Luận văn tốt nghiệp DƯỢC SĨ CHUYÊN KHOA 1_XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH ĐỊNH LƯỢNG HOẠT CHẤT TRONG VIÊN NÉN BAO PHIM PHÓNG THÍCH KÉO DÀI INDAPAMID

XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH ĐỊNH LƯỢNG HOẠT CHẤT TRONG VIÊN NÉN BAO PHIM PHÓNG THÍCH KÉO DÀI INDAPAMID LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ CHUYÊN KHOA 1 BÌNH DƯƠNG - 2013... BỘ GIÁO DỤC V

Trang 1

XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH ĐỊNH LƯỢNG HOẠT CHẤT TRONG VIÊN NÉN BAO PHIM PHÓNG

THÍCH KÉO DÀI INDAPAMID

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ CHUYÊN KHOA 1

BÌNH DƯƠNG - 2013

Trang 2

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH ĐỊNH LƯỢNG HOẠT CHẤT TRONG VIÊN NÉN BAO PHIM PHÓNG

THÍCH KÉO DÀI INDAPAMID

Chuyên ngành: Kiểm Nghiệm Thuốc – Độc Chất

Mã số: 60.73.15

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ CHUYÊN KHOA 1

Người hướng dẫn khoa học:

PGS TS VÕ THỊ BẠCH HUỆ

Bình Dương – 2013

Trang 3

LỜI CAM ĐOAN

Tôi cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi.

Các số liệu, kết quả nêu trong luận văn là trung thực và

chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác.

Trang 4

MỤC LỤC

Trang

Lời cam đoan ii

Mục lục iii

Danh mục các từ viết tắt vi

Danh mục các bảng vii

Danh mục các hình ix

Danh mục phụ lục x

Lời cảm ơn xiii

Chương 1 ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 2 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 2

2.1 HOẠT CHẤT INDAPAMID 2

2.1.1 Cấu trúc phân tử 2

2.1.2 Phương pháp tổng hợp indapamid 2

2.1.3 Tính chất lý hóa 3

2.1.4 Đặc điểm Dược lực và Dược động học 4

2.1.5 Dạng bào chế 6

2.2 NGUYÊN TẮC KIỂM NGHIỆM 6

2.3 VIÊN NÉN BAO PHIM PHÓNG THÍCH KÉO DÀI INDAPAMID STADA 1,5 MG SR 8

2.3.1 Viên tác dụng kéo dài 8

2.3.1.1 Khái niệm mở đầu 8

2.3.1.2 Kỹ thuật điều chế 9

2.3.2 Tá dược liên quan sử dụng trong thành phẩm 11

2.3.3 Phương pháp sản xuất 12

2.3.4 Yêu cầu bảo quản 13

2.3.5 Kiểm nghiệm 13

Trang 5

2.3.5.1 Kiểm nghiệm bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao 13

2.3.5.2 Thông số thẩm định 18

Chương 3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 23

3.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU - HÓA CHẤT - DUNG MÔI - TRANG THIẾT BỊ 23

3.1.1 Đối tượng nghiên cứu 23

3.1.2 Hóa chất - Dung môi 24

3.1.3 Trang thiết bị 25

3.2 NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 25

3.2.1 Xây dựng quy trình định lượng indapamid bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao 25

3.2.2 Khảo sát, chọn lọc các điều kiện sắc ký 27

3.2.1.2 Xác định phương pháp 25

3.2.3 Thẩm định phương pháp 28

3.2.3.1 Tính tương thích hệ thống 30

3.2.3.2 Tính đặc hiệu 30

3.2.3.3 Tính tuyến tính 31

3.2.3.4 Độ đúng 32

3.2.3.5 Độ lặp lại 33

3.2.3.6 Độ chính xác trung gian 33

3.2.3.7 Khoảng xác định 34

3.2.3.8 Độ ổn định của dung dịch phân tích 34

3.2.3.9 Độ thô 35

Chương 4 KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 36

4.1 XÂY DỰNG PHƯƠNG PHÁP 36

4.1.1 Khảo sát điều kiện cột sắc ký 36

4.1.2 Khảo sát điều kiện tốc độ dòng 38

4.1.3 Khảo sát dung môi pha mẫu 38

4.1.4 Chọn thể tích tiêm, detector 39

Trang 6

4.2 QUY TRÌNH ĐỊNH LƯỢNG INDAPAMID BẰNG PHƯƠNG PHÁP SẮC

KÝ LỎNG HIỆU NĂNG CAO 39

4.3 KẾT QUẢ THẨM ĐỊNH PHƯƠNG PHÁP PHÂN TÍCH 41

4.3.1.Tính tương thích hệ thống 41

4.3.2.Tính đặc hiệu 42

4.3.3.Tính tuyến tính 44

4.3.4.Độ đúng 46

4.3.5 Độ lặp lại 47

4.3.6 Độ chính xác trung gian 48

4.3.7.Khoảng xác định 50

4.3.8 Độ ổn định của dung dịch phân tích 50

4.3.9 Độ thô 52

4.4.TỔNG KẾT - KẾT QUẢ THẨM ĐỊNH 51

4.5 KẾT QUẢ KIỂM NGHIỆM TRÊN 3 LÔ 53

Chương 5 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ 59

5.1.1 Phương pháp 59

5.1.2 Thẩm định phương pháp phân tích 59

5.1.3 Kết luận 60

5.2 ĐỀ NGHỊ 60

TÀI LIỆU THAM KHẢO 57 PHỤ LỤC PL-1

Trang 7

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

Từ viết tắt Từ nguyên Nghĩa tiếng Việt

HPLC High performance liquid chromatography Sắc ký lỏng hiệu năng cao

RSD Relative standard deviation Độ lệch chuẩn tương đối

Trang 8

DANH MỤC CÁC BẢNG

Trang

Bảng 2-1 Thành phần công thức 11

Bảng 3-1 Danh sách hoạt chất và tá dược 24

Bảng 3-2 Danh sách hóa chất và dung môi 24

Bảng 3-3 Danh sách thiết bị kiểm nghiệm 25

Bảng 3.4 Các yếu tố cần khảo sát phương pháp sắc ký 28

Bảng 3-5 Nồng độ các dung dịch – tính tuyến tính 31

Bảng 4-1 Tính chất của một số pha động trong sắc ký lỏng 37

Bảng 4-2 Kết quả khảo sát tốc độ dòng 38

Bảng 4-3 Khảo sát tính tan trong dung môi 38

Bảng 4-4 Kết quả tính tương thích hệ thống 42

Bảng 4-5 Thành phần placebo 43

Bảng 4-6 Sự phụ thuộc của diện tích pic vào nồng độ 46

Bảng 4-7 Nồng độ dung dịch chuẩn – độ đúng 46

Bảng 4-8 Kết quả độ đúng 46

Bảng 4-9 Nồng độ dung dịch chuẩn – độ lặp lại 47

Bảng 4-10 Kết quả độ lặp lại 47

Bảng 4-11 Nồng độ dung dịch chuẩn – độ chính xác trung gian 48

Bảng 4-12 Kết quả - độ chính xác trung gian 48

Bảng 4-13 Kết quả so sánh giữa độ lặp lại và độ chính xác trung gian 49

Bảng 4-14 Kết quả phân tích hồi quy so sánh độ chính xác 49

Bảng 4-15 Nồng độ dung dịch chuẩn – độ ổn định của dung dịch 50

Trang 9

Bảng 4-16 Kết quả độ ổn định của dung dịch chuẩn 50

Bảng 4-17 Kết quả độ ổn định của dung dịch thử 51

Bảng 4-18 Nồng độ dung dịch chuẩn – độ thô của dung dịch 52

Bảng 4-19 Kết quả thay đổi pH dung dịch đệm – độ thô của dung dịch 52

Bảng 4-20 Kết quả thay đổi tỷ lệ pha động – độ thô của dung dịch 53

Bảng 4-21 Kết quả thay đổi tốc độ dòng – độ thô của dung dịch 54

Bảng 4-22 Kết quả thẩm định phương pháp phân tích 55

Bảng 4-23 Nồng độ dung dịch chuẩn – kiểm nghiệm trên 3 lô thành phẩm 56

Bảng 4-24 Kết quả kiểm nghiệm độ đồng đều hàm lượng trên lô 010813/0011 57

Bảng 4-25 Kết quả kiểm nghiệm độ đồng đều hàm lượng trên lô 020813/0012 57

Bảng 4-26 Kết quả kiểm nghiệm độ đồng đều hàm lượng trên lô 030813/0013 58 Bảng PL3-1 Kết quả kiểm nghiệm độ hòa tan lô 050413/0041, thời điểm 4 giờ

PL33

Bảng PL3-2 Kết quả kiểm nghiệm độ hòa tan lô 050413/0041, thời điểm 8 giờ

PL33

Bảng PL3-3 Kết quả kiểm nghiệm độ hòa tan lô 050413/0041, thời điểm 16 giờ

PL33

Trang 10

DANH MỤC CÁC HÌNH

Trang

Hình 2.1 Cấu trúc phân tử của indapamid 2 Hình 2.2 Tạp A: (2RS)-2-methyl-1-nitroso-2,3-dihydro-1H-indol 7 Hình 2.3 Tạp B: 4-chloro-N-(2-methyl-1H-indo1-1-y1]-3-sulphamoylbenzamid .7 Hình 2.4 Sắc ký đồ một chất 14 Hình 2.5 Tính bất đối của pic 16 Hình 2.6 Mô tả sự tách hai chất A và B với 3 độ phân giải 17 Hình 3.1 Hình chụp viên nén bao phim phóng thích kéo dài Indapamid STADA

1,5 mg SR 23

Hình 4-1: Đồ thị liên quan tuyến tính 45

Trang 11

DANH MỤC PHỤ LỤC

Phụ lục 1 Các sắc ký đồ đại diện thẩm định phương pháp phân tích PL1

PL 1.1 Sắc ký đồ của mẫu chuẩn – tính tương thích hệ thống PL1

PL 1.2 Sắc ký đồ của mẫu trắng – độ đặc hiệu PL2

PL 1.3 Sắc ký đồ của mẫu chuẩn – độ đặc hiệu PL2

PL 1.4 Sắc ký đồ của mẫu placebo – độ đặc hiệu PL3

PL 1.5 Sắc ký đồ của mẫu placebo thêm chuẩn – độ đặc hiệu PL3

PL 1.6 Sắc ký đồ của mẫu thử – độ đặc hiệu PL4

PL 1.7 Sắc ký đồ của mẫu chuẩn – tính tuyến tính PL5

PL 1.8 Sắc ký đồ của mẫu nồng độ 70% - tính tuyến tính PL5

PL 1.15 Sắc ký đồ của mẫu chuẩn – độ đúng PL9

PL 1.16 Sắc ký đồ của mẫu nồng độ 70% – độ đúng PL9

PL 1.19 Sắc ký đồ của mẫu chuẩn – độ lặp lại PL11

PL 1.20 Sắc ký đồ của mẫu thử 1 – độ lặp lại PL11

PL 1.21 Sắc ký đồ của mẫu chuẩn – độ chính xác trung gian PL12

Trang 12

PL 1.22 Sắc ký đồ của mẫu thử 1 – độ chính xác trung gian PL12

PL 1.23 Sắc ký đồ của mẫu chuẩn – độ ổn định dung dịch PL13

PL 1.24 Sắc ký đồ của mẫu chuẩn 2h – độ ổn định dung dịch PL13

PL 1.36 Sắc ký đồ của mẫu thử – độ ổn định dung dịch PL19

PL 1.37 Sắc ký đồ của mẫu thử 2h – độ ổn định dung dịch PL20

Trang 13

PL 1.49 Sắc ký đồ của mẫu chuẩn tại pH 3.4 – độ thô PL26

PL 1.50 Sắc ký đồ của mẫu chuẩn tại pH 3.0 – độ thô PL26

PL 1.51 Sắc ký đồ của mẫu chuẩn tại tốc độ dòng 1,1 ml/phút – độ thô PL27

PL 1.52 Sắc ký đồ của mẫu chuẩn tại tốc độ dòng 0,9 ml/phút – độ thô PL27

PL 1.53 Sắc ký đồ của mẫu chuẩn pha động ACN : dung dịch đệm pH 3,2 (52 : 48) – độ thô PL28

PL 1.54 Sắc ký đồ của mẫu chuẩn pha động ACN : dung dịch đệm pH 3,2 (48 : 52) – độ thô

PL28

Phụ lục 2: Kết quả kiểm nghiệm trên 3 lô PL29

PL 2.55 Sắc ký đồ của mẫu chuẩn – kiểm nghiệm trên 3 lô PL29

PL 2.56 Sắc ký đồ của mẫu thử 1 – lô 010813/0011 PL29

Phụ lục 3: Nghiên cứu mở rộng đề tài PL31

PL 3.1: Sắc ký đồ Độ hòa tan – 4 giờ PL34 PL3.2: Sắc ký đồ Độ hòa tan – 8 giờ PL35 PL3.3: Sắc ký đồ Độ hòa tan – 16 giờ PL35

Trang 14

LỜI CẢM ƠN

Đầu tiên cho em xin được gởi lời cảm ơn sâu sắc đối với

Quý Ban Giám Đốc - Công ty TNHH LD STADA-VIỆT NAM,

công ty đã tạo mọi điều kiện, động viên về mặt tinh thần và vật chất để em có được

cơ hội tham gia lớp học chuyên khoa 1, được thực hiện và hoàn thành đề tài tại công ty

Em cũng xin gởi lời cảm ơn chân thành đến

PGS TS Võ Thị Bạch Huệ

người đã tận tình chỉ dẫn, sửa chữa và giảng giải những vướng mắc mà em đã gặp phải trong quá nghiên cứu Cô đã cho những ý kiến hết sức xác đáng, cụ thể để em hoàn thành tốt công việc của mình

Đối với các anh chị, các bạn đồng nghiệp tại công ty TNHH LD STADA-VIỆT NAM, cho em gởi lời cảm ơn đến

Một lần nữa cho em gởi lời cảm ơn trân trọng đến tất cả.

Liên hệ lấy file gốc 0922949197

Định dạng
Số trang	14
Dung lượng	115 KB