Trước tình hình cạnh tranh gay gắt của thị trường dược phẩm trong và ngoài nước, cùng với nhu cầu của người sử dụng thuốc đòi hỏi về chất lượng và hiệu quả ngày càng cao. Hầu hết các công ty dược phẩm trong nước xem chất lượng sản phẩm là yếu tố sống còn của đơn vị. Thời gian qua, Bộ Y tế ban hành quy định về áp dụng nguyên tắc tiêu chuẩn GMPWHO để các doanh nghiệp nâng cấp nhà xưởng, đầu tư máy móc thiết bị sản xuất, nghiên cứu cải tiến kỹ thuật bào chế thuốc...... bảo đảm thuốc được sản xuất có chất lượng và hiệu quả điều trị như mong muốn của người sử dụng, đồng thời chất lượng thuốc cũng có thể được so sánh ngang hàng với các nước trong khu vực cũng như thế giới. Và một trong số các quy định trong GMP là kiểm soát được quá trình sản xuất, có nghĩa là phải kiểm soát được các thông số vật lý của quá trình như: Hình thức cảm quan, đồng đều khối lượng, độ cứng, bề dầy viên, độ mài mòn, thời gian rã viên….Trong đó, đồng đều khối lượng viên là một trong những yếu tố đầu tiên cần phải được kiểm soát trong quá trình nhằm thỏa mãn yêu cầu về chất lượng sản phẩm. Trong thời gian qua, việc kiểm soát các thông số vật lý của sản phẩm trong quá trình được thực hiện bằng thủ công, phụ thuộc chủ yếu vào người vận hành thiết bị. Các dữ liệu thu được có thể mang tính khách quan lẫn chủ quan, nên việc thu thập và lưu trữ dữ liệu đôi khi không chính xác và mang tính đại diện, mà đặc biệt chưa tính được khối dữ liệu có phân bố chuẩn hay không, độ rộng của từng cỡ mẫu, khuynh hướng dịch chuyển của các giá trị trung bình là như thế nào. Trước nhu cầu phải nâng cao hệ thống kiểm soát quá trình để giải quyết các nhu cầu trên, chúng tôi tiến hành nghiên cứu: “Xây dựng phần mềm sử dụng biểu đồ Shewhart để kiểm soát khối lượng trung bình viên trong quá trình dập viên” , giúp cho nhà sản xuất nâng tầm quản lý lên một bước.
Trang 11 ĐẶT VẤN ĐỀ
Trước tình hình cạnh tranh gay gắt của thị trường dược phẩm trong và ngoài nước, cùngvới nhu cầu của người sử dụng thuốc đòi hỏi về chất lượng và hiệu quả ngày càng cao Hầuhết các công ty dược phẩm trong nước xem chất lượng sản phẩm là yếu tố sống còn củađơn vị Thời gian qua, Bộ Y tế ban hành quy định về áp dụng nguyên tắc tiêu chuẩn GMP-WHO để các doanh nghiệp nâng cấp nhà xưởng, đầu tư máy móc thiết bị sản xuất, nghiêncứu cải tiến kỹ thuật bào chế thuốc bảo đảm thuốc được sản xuất có chất lượng và hiệuquả điều trị như mong muốn của người sử dụng, đồng thời chất lượng thuốc cũng có thểđược so sánh ngang hàng với các nước trong khu vực cũng như thế giới
Và một trong số các quy định trong GMP là kiểm soát được quá trình sản xuất, có nghĩa làphải kiểm soát được các thông số vật lý của quá trình như: Hình thức cảm quan, đồng đềukhối lượng, độ cứng, bề dầy viên, độ mài mòn, thời gian rã viên….Trong đó, đồng đềukhối lượng viên là một trong những yếu tố đầu tiên cần phải được kiểm soát trong quátrình nhằm thỏa mãn yêu cầu về chất lượng sản phẩm
Trong thời gian qua, việc kiểm soát các thông số vật lý của sản phẩm trong quá trình đượcthực hiện bằng thủ công, phụ thuộc chủ yếu vào người vận hành thiết bị Các dữ liệu thuđược có thể mang tính khách quan lẫn chủ quan, nên việc thu thập và lưu trữ dữ liệu đôikhi không chính xác và mang tính đại diện, mà đặc biệt chưa tính được khối dữ liệu cóphân bố chuẩn hay không, độ rộng của từng cỡ mẫu, khuynh hướng dịch chuyển của cácgiá trị trung bình là như thế nào Trước nhu cầu phải nâng cao hệ thống kiểm soát quá trình
để giải quyết các nhu cầu trên, chúng tôi tiến hành nghiên cứu: “Xây dựng phần mềm sử
dụng biểu đồ Shewhart để kiểm soát khối lượng trung bình viên trong quá trình dập viên” , giúp cho nhà sản xuất nâng tầm quản lý lên một bước.
Trang 22. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
Lợi ích của việc kiểm soát bằng biểu đồ Shewhart cho phép nhà sản xuất theo dõi được quátrình và đo lường được độ tin cậy cũng như phân tích được xu hướng của quy trình, và sẽtrở thành một công cụ hữu hiệu để xác định và loại bỏ các nguyên nhân ảnh hưởng xấu đến
sự biến thiên của quy trình Từ đó, giúp ích rất nhiều cho việc cải tiến quy trình cũng nhưquản lý chất lượng về sau
Biểu đồ Shewhart là loại biểu đồ thống kê được dùng phổ biến trong kiểm soát quy trìnhsản xuất, không những để phát hiện sự dịch chuyển của giá trị trung bình mà còn giúp theodõi sự biến thiên của giá trị trung bình trong phạm vi 2-3sigma
Biểu đồ Shewhart giúp phân biệt khi nào sự biến thiên quy trình do nguyên nhân phổ biếnhay nguyên nhân đặc biệt Hiệu quả trong việc phòng ngừa các sai lỗi Các giới hạn kiểmsoát cảnh báo trong biểu đồ sẽ giúp phòng ngừa sai lỗi, ví dụ: sản phẩm vượt ngoài giớihạn kiểm soát
Cung cấp thông tin về hiệu năng của quá trình Dữ liệu được sử dụng cho biểu đồ kiểmsoát cũng hữu ích cho việc tính toán chỉ số hiệu năng của quá trình
Việc phân tích dữ liệu với biểu đồ Shewhart chỉ có ý nghĩa khi các dữ liệu thu thập đạtphân phối chuẩn, do đó phải xem xét phân phối chuẩn của khối dữ liệu trước khi xem xét
vẽ và biện luận biểu đồ Shewhart
Trang 32.1 KHẢO SÁT PHÂN PHỐI CHUẨN CỦA DỮ LIỆU BẰNG TRẮC NGHIỆM CHI BÌNH PHƯƠNG
Trong thực tế, thường có thể gặp 3 loại trắc nghiệm χ2:
thuộc phân phối chuẩn?
lập với nhau?
nguồn gốc xuất phát từ một dân số?
Như vậy, để khảo sát dữ liệu có thuộc phân phối chuẩn hay không ta dùng trắc nghiệm tính tương thích.
quả có tính định lượng là dùng thử nghiệm chi bình phương để so sánh số cá thể trongmỗi lớp của biểu đồ mật độ phân bố (histogram) với số cá thể lý thuyết tương ứng phảicó
dưới để vẽ biểu đồ mật độ phân bố Để không dẫn tới kết quả sai lệch, việc tính toáncác số liệu này phải tuân thủ đúng theo quy định
2.1 VẼ BIỂU ĐỒ SHEWHART X VÀ R
các khoảng (ranges) của các mẫu Những sự thay đổi về khoảng báo hiệu những thayđổi trong biến thiên của quá trình
Trang 4- Trình tự thích hợp là vẽ rồi biện luận biểu đồ kiểm soát R trước Nếu biện luận chothấy độ phân tán của quy trình được kiểm soát, khi đó mới vẽ và biện luận biểu đồ
tâm
vẽ biểu đồ Shewhart sẽ đơn giản
Bảng 1 Dạng tổng quát biều đồ Shewhart
3 MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
Trang 63 2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
3.2.1 Xây dựng cơ sở dữ liệu
Tiến hành các giai đoạn xây dựng và áp dụng biểu đồ:
không biết nên chúng được ước tính từ các cỡ mẫu thực nghiệm Việc thiết lập biểu đồtheo các bước tiến hành sau:
+ Thu thập ít nhất 20 mẫu có cỡ mẫu là n
+ Kiểm tra và loại giá trị bất thường bằng thử nghiệm DIXON
Trang 73.2.2 Kiểm tra và loại bỏ giá trị bất thường bằng thử nghiệm Dixon
- Giá trị bất thường trong mẫu là giá trị quá lớn hay quá nhỏ Nếu khơng bị loại, giá trịbất thường cĩ thể làm sai lệch các kết quả phân tích thống kê
- Cơ sở tốn thơng kê:
Biện luận kết quả
Nếu Q > Q (tra bảng) => Bác bỏ H0 => Giá trị bất thường
Chuẩn bị dữ liệu
Loại giá trị khác thường
Đánh giá phân phối chuẩn
Khảo sát biểu đồ Shewhart
ĐạtKhơng đạt
Đánh giá phần mềm
Nối mạng cân online
Trang 83.2.3 Phân phối chuẩn
Một quần thể được gọi là có tính phân phối chuẩn khi sự phân phối các giá trị của chúngtuân theo đường congcủa quy luật chuẩn (dạng hình chuông)
Nếu gọi µ và σ lần lượt là giá trị trung bình và độ lệch chuẩn của một dân số gồm N giá trịquan sát Xi
Giá trị Z của một biến số ngẫu nhiên được cho bởi biểu thức:
cả quy trình mà sự phân bố tính chất đầu ra của quy trình chưa được biết trước Để không
bị sai lệch trong việc biện luận kết quả, một yêu cầu là phải kiểm tra tính phân phối chuẩncủa dân số mẫu
Khi khảo sát một dân số hay một mẫu lớn, việc quan sát các giá trị của cá thể sẽ mất thờigian, vì vậy:
Các giá trị được gộp lại thành nhóm được gọi là lớp
Số giá trị quan sát trong từng lớp được gọi là tần số thực nghiệm của lớp
Tòan bộ các quan sát được xếp trong bảng tần số thực nghiệm
Trang 9Nhật đồ tần số biểu diễn sự phân bố các tần số theo lớp.
1 Vẽ biểu đồ mật độ phân bố bằng cách tính:
- Số lớp của biểu đồ k = (1 + 10logN)/3, với N: Số các giá trị quần thể trong mẫu
- Khoảng rộng của lớp D = (Xmax – Xmin)/k
- Giới hạn dưới của lớp đầu tiên L1 = Xmin - 1/2 độ phân giải của phép đo
- Giới hạn trên của lớp đầu tiên U1 = L1+ D
- Giới hạn dưới của lớp 2: L2 = L1+ D
- Giới hạn trên của lớp 2: U2 = L2 + D = U1+ D
- Tiếp tục tính giới hạn dưới/ trên của các lớp 3,……và k tương tự như trên
- Tính giới hạn dưới và trên của từng lớp tương tự như trên
- Từ các giới hạn dưới và trên của từng lớp, công cụ Excel sẽ vẽ biểu đồ mật độ phân bố
và cung cấp tần suất các giá trị theo từng lớp (giá trị Ni trong thử nghiệm χ2)
0 1 2 3 4 5 6
Hình 1 Minh họa nhật đồ tần số
2 Cơ sở tóan thống kê
Đặt giả thuýêt:
Ho: P1 = 1 ; P2= 2;… ; Pk = k “thuộc phân phối chuẩn”
HA : ít nhất một trường hợp Pi i” không thuộc phân phối chuẩn”
Giả thuýêt Ho tức tần số thực nghiệm không khác với tần số lý thuýêt
E
E O
1
2
)(
Trang 10
2
lý thuýêt được tìm trong bảng 2
ứng với bậc tự do = (k-1) và theo ngưỡng Biện luận kết quả: Nếu 2 > 2
bác bỏ Ho và ngược lại
3.2.4 Khảo sát biểu đồ Shewhart
trung bình của các mẫu có thể biến thiên xung quanh
Trong đó chú ý các điểm nằm ngoài hay áp sát gới hạn trên/dưới, sự dịch chuyển vềvùng giá trị cao/thấp, hay sự đi lên/xuống
chỉ chú ý các điểm nằm ngoài hay áp sát giới hạn trên, sự dịch chuyển về vùng giá trịcao hay sự đi lên
Bảng 2 Biểu thức tính toán đường trung tâm và các đường giới hạn
Các đường quy ước Giá trị trung
bình
Khoảng quan sát Ghi chú
Trang 11Hình 2 Minh họa biểu đồ Shewhart X (n ≥ 2) với các mức giới hạn ước tính
3.2.3.1 Khảo sát khối lượng trung bình viên bằng tính toán thủ công
Tiến hành thu thập dữ liệu khối lượng trung bình của ít nhất 3 lô liên tiếp trên mỗi dạngbào chế
Trang 12- Số mẫu lấy: 1 mẫu/lần
Phương pháp:
Bảng 3: Các quy tắc biện luận
4 trên 10 trong vùng +A; 4 trên 5 trong vùng +B;
4 trên 10 trong vùng - A; 4 trên 5 trong vùng - B;
2.2 Xây dựng phần mềm
Yêu cầu:
từng quy trình
Trang 13- Tính tích lũy dữ liệu và đánh giá dựa trên các quy tắc trong bảng Phần mềm sẽ dừnglại nếu vi phạm một trong các quy tắc trên Quy trình chỉ được phép vận hành khi đượcđiều chỉnh lại.
chuông báo đến giờ cân kiểm tra
2 TRIỂN VỌNG ĐỀ TÀI
Kết quả nghiên cứu sẽ làm cơ sở khoa học để nghiên cứu triển khai áp dụng thực tế chonhu cầu quản lý quá trình tại công ty CPDP IMEXPHARM bằng biểu đồ Shewhart thôngqua hệ thống cân Online
3 NƠI THỰC HIỆN ĐỀ TÀI
Trang 144.2 Trang thiết bị
Brook KJ, USA
OHAUSItem: AR 2130Max cap: 210 gReadability: 0,001gSN: 1226250276
packagingmachines, Spain
SL 110
ENGINEERSPVT.LTD
5 KẾ HOẠCH THỰC HIỆN
CÁC PP SỬ DỤNG
THỜI GIAN THỰC HIỆN
KẾT QUẢ
trung bình viên theo Shewhart bằng
phương pháp thủ công, bao gồm các nội
dung: Thu thập - xử lý dữ liệu: loại sai số
Tham khảotài liệu liênquan
12/2009
Trang 15thô, khảo sát tính phân phối chuẩn, khảo
và nghiên cứu truyền dữ liệu về máy tính
– link và xử lý nhờ phần mềm
02/2010
trên 3 dạng bào chế khác nhau, mỗi dạng
bào chế khảo sát tối thiểu 3 lô
Các quy tắc biện luận
Quy tắc 1a Có 1 điểm ngoài giới hạn +3σ
Trang 16Quy tắc 1b Có 1 điểm ngoài giới hạn - 3σ
Quy tắc 2a Tiến về vùng giá trị cao: Liên tiếp 6,7,8,9….điểm nằm trên X
Trang 20
TÀI LIỆU THAM KHẢO
Trang 21Tiếng Việt
1 Bộ Y tế (2005), Hướng dẫn thực hành tốt sản xuất thuốc theo khuyến cáo của tổ chức
y tế thế giới, Nhà xuất bản y học, tr 309.
2 Đặng Văn Giáp (2003), Phân tích thống kê trong kiểm nghiệm dược phẩm.
3 Đặng Văn Giáp (1997), Phân tích dữ liệu khoa học bằng chương trình Ms-Excel, NXB Giáo dục, tr 63-66.
4 Hiệp hội Tu nghiệp Kỹ thuật Hải ngoại Nhật bản ( AOTS ), Bảy công cụ QC, tr.5 – 7.
5 Huỳnh Văn Hóa, Đặng Văn Giáp, Hoàng Minh Châu (2002), Thẩm định lui quy trình sản xuất viên nén Paracetamol, Tạp chí dược học số 6.
6 Huỳnh Văn Hóa, Chung Khang Kiệt, Đỗ Quang Dương, Đặng Văn Giáp, Hoàng Minh
Châu (2003), Thành lập phần mềm thống kê Pharmasoft TĐ phục vụ cho việc kiểm
soát quy trình sản xuất thuốc, Tạp chí Dược học, tr 22-25.
7 Huỳnh Văn Hóa (2005), Xây dựng một số mô hình thẩm định quy trình sản xuất thuốc
ở Việt nam, luận án tiến sĩ dược học.
Tiếng Anh
1 Pramote Cholayudth, Concepts and practices of Pharmaceutical process validation, Statistical process control for QA, Chapter 8.