch tán Viên nén TDKD làm từ tá dược bò bào mòn trình phóng thích hoạt chất Sự bào mòn cho phép phóng thích hoàn toàn lượng hoạt chất chứa khung xốp vào môi trường dòch tiêu hóa − Dẫn chất Cellulose Cụ thể số chất Methylcellulose, sau: Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylmethylcellulose − Dẫn chất Vinyl Cụ thể số chất sau: Polyvinylalcol, Polyvinylpyrolidon − Dẫn chất Acrylic Cụ thể số chất sau: Carbopol 934, Hydroxyethylmethacrylat − Gôm dẫn chất Cụ thể số chất sau: Gôm sterculia, Gôm xanthan, Natri alginat Các tá dược thân dầu Do tính chất sơ nước nên tá dược hạn chế phóng thích hoạt chất.Trong dòch tiêu hóa tá dược bò thủy phân men lipase esterase môi trường kiềm nhẹ 60 Khoá luận tốt nghiệp Dược Só Đại Học Khoá 2000 - 2005 Khung xốp làm từ tá dược bò bào mòn dòch tiêu hóa Cụ thể số chất sau: Sáp Carnauba, Glyceryl behanat, Glyceryl monostearat, Saccharose stearat Các tá dược polymer trơ, không tan nước Các tá dược không tan nước cấu trúc phân tử có lỗ nhỏ để nước thấm qua Tốc độ phóng thích hoạt chất viên nén TDKD làm từ tá dược thường bò ảnh hưởng lực nén − Dẫn chất Cellulose Cụ thể số chất sau: Ethylcellulose, Cellulose acetat, Cellulose acetat butyrat, Cellulose acetat propionat − Dẫn chất Acrylic Cụ thể số chất sau: Eudragit RL, Eudragit RS, Eudragit NE − Dẫn chất Vinyl Cụ thể số chất sau: Polyvinyl chlorid, Polyvinyl acetat 61 Khoá luận tốt nghiệp Dược Só Đại Học Khoá 2000 - 2005 2.3 TỔNG QUAN VỀ HOẠT CHẤT NIFEDIPIN 2.2.1 Công thức cấu tạo [34] H3C N H3COOC CH3 COOCH3 O2N Tên hóa học : Ester dimethylcủa acid 1, – dihydro – 2, – dimethyl – (2 – nitrophenyl) 3, – piridine dicarboxylic 2.2.2 Tính chất lý hóa [34] − Bột kết tinh màu vàng − Dễ tan acetone, chloroform, tan ethanol thực tế không tan nước − Nhiệt độ nóng chảy từ 171 – 175o C − Rất nhạy cảm với ánh sáng Khi tiếp xúc với ánh sáng UV, Nifedipin phân hủy thành – (2 – nitrophenyl) pyridine tiếp xúc với ánh sáng mặt trời bò phân hủy thành - (2 – nitrosophenyl) pyridine 62 Khoá luận tốt nghiệp Dược Só Đại Học Khoá 2000 - 2005 2.2.3 Các phương pháp đònh tính [35] Theo USP 25, Nifedipin đònh tính phương pháp sau: − Đo phổ IR: phổ hồng ngoại chất thử so sánh với phổ hồng ngoại Nifedipin chuẩn − Đo phổ UV – Vis: dung dòch Nifedipin thử pha methanol quét bước sóng 200 – 450 nm So sánh phổ thu với với phổ Nifedipin chuẩn − Đo điểm chảy: Nifedipin có điểm chảy từ 171 – 175 C 2.2.4 Các phương pháp đònh lượng [26, 35] − Phương pháp môi trường khan [26] Sử dụng phương pháp chuẩn độ thể tích môi trường acid perchloric, chất chuẩn độ ceric ammonium sulphate, dùng chất thò nhận biết điểm tương đương dung dòch ferroin − Phương pháp đo quang [26] Dung dòch Nifedipin pha methanol, sau đo quang bước sóng 350 nm − Phương pháp sắc ký lỏng cao áp[35] Sử dụng hệ thống sắc ký lỏng cao áp với phận phát đầu dò UV – Vis bước sóng 350 nm 63 Khoá luận tốt nghiệp Dược Só Đại Học Khoá 2000 - 2005 2.2.5 Dược lý chế tác động [5, 8, 21] − Nifedipin thuốc chẹn kênh calci thuộc nhóm dihydropyridin Cơ chế tác dụng Nifedipin ức chế chọn lọc dòng ion calci vào tế bào cách tương tác đặc hiệu với kênh calci màng tế bào − Nifedipin làm giảm sức căng trơn tiểu động mạch làm giảm sức cản ngoại vi làm giảm huyết áp − Nifedipin có tác dụng chống đau thắt ngực thuốc gây giãn mạch vành làm tăng lưu lượng máu tim, thuốc làm giảm hậu gánh giảm sức cản động mạch ngoại vi làm giảm gánh nặng cho tim Thuốc đặc biệt tác dụng tốt với đau thắt ngực kiểu Prinzmetal 2.2.6 Dược động học [8, 21] − Thuốc dược hấp thu nhanh gần hoàn toàn qua đường tiêu hóa, chuyển hóa bước nhanh gan nên sinh khả dụng 45 – 75% − Thuốc liên kết với albumin huyết tương khoảng 92 – 98% Thể tích phân bố 0,6 – 1,2 lít/ kg thể trọng − Thuốc chuyển hóa gần hoàn toàn gan tạo thành chất chuyển hóa không hoạt tính − Các chất chuyển hóa chủ yếu thải trừ qua thận khoảng – 15% thải trừ qua phân Dưới 1% thuốc thải trừ qua nước tiểu dạng không đổi 64 Khoá luận tốt nghiệp Dược Só Đại Học Khoá 2000 - 2005 − Thời gian bán thải khoảng Khi chức gan, thận giảm độ thải thời gian bán thải thuốc kéo dài 65 Khoá luận tốt nghiệp Dược Só Đại Học Khoá 2000 - 2005 2.2.7 Chỉ đònh [5, 8, 21] − Tăng huyết áp − Dự phòng đau thắt ngực 2.2.8 Chống đònh [5, 8, 21] − Sốc tim − Hẹp động mạch chủ nặng − Nhồi máu tim vòng tháng − Cơn đau cấp đau thắt ngực ổn đònh mạn, đau thắt ngực không ổn đònh − Rối loạn chuyển hóa Porphyrin 2.2.9 Tác dụng không mong muốn [5, 8, 21] − Toàn thân: phù mắt cá chân, đau đầu, mệt mỏi, chóng mặt, đỏ bừng mặt − Tuần hoàn: đánh trống ngực, tim đập nhanh − Tiêu hóa: buồn nôn, tiêu chảy táo bón 2.2.10 Liều lượng cách sử dụng[8] − Tăng huyết áp : dùng viên tác dụng kéo dài liều từ 10 – 40 mg lần, ngày x lần từ 30 – 90 mg ngày uống lần − Dự phòng đau thắt ngực : dùng viên tác dụng kéo dài liều từ 10 -40 mg lần, ngày x lần từ 30 -90 mg ngày uống lần 66 Khoá luận tốt nghiệp Dược Só Đại Học Khoá 2000 - 2005 2.2.11 Một số chế phẩm Nifedipin TDKD [2, 30] − Nicardia Retard : viên nén 20 mg (Ấn Độ) − Nicardia CD Retard : viên nén 30 mg (Ấn Độ) − Nifedipin T 20 Retard : viên nén 20 mg (Đức) − Nifedi – Denk Retard : viên nén 10 mg, 20 mg (Đức) − Nifehexal : viên nén 20 mg (Đức) − Adalat Retard : viên nén 20 mg (Đức) − Adalat LA : viên nén 30 mg (Đức) 67 ... tiêu 1: Xây dựng phương pháp đònh lượng để kiểm nghiệm viên nén Nifedipin TDKD − Tác giả thẩm đònh phương pháp đònh lượng viên nén Nifedipin TDKD kết cho thấy phương pháp đònh lượng Nifedipin. .. dược chất từ viên nén TDKD − Xây dựng sơ công thức tạo viên nén Nifedipin TDKD − Khảo sát đặc tính kỹ thuật viên nén Nifedipin TDKD nhằm xây dựng tiêu chuẩn cho viên nén Nifedipin TDKD Khoá luận... − Xây dựng phương pháp đònh lượng để kiểm nghiệm viên nén Nifedipin TDKD − Chọn tá dược khảo sát ảnh hưởng tá dược đến phóng thích dược chất từ viên nén TDKD − Xây dựng sơ công thức tạo viên nén