SỬ DỤNG BIỂU đồ SHEWHART để ĐÁNH GIÁ TÍNH ổn ĐỊNH của một số QUY TRÌNH sản XUẤT tại CÔNG TY cổ PHẦN dược PHẨM IMEXPHARM

Thuốc là sản phẩm đặc biệt có liên quan trực tiếp đến sức khỏe của người tiêu dùng, là thành phần không thể thiếu trong các chính sách y tế quốc gia. Vì vậy, Chất lượng thuốc là một yếu tố rất quan trọng, cần được quan tâm hàng đầu trong quá trình sản xuất,bảo quản và phân phối thuốc . Do đó, Bộ Y Tế đã ban hành quyết định số 38862004QĐ – BYT về việc triển khai áp dụng các nguyên tắc tiêu chuẩn « Thực hành tốt sản xuất thuốc » theo khuyến cáo của tổ chức Y Tế Thế Giới ( GMP – WHO). Nhằm mục đích từng bước đưa công nghiệp dược Việt Nam phát triển, nâng cao chất lượng thuốc trong nước , phục vụ tốt sức khỏe của nhân dân, tạo điều kiện cho thuốc Việt Nam vươn tới chất lượng thuốc trong khu vực và hội nhập Thế giới . Theo GMP – WHO , chất lượng thuốc phải được xây dựng từ các công đoạn trong quá trình sản xuất. Muốn đảm bảo thuốc được sản xuất ra với chất lượng ổn định, nhà sản xuất phải đánh giá tất cả các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình sản xuất như : nguyên phụ liệu, môi trường, cơ sở sản xuất, tài liệu (quy trình, phương pháp),trang thiết bị... Để thực hiện chủ trương của Bộ Y Tế, Công ty Dược Imexpharm đã tiến hành xây dựng mới nhà máy sản xuất thuốc và đã được chứng nhận đạt tiêu chuẩn GMP ASEAN đầu tiên trong cả nước. Hiện nay nhà máy được chứng nhận đạt tiêu chuẩn GMP – WHO. Để góp phần ổn định chất lượng thuốc theo yêu cầu của GMP, mục tiêu của đề tài là: Sử dụng biểu đồ Shewhart để đánh giá tính ổn định của một số quy trình sản xuất tại công ty CPDP Imexpharm. Các mục tiêu cụ thể gồm có : Xác định các thông số trọng yếu cần kiểm soát của một số QTSX. Thu thập dữ liệu và đánh giá độ ổn định của quy trình bằng cách phân tích bảng biểu đồ shewhart Phântích nguyên nhân, đề xuất biện pháp khắc phục và theo dõi QTSX sau khi cải tiến

KHOA DƯỢC BÙI ĐẮC VIỆT TÀI

SỬ DỤNG BIỂU ĐỒ SHEWHART

ĐỂ ĐÁNH GIÁ TÍNH ỔN ĐỊNH CỦA MỘT SỐ QUY TRÌNH SẢN XUẤT TẠI CÔNG TY CỔ

PHẦN DƯỢC PHẨM IMEXPHARM

CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHIỆP DƯỢC & BÀO CHẾ

KHÓA: 2007 – 2010 THẦY HƯỚNG DẪN: TS.HUỲNH VĂN HÓA

TP.CAO LÃNH 2009

1 ĐẶT VẤN ĐỀ

Thuốc là sản phẩm đặc biệt có liên quan trực tiếp đến sức khỏe của người tiêu dùng, là thành phần không thể thiếu trong các chính sách y tế quốc gia Vì vậy, Chất lượng thuốc là một yếu tố rất quan trọng, cần được quan tâm hàng đầu trong quá trình sản xuất,bảo quản và phân phối thuốc

Do đó, Bộ Y Tế đã ban hành quyết định số 3886/2004/QĐ – BYT về việc triển khai áp dụng các nguyên tắc tiêu chuẩn « Thực hành tốt sản xuất thuốc » theo khuyến cáo của

tổ chức Y Tế Thế Giới ( GMP – WHO) Nhằm mục đích từng bước đưa công nghiệp dược Việt Nam phát triển, nâng cao chất lượng thuốc trong nước , phục vụ tốt sức khỏe của nhân dân, tạo điều kiện cho thuốc Việt Nam vươn tới chất lượng thuốc trong khu vực và hội nhập Thế giới

Theo GMP – WHO , chất lượng thuốc phải được xây dựng từ các công đoạn trong quá trình sản xuất Muốn đảm bảo thuốc được sản xuất ra với chất lượng ổn định, nhà sản xuất phải đánh giá tất cả các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình sản xuất như : nguyên phụ liệu, môi trường, cơ sở sản xuất, tài liệu (quy trình, phương pháp),trang thiết bị

Để thực hiện chủ trương của Bộ Y Tế, Công ty Dược Imexpharm đã tiến hành xây dựng mới nhà máy sản xuất thuốc và đã được chứng nhận đạt tiêu chuẩn GMP ASEAN đầu tiên trong cả nước Hiện nay nhà máy được chứng nhận đạt tiêu chuẩn GMP – WHO

Để góp phần ổn định chất lượng thuốc theo yêu cầu của GMP, mục tiêu của đề tài là:

Sử dụng biểu đồ Shewhart để đánh giá tính ổn định của một số quy trình sản xuất tại công ty CPDP Imexpharm

Các mục tiêu cụ thể gồm có :

- Xác định các thông số trọng yếu cần kiểm soát của một số QTSX

- Thu thập dữ liệu và đánh giá độ ổn định của quy trình bằng cách phân tích bảng biểu

đồ shewhart

- Phântích nguyên nhân, đề xuất biện pháp khắc phục và theo dõi QTSX sau khi cải tiến

2 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

2.1 KIỂM SOÁT QUY TRÌNH SẢN XUẤT :

Lợi ích của việc kiểm soát bằng biểu đồ Shewhart cho phép nhà sản xuất theo dõi được quá trình và đo lường được độ tin cậy cũng như phân tích được xu hướng của quy trình,

và sẽ trở thành một công cụ hữu hiệu để xác định và loại bỏ các nguyên nhân ảnh hưởng xấu đến sự biến thiên của quy trình Từ đó, giúp ích rất nhiều cho việc cải tiến quy trình cũng như quản lý chất lượng về sau

Biểu đồ Shewhart là loại biểu đồ thống kê được dùng phổ biến trong kiểm soát quy trình sản xuất, không những để phát hiện sự dịch chuyển của giá trị trung bình mà còn giúp theo dõi sự biến thiên của giá trị trung bình trong phạm vi 2-3sigma

Biểu đồ Shewhart giúp phân biệt khi nào sự biến thiên quy trình do nguyên nhân phổ biến hay nguyên nhân đặc biệt Hiệu quả trong việc phòng ngừa các sai lỗi Các giới hạn kiểm soát cảnh báo trong biểu đồ sẽ giúp phòng ngừa sai lỗi, ví dụ: sản phẩm vượt ngoài giới hạn kiểm soát

2.2 BIỂU ĐỒ SHEWHART :

2.2.1 CƠ SỞ TOÁN THỐNG KÊ:

Sự biến thiên của tính chất đầu ra là một đặc tính vốn có của tất cả quy trình Vì vậy, trong sản xuất làm thế nào để phân biệt kịp thời những biến thiên đặc biệt cần phải được điều chỉnh

3

Nguyên tắc của biểu đồ Shewhart dựa trên sự trình bày đồ thị để so sánh giá trị trung bình với một giá trị lý thuyết trong trường hợp sự phân phối các giá trị theo quy luật chuẩn, từ đó cho phép theo dõi sự biến thiên giá trị trung bình của các mẫu và phát hiện

sự dịch chuyển giá trị trung bình của quy trình

Đối với thông số được kiểm soát bằng cách lấy mẫu liên tục, biểu đồ Shewhart được thiết lập gồm:

Tiến hành đánh giá theo 7 giai đoạn: tập hợp hồ sơ lô, lựa chọn các thông số trọng yếu phải đánh giá, thu thập dữ liệu, xử lý thống kê, vẽ biểu đồ kiểm soát, biện luận, kết luận Trường hợp n = 1, sử dụng biểu đồ Shewhart X và R và đồng thời xem xét kết quả kiểm nghiệm tiêu chuẩn của thông số đó Có thể có 4 tình huống:

-Quy trình được kiểm soát và kết quả kiểm nghiệm tiêu chuẩn đạt

-Quy trình được kiểm soát nhưng kết quả kiểm nghiệm không đạt ( có thay đổi căn bản trong quy trình Điều tra lại quy trình)

-Quy trình không được kiểm soát nhưng kết quả kiểm nghiệm đạt ( nghiên cứu nhận dạng và loại trừ những nguyên nhân đã gây ra những tình huống cơ hội đó)

-Quy trình không được kiểm soát và kết quả kiểm nghiệm tiêu chuẩn không đạt ( giống như tình huống trên nhưng bắt buộc phải điều tra ngay)

Trường hợp n ≥ 2 sử dụng biểu đồ shewhartX và shewhart R và xem xét:

- Quy trình chưa được kiểm soát: Khi trên biểu đồ có ≥ 2 điểm liên tiếp ở ngoài các giới hạn hành động hoặc ≥ 8 điểm liên tiếp cùng một bên của đường trung bình ngay cả khi không có điểm nào ở ngoài các giới hạn hành động

- Quy trình cần được xem xét lại: Khi giá trị trên biểu đồ shewhart X không đạt nhưng giá trị trên biểu đồ shewhart R tương ứng đạt ( Quy trình có thể đang vận hành tại một mức trung bình mới) hoặc khi giá trị trên biểu đồ shewhart X đạt nhưng giá trị trên biểu đồ shewhart R tương ứng không đạt ( có thể do sai sót chủ quan )

Giới hạn kiểm soát n=1 n>1

2

X + A MR 3

4

(1 2 ) 3

D MR



2

2 3

3

D R



Cảnh báo trên ( - 2σ ) 2

2

X - A MR 3

3

(1 2 ) 3

D MR



2

2 3

X  A R (1 2 )3

3

D R



2.2.2 BIỂU ĐỒ SHEWHART X và R

- Các biểu đồ Shewhart thường được sử dụng theo cặp đôi

- Biểu đồ Xtb nhằm phát hiện những thay đổi giá trị trung bình của quy trình

- Biểu đồ R nhằm giám sát độ phân tán của quy trình bằng cách theo dõi sự biến thiên các khoảng (ranges) của các mẫu Những sự thay đổi về khoảng báo hiệu những thay đổi trong biến thiên của quá trình

- Trình tự thích hợp là vẽ rồi biện luận biểu đồ kiểm soát R trước Nếu biện luận cho thấy độ phân tán của quy trình được kiểm soát, khi đó mới vẽ và biện luận biểu đồ kiểm soát Xtb

- Thông thường người ta chọn giới hạn kiểm soát ở vị trí 2 sigma và 3 sigma cách đường trung tâm

- Nếu biết được giá trị trung bình µ và độ lệch chuẩn σ của quy trình thì việc tính toán

và vẽ biểu đồ Shewhart sẽ đơn giản (hình 1)

5

Bảng 1 Dạng tổng quát biều đồ Shewhart

µ, σ lần lượt là giá trị trung bình và độ lệch chuẩn của quy trình, n là cỡ mẫu

- Giá trị trung bình của quy trình (mức trung tâm) được xem là ổn định cho dù các giá trị trung bình của các mẫu có thể biến thiên xung quanh

- Đối với biểu đồ Shewhart Xtb việc biện luận dựa trên các quy tắc được nêu bên dưới Trong đó chú ý các điểm nằm ngoài hay áp sát gới hạn trên/dưới, sự dịch chuyển về vùng giá trị cao/thấp, hay sự đi lên/xuống

- Đối với biểu đồ Shewhart R, việc biện luận cũng dựa trên các nguyên tắc từ 1-4 song chỉ chú ý các điểm nằm ngoài hay áp sát giới hạn trên, sự dịch chuyển về vùng giá trị cao hay sự đi lên

Bảng 2 Biểu thức tính toán đường trung tâm và các đường giới hạn

Các đường quy ước Giá trị trung bình Khoảng quan sát Ghi chú

- Giới hạn hành động trên

- Giới hạn cảnh báo trên

-

_ Mức trung tâm

-

- Giới hạn cảnh báo trên

- Giới hạn hành động trên

Giới hạn trên +3 σ X + A2R D4R X : ước lượng của µ

A2R: ước lượng của 3σ*

n

D4*R: ước lượng của R + 3σ

D3*R: ước lượng của R -3σ

A2, D3,D4: Tra bảng

Giới hạn trên +2 σ X + 2/3 A2R (1+2D4)/3*R

Giới hạn trên +1 σ X + 1/3 A2R (2+D4)/3*R

Giới hạn dưới -1 σ X - 1/3 A2R (2+D3)/3*R

Giới hạn dưới -2 σ X - 2/3 A2R (1+2D3)/3*R

n: số giá trị trong một lô; k: Số lô; A2, D3 và D4: Hằng số ( tra bảng )

Giá trị trung bình / lô với n=1

1

X =

k

j

j

X

k





Giá trị trung bình / k lô với n>1 :

1

X =

k

j

j

X

k



 với

1

X =

n i i

X n





Khoảng dời trung bình:

1

1 1

MR

1

k

j

k















Khoảng trung bình

ax min

1

R =

k

m

j

k







7

- X + A2 R

-X + 2/3 A2R

-X + 1/3 A2R

-X

-X - 1/3 A2R

-X - 2/3 A2R

- X - A2R

Biểu đồ Shewhart R

Các quy tắc biện luận

Bảng 1.1 Các quy tắc biện luận biều đồ Shewhart X

Quy tắc 1a(Điểm ngoài giới hạn kiểm soát): Có 1 điểm ngoài giới hạn +3σσ

- X + A2R

-X + 2/3 A2R

-X + 1/3 A2R

-X - 2/3 A2R

- X - A2R

Quy tắc 1b(Điểm ngoài giới hạn kiểm soát): Có 1 điểm ngoài giới hạn - 3σσ

Quy tắc 2a(Sự dịch chuyển vùng giá trị) Tiến về vùng giá trị cao: Liên tiếp 6,7,8,9….điểm nằm trên X

9

645

650

655

660

665

670

675

680

685

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

645

650

655

660

665

670

675

680

685

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

Quy tắc 2b(Sự dịch chuyển vùng giá trị) Tiến về vùng giá trị thấp: Liên tiếp 6,7,8,9….điểm nằm dưới X

645

650

655

660

665

670

675

680

685

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

645

650

655

660

665

670

675

680

685

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

Quy tắc 3σa(Khuynh hướng đi lên,đi xuống): Liên tiếp 6,7,8,9….điểm đi lên

Quy tắc 3σb(Khuynh hướng đi lên, di xuống): Liên tiếp 6,7,8,9….điểm đi xuống

Quy tắc 4a(Sự áp sát giới hạn kiểm soát): 2 trên 3σ trong vùng +A; 3σ trên 7 trong vùng +A; 4 trên 10 trong vùng +A; 4 trên 5 trong vùng +B

11

645

650

655

660

665

670

675

680

685

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

645

650

655

660

665

670

675

680

685

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

645

650

655

660

665

670

675

680

685

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

Quy tắc 4b(Sự áp sát giới hạn kiểm soát): 2 trên 3σ trong vùng - A; 3σ trên 7 trong vùng - A; 4 trên 10 trong vùng - A; 4 trên 5 trong vùng – B.

645

650

655

660

665

670

675

680

685

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

Đối với biều đồ Shewhart (trong biểu đồ / R hay XmR) việc biện luận dựa trên các quy tắc đã nêu ở trên

Đối với biểu đồ Shewhart R (trong biểu đồ X / R hay XmR) , việc biện luận cũng dựa theo các quy tắc 1 - 4 song chỉ chú ý các điểm nằm ngoài hay áp sát giới hạn trên,

sự dịch chuyển về vùng giá trị cao hay sự đi lên

Bảng 1.2 Quy tắc biện luận biểu đồ Shewhart R

1a Điểm ngoài giới hạn kiểm soát +3 1 điểm ngoài giới hạn + 3

2a Sự dịch chuyển về vùng giá trị cao Liên tiếp 6, 7, 8, 9 điểm nằm trênR

3a Khuynh hướng đi lên Liên tiếp 6, 7, 8, 9 điểm đi lên

4a Sự áp sát giới hạn kiểm soát + 3

2 trên 3 trong vùng +A

3 trên 7 trong vùng +A

4 trên 10 trong vùng +A

4 trên 5 trong vùng + B

3σ MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU:

3σ.1 Mục tiêu tổng quát:

Sử dụng biểu đồ shewhart để đánh giá tính ổn định của một số quy trình sản xuất tại công ty CPDP Imexpharm

13

3σ.2 Mục tiêu cụ thể:

- Xác định các thông số trọng yếu của một số QTSX

- Thu thập dữ liệu và đánh giá độ ổn định của quy trình bằng cách phân tích bảng biểu

đồ shewhart

- Phân tích nguyên nhân, đề xuất biện pháp khắc phục và theo dõi QTSX sau khi cải tiến

4 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU:

- Đối tượng nghiên cứu: một số quy trình sản xuất thuốc tiêu biểu tại IMEXPHARM

- Phương pháp nghiên cứu bằng phương pháp thống kê, sử dụng biểu đồ shewhart Thu thập dữ liệu từ hồ sơ lô và phân tích kết quả bằng thống kê

- Chọn thông số kiểm soát: tùy theo QTSX

- Phân tích thống kê: khảo sát bang biểu đồ Shewhart X / R (n=1 và n >2)

5 TRIỂN VỌNG ĐỀ TÀI:

Kết quả nghiên cứu sẽ làm cơ sở khoa học để đánh giá độ ổn định của quy trình sản xuất

6 NƠI THỰC HIỆN ĐỀ TÀI:

Công ty cổ phần dược phẩm Imexpharm

7 DỰ TRÙ KINH PHÍ TRANG THIẾT BỊ NGUYÊN LIỆU:

7.1.Dự trù kinh phí:

- Kinh phí dự kiến:

- Nguồn kinh phí:

7.2.Trang thiết bị:

-Thực tế theo từng sản phẩm

7.3σ.Nguyên liệu:

-Thực tế theo từng sản phẩm

8 KẾ HOẠCH THỰC HIỆN:

STT CÁC HOẠT ĐỘNG NGHIÊN CỨU

CÁC PHƯƠNG

DỤNG

THỜI GIAN THỰC HIỆN

KẾT QUẢ

1

Khảo sát các chỉ tiêu

về : Độ ẩm bột dập,

tỷ trọng, khối lượng

trung bình, độ cứng,

độ mài mòn, độ tan

rã, hiệu suất ở các

giai đoạn, định lượng,

độ hòa tan

Thu thập dữ liệu của 20 lô sản xuất liên tiếp, xử lý dữ liệu và áp dụng biểu đồ Shewhart

Tháng 01/2009 đến tháng

12/2009

Đánh giá tính

ổn định của một số quy trình sản xuất

2 Viết và hoàn chỉnhluận văn Tháng07/2010

Ý KIẾN THẦY HƯỚNG DẪN

15

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Huỳnh Văn Hóa, Đặng Văn Giáp, Hoàng Minh Châu ( 2002 ), Thẩm định lui quy trình sản xuất viên nén paracetamol, Tạp chí Dược học, số 6, tr 18 - 22

2. Asean GMP(1996) mục 6.2

3σ. Hoàng Minh Châu và Đặng Văn Giáp ( 2008), Hệ thống quản lý chất lượng trong sản

xuất thuốc, tr 2

4. Hiệp hội Tu nghiệp Kỹ thuật Hải ngoại Nhật bản ( AOTS ), Bảy công cụ QC, tr.5 - 7

5. Đặng Văn Giáp (2003), “ Kiểm soát quy trình sản xuất”, vi tính dược, ĐH Y Dược Tp.

HCM, tr 63 - 71

6 Đặng Văn Giáp (1997), Phân tích dữ liệu khoa học bằng chương trình

Ms-Excel, NXB Giáo dục, tr 63-66

7 Bộ Y tế (2005), Hướng dẫn thực hành tốt sản xuất thuốc theo khuyến cáo của

tổchức y tế thế giới, Nhà xuất bản y học, tr 309