SỬ DỤNG BIỂU đồ SHEWHART để ĐÁNH GIÁ TÍNH ổn ĐỊNH của một số QUY TRÌNH sản XUẤT tại CÔNG TY cổ PHẦN dược PHẨM IMEXPHARM

Thuốc là sản phẩm đặc biệt có liên quan trực tiếp đến sức khỏe của người tiêu dùng, là thành phần không thể thiếu trong các chính sách y tế quốc gia. Vì vậy, Chất lượng thuốc là một yếu tố rất quan trọng, cần được quan tâm hàng đầu trong quá trình sản xuất,bảo quản và phân phối thuốc . Do đó, Bộ Y Tế đã ban hành quyết định số 38862004QĐ – BYT về việc triển khai áp dụng các nguyên tắc tiêu chuẩn « Thực hành tốt sản xuất thuốc » theo khuyến cáo của tổ chức Y Tế Thế Giới ( GMP – WHO). Nhằm mục đích từng bước đưa công nghiệp dược Việt Nam phát triển, nâng cao chất lượng thuốc trong nước , phục vụ tốt sức khỏe của nhân dân, tạo điều kiện cho thuốc Việt Nam vươn tới chất lượng thuốc trong khu vực và hội nhập Thế giới . Theo GMP – WHO , chất lượng thuốc phải được xây dựng từ các công đoạn trong quá trình sản xuất. Muốn đảm bảo thuốc được sản xuất ra với chất lượng ổn định, nhà sản xuất phải đánh giá tất cả các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình sản xuất như : nguyên phụ liệu, môi trường, cơ sở sản xuất, tài liệu (quy trình, phương pháp),trang thiết bị... Để thực hiện chủ trương của Bộ Y Tế, Công ty Dược Imexpharm đã tiến hành xây dựng mới nhà máy sản xuất thuốc và đã được chứng nhận đạt tiêu chuẩn GMP ASEAN đầu tiên trong cả nước. Hiện nay nhà máy được chứng nhận đạt tiêu chuẩn GMP – WHO. Để góp phần ổn định chất lượng thuốc theo yêu cầu của GMP, mục tiêu của đề tài là: Sử dụng biểu đồ Shewhart để đánh giá tính ổn định của một số quy trình sản xuất tại công ty CPDP Imexpharm. Các mục tiêu cụ thể gồm có : Xác định các thông số trọng yếu cần kiểm soát của một số QTSX. Thu thập dữ liệu và đánh giá độ ổn định của quy trình bằng cách phân tích bảng biểu đồ shewhart Phântích nguyên nhân, đề xuất biện pháp khắc phục và theo dõi QTSX sau khi cải tiến

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH KHOA DƯỢC BÙI ĐẮC VIỆT TÀI SỬ DỤNG BIỂU ĐỒ SHEWHART ĐỂ ĐÁNH GIÁ TÍNH ỔN ĐỊNH CỦA MỘT SỐ QUY TRÌNH SẢN XUẤT TẠI CÔNG TY CỔ PHẦN DƯỢC PHẨM IMEXPHARM CHUN NGÀNH: CƠNG NGHIỆP DƯỢC & BÀO CHẾ KHĨA: 2007 – 2010 THẦY HƯỚNG DẪN: TS.HUỲNH VĂN HÓA TP.CAO LÃNH 2009 Bùi Đắc Việt Tài Chuyên khoa I ĐẶT VẤN ĐỀ Thuốc sản phẩm đặc biệt có liên quan trực tiếp đến sức khỏe người tiêu dùng, thành phần khơng thể thiếu sách y tế quốc gia Vì vậy, Chất lượng thuốc yếu tố quan trọng, cần quan tâm hàng đầu trình sản xuất,bảo quản phân phối thuốc Do đó, Bộ Y Tế ban hành định số 3886/2004/QĐ – BYT việc triển khai áp dụng nguyên tắc tiêu chuẩn « Thực hành tốt sản xuất thuốc » theo khuyến cáo tổ chức Y Tế Thế Giới ( GMP – WHO) Nhằm mục đích bước đưa cơng nghiệp dược Việt Nam phát triển, nâng cao chất lượng thuốc nước , phục vụ tốt sức khỏe nhân dân, tạo điều kiện cho thuốc Việt Nam vươn tới chất lượng thuốc khu vực hội nhập Thế giới Theo GMP – WHO , chất lượng thuốc phải xây dựng từ cơng đoạn q trình sản xuất Muốn đảm bảo thuốc sản xuất với chất lượng ổn định, nhà sản xuất phải đánh giá tất yếu tố ảnh hưởng đến trình sản xuất : nguyên phụ liệu, môi trường, sở sản xuất, tài liệu (quy trình, phương pháp),trang thiết bị Để thực chủ trương Bộ Y Tế, Công ty Dược Imexpharm tiến hành xây dựng nhà máy sản xuất thuốc chứng nhận đạt tiêu chuẩn GMP ASEAN nước Hiện nhà máy chứng nhận đạt tiêu chuẩn GMP – WHO Để góp phần ổn định chất lượng thuốc theo yêu cầu GMP, mục tiêu đề tài là: Sử dụng biểu đồ Shewhart để đánh giá tính ổn định số quy trình sản xuất công ty CPDP Imexpharm Các mục tiêu cụ thể gồm có : - Xác định thơng số trọng yếu cần kiểm soát số QTSX - Thu thập liệu đánh giá độ ổn định quy trình cách phân tích bảng biểu đồ shewhart Bùi Đắc Việt Tài Chuyên khoa I - Phântích nguyên nhân, đề xuất biện pháp khắc phục theo dõi QTSX sau cải tiến TỔNG QUAN TÀI LIỆU 2.1 KIỂM SỐT QUY TRÌNH SẢN XUẤT : Lợi ích việc kiểm sốt biểu đồ Shewhart cho phép nhà sản xuất theo dõi trình đo lường độ tin cậy phân tích xu hướng quy trình, trở thành công cụ hữu hiệu để xác định loại bỏ nguyên nhân ảnh hưởng xấu đến biến thiên quy trình Từ đó, giúp ích nhiều cho việc cải tiến quy trình quản lý chất lượng sau Biểu đồ Shewhart loại biểu đồ thống kê dùng phổ biến kiểm sốt quy trình sản xuất, khơng để phát dịch chuyển giá trị trung bình mà giúp theo dõi biến thiên giá trị trung bình phạm vi 2-3sigma Biểu đồ Shewhart giúp phân biệt biến thiên quy trình nguyên nhân phổ biến hay nguyên nhân đặc biệt Hiệu việc phòng ngừa sai lỗi Các giới hạn kiểm sốt cảnh báo biểu đồ giúp phòng ngừa sai lỗi, ví dụ: sản phẩm vượt ngồi giới hạn kiểm soát 2.2 BIỂU ĐỒ SHEWHART : 2.2.1 CƠ SỞ TỐN THỐNG KÊ: Sự biến thiên tính chất đầu đặc tính vốn có tất quy trình Vì vậy, sản xuất làm để phân biệt kịp thời biến thiên đặc biệt cần phải điều chỉnh Bùi Đắc Việt Tài Chuyên khoa I Nguyên tắc biểu đồ Shewhart dựa trình bày đồ thị để so sánh giá trị trung bình với giá trị lý thuyết trường hợp phân phối giá trị theo quy luật chuẩn, từ cho phép theo dõi biến thiên giá trị trung bình mẫu phát dịch chuyển giá trị trung bình quy trình Đối với thơng số kiểm sốt cách lấy mẫu liên tục, biểu đồ Shewhart thiết lập gồm: Tiến hành đánh giá theo giai đoạn: tập hợp hồ sơ lô, lựa chọn thông số trọng yếu phải đánh giá, thu thập liệu, xử lý thống kê, vẽ biểu đồ kiểm soát, biện luận, kết luận Trường hợp n = 1, sử dụng biểu đồ Shewhart X R đồng thời xem xét kết kiểm nghiệm tiêu chuẩn thơng số Có thể có tình huống: -Quy trình kiểm soát kết kiểm nghiệm tiêu chuẩn đạt -Quy trình kiểm sốt kết kiểm nghiệm khơng đạt ( có thay đổi quy trình Điều tra lại quy trình) -Quy trình khơng kiểm soát kết kiểm nghiệm đạt ( nghiên cứu nhận dạng loại trừ nguyên nhân gây tình hội đó) -Quy trình khơng kiểm soát kết kiểm nghiệm tiêu chuẩn khơng đạt ( giống tình bắt buộc phải điều tra ngay) Trường hợp n ≥ sử dụng biểu đồ shewhart X shewhart R xem xét: - Quy trình chưa kiểm sốt: Khi biểu đồ có ≥ điểm liên tiếp giới hạn hành động ≥ điểm liên tiếp bên đường trung bình khơng có điểm ngồi giới hạn hành động - Quy trình cần xem xét lại: Khi giá trị biểu đồ shewhart X không đạt giá trị biểu đồ shewhart R tương ứng đạt ( Quy trình vận hành mức trung bình mới) giá trị biểu đồ shewhart X đạt giá trị biểu đồ shewhart R tương ứng khơng đạt ( sai sót chủ quan ) Bùi Đắc Việt Tài Giới hạn kiểm soát Chuyên khoa I n=1 n>1 R X Hành động (+ 3σ ) X + A MR Cảnh báo ( + 2σ ) X+ Cảnh báo ( - 2σ ) Hành động (- 3σ ) X - A MR X - A MR 2.2.2 BIỂU ĐỒ SHEWHART (1  D4 ) MR (1  D3 ) MR X  A2 R X  A2 R X  A2 R X  A2 R D4 MR A MR X X R D4 R (1  D4 ) R (1  D3 ) R D3 R R - Các biểu đồ Shewhart thường sử dụng theo cặp đôi - Biểu đồ Xtb nhằm phát thay đổi giá trị trung bình quy trình - Biểu đồ R nhằm giám sát độ phân tán quy trình cách theo dõi biến thiên khoảng (ranges) mẫu Những thay đổi khoảng báo hiệu thay đổi biến thiên trình - Trình tự thích hợp vẽ biện luận biểu đồ kiểm soát R trước Nếu biện luận cho thấy độ phân tán quy trình kiểm sốt, vẽ biện luận biểu đồ kiểm soát Xtb - Thơng thường người ta chọn giới hạn kiểm sốt vị trí sigma sigma cách đường trung tâm - Nếu biết giá trị trung bình µ độ lệch chuẩn σ quy trình việc tính tốn vẽ biểu đồ Shewhart đơn giản (hình 1) Bùi Đắc Việt Tài Chuyên khoa I Bảng Dạng tổng quát biều đồ Shewhart µ, σ giá trị trung bình độ lệch chuẩn quy trình, n cỡ mẫu - Giá trị trung bình quy trình (mức trung tâm) xem ổn định cho dù giá trị trung bình mẫu biến thiên xung quanh - Đối với biểu đồ Shewhart Xtb việc biện luận dựa quy tắc nêu bên Trong ý điểm nằm ngồi hay áp sát gới hạn trên/dưới, dịch chuyển vùng giá trị cao/thấp, hay lên/xuống - Đối với biểu đồ Shewhart R, việc biện luận dựa nguyên tắc từ 1-4 song ý điểm nằm hay áp sát giới hạn trên, dịch chuyển vùng giá trị cao hay lên Bảng Biểu thức tính tốn đường trung tâm đường giới hạn Các đường quy ước Giá trị trung bình Khoảng quan sát Ghi Bùi Đắc Việt Tài Chuyên khoa I Giới hạn +3 σ X + A2 R D4 R Giới hạn +2 σ X + 2/3 A2 R (1+2D4)/3* R Giới hạn +1 σ X + 1/3 A2 R (2+D4)/3* R Đường trung tâm X R Giới hạn -1 σ X - 1/3 A2 R (2+D3)/3* R Giới hạn -2 σ X - 2/3 A2 R (1+2D3)/3* R Giới hạn -3 σ X - A2 R X : ước lượng µ A2 R : ước lượng 3σ* n D4* R : ước lượng R + 3σ D3* R : ước lượng R 3σ A2, D3,D4: Tra bảng D3* R n: số giá trị lô; k: Số lô; A2, D3 D4: Hằng số ( tra bảng ) Giá trị trung bình / lô với n=1 k X= �X j 1 j k Giá trị trung bình / k lơ với n>1 : k X= �X j 1 n j với X= k �X i 1 i n Khoảng dời trung bình: k 1 MR  �X j 1 j 1 Xj k 1 Khoảng trung bình k R= �( X j 1 max  X ) k Biểu đồ Shewhart X Bùi Đắc Việt Tài Chuyên khoa I Biểu đồ Shewhart R Các quy tắc biện luận Bảng 1.1 Các quy tắc biện luận biều đồ Shewhart X Quy tắc 1a(Điểm ngồi giới hạn kiểm sốt): Có điểm ngồi giới hạn +3σ Bùi Đắc Việt Tài Chuyên khoa I Quy tắc 1b(Điểm ngồi giới hạn kiểm sốt): Có điểm giới hạn - 3σ Quy tắc 2a(Sự dịch chuyển vùng giá trị) Tiến vùng giá trị cao: Liên tiếp 6,7,8,9….điểm nằm X Bùi Đắc Việt Tài Chuyên khoa I Quy tắc 2b(Sự dịch chuyển vùng giá trị) Tiến vùng giá trị thấp: Liên tiếp 6,7,8,9….điểm nằm X 10 Bùi Đắc Việt Tài Chuyên khoa I Quy tắc 3a(Khuynh hướng lên,đi xuống): Liên tiếp 6,7,8,9….điểm lên Quy tắc 3b(Khuynh hướng lên, di xuống): Liên tiếp 6,7,8,9….điểm xuống Quy tắc 4a(Sự áp sát giới hạn kiểm soát): vùng +A; vùng +A; 10 vùng +A; vùng +B 11 Bùi Đắc Việt Tài Chuyên khoa I Quy tắc 4b(Sự áp sát giới hạn kiểm soát): vùng - A; vùng - A; 10 vùng - A; vùng – B 12 Bùi Đắc Việt Tài Chuyên khoa I Đối với biều đồ Shewhart (trong biểu đồ / R hay XmR) việc biện luận dựa quy tắc nêu Đối với biểu đồ Shewhart R (trong biểu đồ X / R hay XmR) , việc biện luận dựa theo quy tắc - song ý điểm nằm hay áp sát giới hạn trên, dịch chuyển vùng giá trị cao hay lên Bảng 1.2 Quy tắc biện luận biểu đồ Shewhart R Quy tắc Diễn tả 1a Điểm giới hạn kiểm sốt +3 điểm ngồi giới hạn + 3 2a Sự dịch chuyển vùng giá trị cao 3a Khuynh hướng lên Liên tiếp 6, 7, 8, điểm nằm R Liên tiếp 6, 7, 8, điểm lên vùng +A 4a vùng +A Sự áp sát giới hạn kiểm soát + 3 10 vùng +A vùng + B MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU: 3.1 Mục tiêu tổng quát: Sử dụng biểu đồ shewhart để đánh giá tính ổn định số quy trình sản xuất cơng ty CPDP Imexpharm 13 Bùi Đắc Việt Tài Chuyên khoa I 3.2 Mục tiêu cụ thể: - Xác định thông số trọng yếu số QTSX - Thu thập liệu đánh giá độ ổn định quy trình cách phân tích bảng biểu đồ shewhart - Phân tích nguyên nhân, đề xuất biện pháp khắc phục theo dõi QTSX sau cải tiến ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU: - Đối tượng nghiên cứu: số quy trình sản xuất thuốc tiêu biểu IMEXPHARM - Phương pháp nghiên cứu phương pháp thống kê, sử dụng biểu đồ shewhart Thu thập liệu từ hồ sơ lơ phân tích kết thống kê - Chọn thơng số kiểm sốt: tùy theo QTSX - Phân tích thống kê: khảo sát bang biểu đồ Shewhart X / R (n=1 n >2) TRIỂN VỌNG ĐỀ TÀI: Kết nghiên cứu làm sở khoa học để đánh giá độ ổn định quy trình sản xuất NƠI THỰC HIỆN ĐỀ TÀI: Công ty cổ phần dược phẩm Imexpharm DỰ TRÙ KINH PHÍ TRANG THIẾT BỊ NGUYÊN LIỆU: 7.1.Dự trù kinh phí: - Kinh phí dự kiến: - Nguồn kinh phí: 14 Bùi Đắc Việt Tài Chuyên khoa I 7.2.Trang thiết bị: -Thực tế theo sản phẩm 7.3.Nguyên liệu: -Thực tế theo sản phẩm KẾ HOẠCH THỰC HIỆN: STT THỜI CÁC HOẠT ĐỘNG CÁC PHƯƠNG GIAN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU PHÁP SỬ DỤNG THỰC HIỆN Khảo sát tiêu : Độ ẩm bột dập, Thu thập liệu tỷ trọng, khối lượng Tháng Đánh giá tính 20 lơ sản xuất trung bình, độ cứng, 01/2009 đến ổn định liên tiếp, xử lý độ mài mòn, độ tan tháng số quy liệu áp dụng rã, hiệu suất 12/2009 trình sản xuất biểu đồ Shewhart giai đoạn, định lượng, độ hòa tan Viết hồn chỉnh Tháng luận văn 07/2010 Ý KIẾN THẦY HƯỚNG DẪN 15 Bùi Đắc Việt Tài Chuyên khoa I TÀI LIỆU THAM KHẢO Huỳnh Văn Hóa, Đặng Văn Giáp, Hồng Minh Châu ( 2002 ), Thẩm định lui quy trình sản xuất viên nén paracetamol, Tạp chí Dược học, số 6, tr 18 - 22 Asean GMP(1996) mục 6.2 Hoàng Minh Châu Đặng Văn Giáp ( 2008), Hệ thống quản lý chất lượng sản xuất thuốc, tr Hiệp hội Tu nghiệp Kỹ thuật Hải ngoại Nhật ( AOTS ), Bảy công cụ QC, tr.5 - Đặng Văn Giáp (2003), “ Kiểm soát quy trình sản xuất”, vi tính dược, ĐH Y Dược Tp HCM, tr 63 - 71 Đặng Văn Giáp (1997), Phân tích liệu khoa học chương trình MsExcel, NXB Giáo dục, tr 63-66 Bộ Y tế (2005), Hướng dẫn thực hành tốt sản xuất thuốc theo khuyến cáo tổchức y tế giới, Nhà xuất y học, tr 309 16 ... chuẩn GMP – WHO Để góp phần ổn định chất lượng thuốc theo yêu cầu GMP, mục tiêu đề tài là: Sử dụng biểu đồ Shewhart để đánh giá tính ổn định số quy trình sản xuất công ty CPDP Imexpharm Các mục... tổng quát: Sử dụng biểu đồ shewhart để đánh giá tính ổn định số quy trình sản xuất cơng ty CPDP Imexpharm 13 Bùi Đắc Việt Tài Chuyên khoa I 3.2 Mục tiêu cụ thể: - Xác định thông số trọng yếu số. .. sát bang biểu đồ Shewhart X / R (n=1 n >2) TRIỂN VỌNG ĐỀ TÀI: Kết nghiên cứu làm sở khoa học để đánh giá độ ổn định quy trình sản xuất NƠI THỰC HIỆN ĐỀ TÀI: Công ty cổ phần dược phẩm Imexpharm