Nghiên cứu bào chế vi cầu nổi acyclovir tác dụng kéo dài

Nghiên cứu bào chế vi cầu nổi acyclovir tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế vi cầu nổi acyclovir tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế vi cầu nổi acyclovir tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế vi cầu nổi acyclovir tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế vi cầu nổi acyclovir tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế vi cầu nổi acyclovir tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế vi cầu nổi acyclovir tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế vi cầu nổi acyclovir tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế vi cầu nổi acyclovir tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế vi cầu nổi acyclovir tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế vi cầu nổi acyclovir tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế vi cầu nổi acyclovir tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế vi cầu nổi acyclovir tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế vi cầu nổi acyclovir tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế vi cầu nổi acyclovir tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế vi cầu nổi acyclovir tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế vi cầu nổi acyclovir tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế vi cầu nổi acyclovir tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế vi cầu nổi acyclovir tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế vi cầu nổi acyclovir tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế vi cầu nổi acyclovir tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế vi cầu nổi acyclovir tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế vi cầu nổi acyclovir tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế vi cầu nổi acyclovir tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế vi cầu nổi acyclovir tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế vi cầu nổi acyclovir tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế vi cầu nổi acyclovir tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế vi cầu nổi acyclovir tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế vi cầu nổi acyclovir tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế vi cầu nổi acyclovir tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế vi cầu nổi acyclovir tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế vi cầu nổi acyclovir tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế vi cầu nổi acyclovir tác dụng kéo dài Nghiên cứu bào chế vi cầu nổi acyclovir tác dụng kéo dài

A ơ lẨ O Ịc ỵ

Hà N ội, 05 - 2006

• 'Ha ifii, ỉỉiấ itfỵ ĩ n ã m '¿00(ỉ

f f m h I^ỉên

í/r -lic à tu f ^'^I h Í i

MỤC LỤC

Đ Ậ T VẤN Đ Ề 1

PHẨN I: TỔ N G Q U A N 2

1.1 HỆ NỔI (FLOATING SYSTEM) VÀ ÚNG DỤNG ĐỂ KIỂM s o á t g i ả i PHÓNG DƯỢC CHẤT 2

l 1.1 K hái niệm VC hệ n ổ i 2

1 ỉ 2 Các kỹ thuật bào ch ế hệ n ổ i 4

] 2 VI CẦU TÁC DỤNG KÉO DÀI 8

Ì 2.1 Khái niệm về vi cầu .8

1.2.2 Phương pháp bào ch ế vi c ầ u 9

1.2.3 Vài nét về vi cầu n ổ i 11

1.3 VÀI NÉT VỀ A C Y C LO V IR 13

1.3.1 Công thức hoá h ọ c 13

1.3.2 Tính c h ấ t 13

1.3.3 Tác dụng dược lý 13

1.3.4 Dược động h ọ c 14

1.3.5 Chỉ định và điều trị 14

1.3.6 Chống chỉ đ ịn h 14

1.3.7 T hận Irọ n g 15

1.3.8 Tác dụng không m ong m u ố n 15

1.3.9 Liều lượng và cách d ù n g 15

1.3.10 Tưcfng tác th u ố c 15

1.3.11 M ột số nghiên cứu về bào ch ế acyclovir T D K D 15

PH ẦN II: THỰC N G H IỆM VÀ K ẾT Q U Ả 18

2.1 NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ú ư 18

2 ỉ 1 N guyên liệu và phưcmg tiện nghiên c ứ u 18

2.1.2 Phương pháp nghiên c ứ u 18

2.2 KẾT QUẢ NGHIÊN c ú u 22

2.2.1 Xây dựng đường chuLỈn a c y c lo v ir 22

2.2.2 Thiếl k ế Ihí n g h iệ m 24

2.2.3 Khảo sát tính chất của vi c ầ u 27

2.2.4 Lựa chọn mỏ hình xử Iv số l iệ u 30

2.2.5 Đ ánh giá ánh hưởng của các biến độc lập đến tính chất của vi cầu 32 2.2.6 Lựa chọn công thức tối ư u 40

2.3 BÀN LUẬN 42

KẾT LUẬN VÀ Đ Ề XU ẤT 44

Công thức Dịch vịEpstein - barr virus Elhyl cellulose Eudracit

Hộ cân bằng độne thân nước (Hydrodvnamically balancctỉ svstem)

Thực nghiệm Varicella - zoster virus

; STT bảng Ten bang Số trangBảng l.I Các sản phẩm dược bào chế ở dạng nổi đã có trèii

Bảng 2.2 Sự phụ thuộc củii mật độ quang (D) với nổng độ

(C) của ACV trong môi trường NaOH 0,1 N 22

Bảng 2.3 Sự phụ thuộc của mật độ quang (D) với nồng độ

(C) củíi ACV trone môi trường nước cất 23Bang 2,4 Ký hiệu và các mức của bic'n độc lập 25Bảng 2.5 Các biến phụ thuộc và điều kiện ràng buộc 25

Bủng 2.10 Phẩn trám ACV giải phóng từ các công thức 30Bang 2 1 1 Các hệ số của phương trình hồi quy 31

Bang 2.12 Kết quả xử lý số liệu bằng mạng thần kinh nhân

STT hình Tên hình Trang

Hình 1.2 Hộ nổi đa liều Cơ chế hoạt động của hệ nổi nhờ

Hình 1.3 Sơ đồ mô tả sự hình thành cấLi trúc vi cầu rỗng 12

Hình 2.1 Sơ đồ chế tạo vi cầu nổi ACV bằng phương pháp

Hình 2.2 Đường chuẩn của đung dịch ACV trong NaOH

Hình 2.3 Đường chuẩn cua dung dịch ACV trong

Hình 2.4 Mặt đáp ảnh hưởng của tv lộ EC-Edg/ACV và

Hình 2.5 Mặt đáp ảnh hưởng của tỷ lệ EC-Edg/ACV và %

Hình 2.6 Đồ thị giải phóng ACV của các công thức 4, 9, 17 34Hình 2.7 : Đồ thị giải phóng ACV của CT3, CT4 34

Hình 2.8 Mạt đáp ảnh hưởng của tỷ lộ EC-Edg/ACV và %

Hình 2.9 Mặt đáp ảnh hưởng của % Aerosil và nồng độ

gôm xanthan tới hiệu suất tạo vi cầu 36Hình 2.10 Hiệu suất tạo vi cầu của CT4 và CT17 36

Hình 2.11 Mật đáp ảnh hưởng của tỷ lệ EC-Edg/ACV và %

Hình 2,12 Mặt đáp ảnh hưởng của % Aerosil và nồng độ

Hình 2.13 Mặt đáp ảnh hưởng của EC-Edg/ACV và nồng độ

Hình 2.14 Mặt đáp ảnh hưởng của % Aerosil và nồng độ

Hình 2.16 Đồ thị giải phóng ACV từ công thức tối ưu và mồ

ĐẶT VẤN ĐỂ

Acvclovir là một dần chất tổng hợp ciia acid nucieosid- guiinosine có tác dụng mạnh và chụn lọc Irên các virus gây bệnh ở người bao gồm virus Herpes simplex loại I và loại 2; các virus Varicella-Zoster, Epstien-barr và cỵtomegalo

cứu đă chứng minh rằng acyclovir có hiệu quả tương đương hoặc mạnh hưn các thuốc khans vinis khác với độc tính thấp hơn và tác dụng phụ nhẹ hơtì Tuy nhiên acycỉovir có thời gian bán thải ngán (chi từ 2 đến 3 giừ) khiến cho bệnh nhân phai uống thuốc nhiều ỉần trong một na ày (4-6 lần), gảy nhiều phiển phức cho bệnh nlìân Hơn nữa sự hấp thu tliuốc qua đường tiêu hoá chậm và không hoíin toàn (sinh khả dụng đường UỐIIÍĨ lừ í 5 đốỉi 30%) Nhằm khấc phục những nhược dié’m trên, việc nahiên cứu để bào chế ra nhữns dạng thuốc chứa acyclovir có tác dụng kéo dài đang là vấn đc được quan Làm

Vi cẩu nổi acyclovir là những cốt mang thuốc nhỏ hình cầu hoặc gần cầu, bên trong có những khoảng i’õng, tỷ trụng nhỏ hơn tv trọng dịch tiêu hoá (1,004) nên có thể tiổì trên bề mặt dịch vị dạ dày Dược chất được giải phóng từ từ và hấp thu ơ đầu ruột non do đó tăní; sinh khả dụng, kéo dài thời gian tác dụng và nâng Cciü hiệu quả diều trị của thuốc Như vậy bào chế dạng Ihuốc vi cầu nổi chứa acỵclovir tác dụng kéo dài là một hướng nghiên cứu có triển vọng

Nghiên cứu này nhằm ba mục tiêu sau:

1 Bào chế được vi cíiu nổi acyclovir bằng phương pháp bốc hơi dung mồi từ nhũ tương

2 Khảo sát ảnh hưởng ciia một số yếu tố đến tính chất và khá nãng giải phóng dược chất từ vi cầu

3 Lựa chọn được công thức tối ưu để bào chế vi cầu nổi acyclovir tác dụng kéo dài

PHẦNI

TỔNG QUAN1.1 HỆ NỔI (FL()A TiN (; SYSTEM) VÀ ỨNG DỤN(Ỉ ĐỂ KIKM SOÁT GIẢI

PHÓNG DƯỢC C H Â Ï

1.1.1 K hái niệm về hệ nổi

Hộ nổi đã đicực mô tả đầu tiên vào năm 1968 khi DlivìcI đưa ra một phương

pháp để khác phục những khó khăn ở những ngưừi bị nôn hay nghẹn khi uốne

thuốc Tác giả cho rằng nhữns vấn đề nàv sẽ được giải quyết khi bào chế được

những viên thuốc có tỷ trọng nhỏ hơn một vì vậy chítng có Ihể nổi trên bề mặt dịch

vị, Từ tló đã có nhiều nạhicn cứu dược tiến hành để phát triển ý tưởng về hộ nổi

Hộ nổi là những hệ có kha năng nổi trên bể mạt dịch vị do có tỷ trọng nhỏ

hơn 1 VI vậy hệ được lưu giữ Irong dạ dày trong một thời gian dàl, dược chất đưực

giải phóng một cách từ từ và hấp thu triệt để liên kéo tiài tác dụng củn dược chất và

giâi quvốt dưực những vấn đc về sinh khả dụng liơn nữí.1 nhờ khả năng nổi, hệ luôn

ở một vị trí cách xa môn vị nên tránh được những ảnh hưởng của hoạt động sinh lý

của dạ dày [25J,

Timmerman và cộng sự đã nghiên cứu ánh hưởng củíi khả năng nổi, hìnii

dáng, và các clậc tính củu dạng thuốc đến thời gian lưu của chúng trong dạ dàv

Trong nghiên cứu này, viên nang nổi và viên không có kha năng nổi được bào chế ở

3 kích thước: 4,8 mm, 7,5 mm và 9,9 mm So sánh giữa hai dạng cho thấy ớ bấl kỳ

kích thước nào viên nổi văn luồn duy trì được khả năng nổi trên bề rnật dịch tiêu

hoá, dạng nổi luôn ở vị trí cách xa môn vị nên được bảo vệ tránh khỏi tác động của

nhu động dạ dày Dạng không nổi thì chìm xuống gán môn vỊ và nhanh chóng bị

đào thải ra khỏi đường úêu hoá [9],

Như vậy sự ra đời của hệ nổi đã giải quvết được những vấn đề khó khãn đối

với;

- Những thuốc được hấp Ihu trong mộl vùng tương đối hẹp ở phần đầu của đường tiêu hoá Thực chất khi thuốc đã qua vùng này thì sự giải phóng thêm dược

chất là ỉãng phí VD: Furosemid, cyclosporin, allopurinol, ciprofloxacin,

Ichikawa và cộng sự đã phát triển hệ nổi đa liều chứa acid p-amino benzoic,

một thuốc có khu vực hấp thu hạn chế trong đường tiêu hoá Kết quả phân tích dược

độnạ học cho thấy cho thấy hệ nổi có AUC CIIO gap 1,61 lần SÜ với dạng vicn nén TDKD [9],

- Những thuốc có thời gian tác dụng ngáii do t |/2 thấp Hộ nổi được lưu giữ trong đirờng tiêu hoá trong một thời gian dài vì vậy có thể duy trì giai phóng dược chất lâu hơn

- Những thuốc dỗ tan ở pH dạ dày nhưng lại có độ tan giảm ở trong môi

trường ruột non do pH ở đây cao hơn pH của dịch dạ dày Ví dụ; cílc' thuốc có bản chất là các base yếu như clüdiazcpoxid và cinnarizin

- Những thuốc bị phân huỷ bởi môi trường pH của ruột non Ví dụ; captopril

- Những thuốc được hấp thu tốt nhất ở dạ dày như; albuterol, riboflavin, sắt sulphíit

- Những thuốc có tác dụng tại dạ dày và đoạn dầu ruột non.Ví dụ: Levodopa, các antacid, misoprostol và các kháng sinh được sử dụng để điểu trị nhiễm Heíicobacter pylori (tetracyclin, amoxicilin, clarithromycin) [9j

Yang và cộng sự đã phái Iricn vicn chứii ? lớp dược chất (tetracyclin, metronidazol và muối bismuth) có kha nâng nổi để kéo dài thời gian tác dựng củii 3 thuốc này trên vi khuẩn H-pylori, sử dụng HPMC và PEO (poiỵethylen oxide) lù những polyme kiểm soát giải phóng dược chất, Kết quả cho thấy thời gian tác dụn2 của lctracyclin và mctronidazül dược kéo dài lừ 6 đến 8 giờ, đổng thời cũng cho thấy ràng hệ giúp làm tăng hiệu quả điều trị [29], [9],

Cho đến nav đã có rất nhiểu dược chất đã được nghiên cứu bào chế dưới các (lạng nổi khác nhau [9j:

Dạng bào chế:

- Viên nén: chlophenilramin maleat, theophyllin, furocemid, ciprofloxacin, Captopril

- Viên nang: Nicardipin, furocemid, misoprostol, diazepam, propranolol

- Vi cầu: Verapamil, aspirin, griseofulvin, ketoprofen, ibuprofen

- Hạt nổi: Indomethacin, diclofenac natri, prednisolon

- Viên bao film: Cinnarizin

- Bột: Một vài thuốc có bản chất base (aluminum hỵdroxid, magnesium

Carbonat).

Tuy vậy, các dạng này thường đòi hỏi kỹ thuật bào chế cao vì luôn phảỉ đảm bảo hai tiêu chí: kiểm soát được sự giải phóng dược chất và duy trì được khả tiãQg nổi trong khoảng thời gian quy định.

Hệ nổi có thể được chia thành hai loại: hệ đcín liều và hệ đa liều Trong đó phần lớn các hệ nổi đã được nghiên cứu đều là các hệ đcfn liều (ví dụ: hệ cân bằng động thân nước và viên nổi) Tuy nhiên các hệ này thường không ổn định và ỉdiổng duy trì được khả năng nổi trong thời gian dài Thời gian lưu trong đường tiêu hoá

của các dạng này thường phụ thuộc vào nhiều yếu tố của quá trình làm rỗng dạ dày,

Trong khi đó, hộ đa liều có thể phân bố một cách rộng rãi do vậy duy ừì tPDiỉg

đường tiêu hoá lâu hơn và đảm bảo sự hấp thu dược chất và thời gian tác dụng [9 ],

Hình L I M ật sô' hình ảnh mô tả hệ nổi (a) hệ n ể i do iníơltg $lở.

(b) hệ nổi đo tỷ trọng nhỏ (c) hệ nắÌM/0SBUth kkí.

Nguyên lý cơ bản của sự nổi có thể được mô tả dựa trên sự phán các lực tác dụng lên một hệ trong môi trường xác định Một hệ có thể nA ừong một naồi trường nào đó khi trọng lượng của hệ này nhỏ hơn lực đẩy của môi trưồng (hình

l.lb ) Lực tổng hợp tác dụng lên một hệ trong môi trường (lực nổi) được tính theo công thức sau:

^^nổi ~ f"đẩy ■ p trọng trưừng

~ (^^chất lỏnig “ ^hệ)- ^ ■ ê

Trong cĩó: = lực nổi, î'dax = /í/í'

của hệ, G = íỊÌa lấc trọng triù'mg.

Lực nổi càng lớn thì khá nãng nổi CLUI hệ càng được d u y tfì tj’oníz thời gian ttài hơn [25J

Xét vể cơ chế nổi, hệ nổi có thể dưực chia thành 3 dạng: hệ nổi nhờ trương nở (hình l.la ), hệ nổi do tý trọng nhỏ (vi c¿íu rỗng, hình U b ) , hệ nổi nhờ sinh khí (hình l.!c) Tuy nhiên xét về kỹ thuậl bào chế người ta chỉ chia hệ noi thàtìh hai

dạng: hệ nổi nhờ sinh khí vì\ hệ nổi không sinh khí.

Hệ nổi không sinh k h í Ị9][25]

Nguvên lỉệu được sử dụng phổ biến Irons kv thuật bào chế hệ nổi không sinỉi

k h í th ư ờ n Sĩ ià c á c h v d r o c o l o i d , p o ly s a c c a r i d tỊio g c l híiy c ó k h ả n ã n g trư ơ n e n ư Ciio

các polyme tạo cốt như polyacrvhư, polymethacrvlíit và polystỵren

Sheth và Tossonian đã bào chế viên nang chứa hỗn hợp dược châì và hydrocoloid Khi viên tiếp xúc với một íưẹmg nước vừa đủ, polyme bát dầu trương

nở tịio thành một lớp gcl ờ phíii ngoài Kết quả là lớp gel này có khả năng kicm soát

tỷ lệ dược chất khuếch tán ra ngoài và lượng dung mòi thẩm vào trong Ngoài ra khi polyme trương nở tạo Ihành các bầy chứa không khí làm cho viên thuốc nổi và lớp gel có tác dụng như một kho dự trữ giúp duy trì sự giải phóng dược chất một cách từ

từ có kiểm soát Khi lớp gcl Irên bể mặl ían vào môi trường, lớp kế cận sẽ ngav lập tức được hydrat hoá và hình thành lớp gel mới [9j

Bolton và Desai đã bào chế viên nổi thcophylin với CỐL là tá dược tạo gel Hỗn hợp dược chất trong dẩu khoáng nhẹ được phán tán vào dung dịch gel sau đó được đổ khuôn để hình thành viên thuốc, Dầu khoáng nhẹ có vai trò quan Irọng đối

vói kha nâng nổi của viên do nó ngăn can những bọl không khí lưu giữ Iron g lớp gel

thoát ra ngoài khi viên tiếp xúc với dịch tiêu hoá Những bọt khí được lưu giữ trong lớp gel làm giảm tỷ trọng viên giúp cho vieil nổi (tỷ trọng của viên chứíi 300 mg theophyiin là 0,67) Viên này được so sánh với viôn đối cliiếu Theo - dur trong điổu kiện in vitro và in vivo Kết quá nahiên cứu in vitro cho thấv viên nổi có tốc độ giai phóng được chất chậm hơn viên đối chiếu Nghiên cứu trên người trong tình trạng

no và đói cho thấy sự có mạt của thức ãn làm tăng thời gian lưu của thuốc một cách đáng kể, nhưng tỷ trọng của viên lại không có ảnh hưởng đến thời giíin này.Viên nổi

theophylin có thể nổi trong dẹi dày tới 24h VlI cho tốc độ giai phóníỊ dược chất hàng định là 2 mg/ ml [10],

Nur và Zhang đã phát trien viên nổi chứa Captopril sử dụng HPMC (độ nhớt

4000 và 15 000 cps) và Ciưbopol-934 p Kết qua nghên cứu khả nâng nổi cho thấy viên có dộ cứng 2 kg/cm^ nổi ngLiy lập tức khi được líia trên hé mạt môi trườníỉ nghiên cứu, viên có độ cứng 4 kg/cm^ chìm khoảng 3-4 phút sau đó tìr từ nổi lên bề mật, cả hiii viên dều nổi được trên 24h Còn viên có độ cứng 8 kg/cm‘ thì không có khả năng nổi Điểu này đã chứng tỏ khủ nìing nổi của hệ vừa phụ thuộc vào sự trương nư củíi poiyme vừa phụ thuộc vào độ xốp của viên [23],

Li và cộng sự đã thử khả nâng nổi của hệ trong môi trường dịch dạ dày nhân tạo (900 ml dung dịch acid HCl chứa 1,8 g NaCl) Khả năng nổi của hạt được dánh giá Irong 8h cho Ihấy:

- Chế phẩm sử dụng HPMC K4M nổi kém hơn so với chế phẩm sử đụng KIOOLV, tuy nhiên sự khức nhíiu nàv chỉ líi rất nhỏ do khả nãng húi nước của HPMC K4M và KIOOLV gần như nhau làm cho tỷ Irọng của hệ cLÍng thay đổi như nhau

- Khi phối hợp với Carbopol-934, đặc tính tiổi của hệ giảm đi 1’Õ rệt do Carbopol-934 hút nước mạnh hơn nhiểu so với HPMC có bủn chất ccỉlulosc (tại độ

ẩm tương đối 95% Carbopol-934 tilng tới 55% khối lượng trong khi đó HPMC chỉ tâng có 33% khối lượng) làm cho tỷ trọng hệ tâng nhiều [20]

Joseph và cộng sự đã tiến hành bào chế vi cầu nổi chứa piroxicam bằng phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương với chất mang polvcarbonat Tỷ lệ dược chất được vi cầu hoá thu được rất cao - 9 5 % Thử nghiệm in vivo được tiến hành trên thỏ Kếl quả phân tích dược động học thu được từ những mẫu huyết tương trên tùng thời điểm cho thây sinh khả dụng của vi cầu nổi piroxicam tăng gấp 1,4 lần so với dạng thuốc tự do [9]

Hệ nổỉ n h ờ sình k h í [9j, [25j

Đâv là ciạng hệ cốt được bào chế với chấl mang có khả nâng trương nở cao như methỵlcellulose, chitosan và rất nhiều các chất tạo khí khác nhau như natri bicarbonat, acid tactric và acid citric Khi tiếp xúc với dịch tiêu hoá, khí CO2 sẽ được giải phóng và lưu giữ trong lớp gel làm giảm tỷ trọng của hệ do vậy hộ có thể nổi trong dạ dày

Ichikawa và cộng sự đã phát triển dạng vicn nổi đíi licu nhờ việc giải phóng khí CO2 Hệ này clìứa nhân giai phóng chậm dược bao quanh bởi hai lớp Lớp trong

là lớp tạo khí chứa NíiHCO^ và acid tartaric, lớp nàv hù được phân chií.1 bởi một lớp mùng plìỊi để tránh sự tiếp xúc trực tiếp giữa híii hoá chất Lớp ngoài là lớp geỉ chứa thành phần chính là polyvinyl acetLit và nhựa cánh kiến đã dược tinh chế Khi tiếp xúc VỚI tnôi trường hệ sẽ bị chìm một lúc trong dạ dàv rồi sau đó trương nở, khí CO2 cíưực hình Ihành và lưu giữ trnng lớp gel làm cho vicn nổi (hình ] 2) [17]

L ớ p s i n h k h í

N hăn giái phóng chậm Lớp polym e trương nở

B

H ỉnh 1.2 (A) Hệ nôi đa liêu (B) Cơ ch ế hoạt động của hệ nối nhờ sinh k h í

Dave BS và cộng sự dã tiến hành nghiôn cứu hệ nổi chứa ranitidine hvdroclorid với các chất tíio gel gổm: gôm guar, gôm xanthan và HPMC K4M Níitri bicarbonat được thêm vào với vai trò là chất tạo khí Nghiên cứu ảnh hưởng của acid citric và acid stearic tới khả nâng giải phóng dưực chất cho Ihấy acid citric làm tăng lượng dược chất giải phóng trong khi acid stearic iại làm giảm giá trị này Việc sử dụng HPMC và chất tạo khí NaHCOì tạo nên khả năng nổi cho hệ Kct quả nghiên cứu cho thấy acid citric và acid stearic có ảnh hưởng chủ yếu đến tĩo (thời gian để dược chất giái phóng được 50%), tj((, (thời gian để dược chất giải phóng được 80%)

và giá trị tương quan í’2 [15],

Năm 2002, Choi đã bào chế hạt nổi calci alginat sử dụng các chất tạo khí là CaCOì và NaHCOì, dược chất riboflavin Nghiên cứu đã chỉ ra rằng loại và lượng chất tạo khí sử dụng có ảnh hưởng đến kích thước, khả năng nổi, cấu trúc, hình dạng, tốc độ giải phóng dươc chất và tác dụng hoá học của dạng thuốc Trong hai chất tạo khí nghiên cứu, CaCO^ có ảnh hưởng ít hơn NaHCO^ nhưng lại giúp kiểm soát giai phóng dược chất tốt hơn Nghiên cứu đánh giá khả nàng nổi cho thấy

những hạt không có chất lạo khí đểu chìm trung môi trường còn nhữỉiẹ hạt chứa chất tạo khí với tỷ lệ thay ciüi từ 5:1 đếíì 1:1 đcu nổi (100%) [14],

Mourcy và cộng sự đã pháL Irìển viên nang nổi tác tỉụng kcü dài chứa nicardipin HCl, áp dụng cả hai kỹ thuật bào chế hệ nổi Hydrocoloid cớ độ nhớt cao

được sử dụng läm polyme kiểm soái íắc dụng và trương nở tạo nên đặc tính nổi cho

hệ, NaHCO;, dược thêm vào để [àm tảng khả năng nổi Kết quả nghiên cứu cho thâV khả năng nổi tãng khi tăng tv lệ polvme, sự tlìêm NaHCO, cũng lùm khả nang nổi tãng Icn So sánh với vỉên nang MICARD trên Ihị trường, viên nang nổi duy trì giái

phóng dược chất trong 16h còn viên nang MICARD chi kéo dài tác dụng được 8h

[9]

Những sản phẩm dã được bào chẽ ơ dạng nổi [9], [25]

Hiện nay đã có một số dược chấí được bào chế ư dạng nổi và lưu hành trên thị trưtmg với các biệt (lược như sau;

Bảng ỉ ỉ Các sản phẩm được háo c h ế ử dạng nổi đã có trén thị trườnẹ

Tẻn thương mại Dươc chất V ! Dan» bào chế1 9 s Nhà sản xuất

Renserzide

Viên nang (HBS)

Roche

ỉ

1

Vfagnesium carbonat

Viên nén Pierre fabre

Medicament

Magnesium carbonal

Viên nén Glíixosmithkline

1 2 VI CẨU TÁC DỤNG KÉO DÀI

Trong các hệ thuốc TDKD, vi cầu thuộc loại hệ cốt có kích thước cỡ micromet, được bào chế với mục đích kéo dài tác dụng hay khu trú tác dụng của thuốc tại vùng bị bệnh hoặc vùng hấp thu tối ưu,

1.2.1 K hái niệm về vỉ cầu [1]

Vi cầu là những tiểu phân rắn hình cầu hoặc gần cáu, có kích thước từ 1 đến

1000 micromet, cấu tạo là mộl khối đồng nhất gổm dược chất và chất mang, không

có vỏ bao ngoài, giống như những cốt mang thuốc Chất mang dùng để bào chế vi

cáu là các poỉvmc lự nhỉcn như: a l b u m i n và geliitin, các polymc tổng hợp như

polylactic, polygivcolic acid hoặc sáp, chát bổo hav các chất khác

Trong một số tài liệu, thuật ỉigữ vi cấu được dùng để chí chung hai dạng bào

chế: vi nartg (hệ màng bao micromct) và ví cốt (hệ cốt micromet)

1.2.2 Phương pháp bào c h ế vi cầu [22], [24]

Có rất nhiều phương pháp bào chế vi cầu như; đun chiíy, đông tụ, phun sấy,

bốc hơi duníĩ môi, đông khò, biến tính íilbumin, , Tuy nhiên, trong phạm vi đề tài

nàv chúng (ồi chỉ trình bày phương pháp bốc hơi dung mối từ nhũ tương:

^ Phương pháp bốc hoi dung mỏi từ nhũ tưoỉng

Bốc hơi dung môi từ nhũ tương líi kv thuật bào chế phát triển mạnh vào cuối

những năm 1970 Từ đó có nhiều nghiên cứu đã được tiến híitih theo nguyên lý của

phương pháp này Đây là kỹ Ihuật bào chế dựii trên sự bốc hơi pha nội của một nhũ

tương nhờ khuấy trộn Mặc till các bước tiến hành tương đối đưn sian nhưng có rất

nhiều vếu tố hoá Iv có thể tác dộníỊ đốti lính chất của vi cầu tạo thành

Tuy thuộc vào bản chất của hai pha, quá trình có thổ gọi là bốc hơi dung môi

từ nhũ tương dầu-trong-nước hav nhũ tương II ước - trong-dẩu

'*Bô'c hơi dung mói từ nhũ tương dầu trong nước

- Nguyên tắc bào chế: nguyên tắc của phương pháp là kết lủa những tiểu phân poỉyme từ nhũ tương dầu trong nước Đầu tiên, polymc được hoà tan trong một dung

môi hay hỗn hợp dung mòi hữu cơ dể bay hơi Sau đó dược chất được hoà tan hay

phân tán vào cùng dung môi trẽn, Nhũ hoá hỗn hợp thu được vào dung dịch nước

chứa chất nhũ hoá thích hợp Khuấy trộn dc tlìu được nhũ tương ổn định và bốc hơi

dung môi hữu cơ trong pha ngoại Khi quá trình bốc hơi dung môi hoàn tất sẽ Ihu

được những hạt nhỏ hình cầu Vi cẩu sau đó được lọc, rửíi và ỉàm khô

Một số cải liến đã được đưíi ra nhằm nâng cao hiệu suất của quá trình vi cầu

hoá như: thêm và phíi nội mộl dung môi hữu cơ thân nước đổ tăng tốc độ khuếch tán

pha nội vào nước (ví dụ ethanol hay methanoỉ); bốc hơi dung môi dưới áp suất giảm;

bão hoà dược chất ở pha ngoại hay thay đổi pH của pha ngoại

Đây là phương pháp thích hợp cho những dược chất dễ tan trong nước hay

trong dung môi thân nước Trong phương pháp này, pha ngoại có thể được thay thế

bang dầu khoáng, dầu thực vật hoặc dung môi hữu cơ không bay hơi và pha nội là

những dung môi như aceton, acetonitril hay dimelhylformamid Phương pháp này

thích hợp với một số ít dược chất như: chất chổng ung thư, thuốc chống viêm, chống sốt rét và albumin hu vết thanh.

*Hệ đa nhũ Ííỉơng: nước - dầu - nước

Hệ đa nhũ tương là một phương pháp cải tiến với mục dich vi cầu hoá những dược chất dễ tan trong nước, Theo phương pháp này, dược chất được hoà tan vào nước và được nhũ hoá vào cÍLing mỏi cổ chứa polỵme để tạo Ihành nhũ tương kiểu N/D Nhũ tương N/D tiếp tục được iihD hoá váo phíi ngoại (là nước) để tạo thành hệ

đa nhũ tương kiểu N/D/N Pha dầu đóng vai trò như một hàng rào giữa híú phti nước, ngãn cản sự khuếch tán củíi dược chất vào pha ngoại Phương pháp này có hiệu qua

CÍIO đối với những dược chất có độ tan lớn (> 900 mơ/lm l HịO) và khả nâng phân

tán vào pha dầu kém

* Chiết tách dung môi

Đây là một trong những cải tiến của phương pháp bốc hơi dung mồi từ nhũ tương Theo phương pháp này, người ta dùng một lưựng lớn pha ngoại, lựíi chọn phii nội có chứa chất đồng dung mòi hav tạo ra pha ngoại với hai loại dung môi trong đó một loại đóng vai trò chiết tách pha nội để đẩy nhanh quá trình phân lán dung môi

từ pha nội sang pha ngoại Do vậy hiệu suất của quá trình được nâng lên và ngãn cản

sự hình thành và số lượng tinh thể được chất trên bé mặt vi cầu trong suốt quá trình bốc hơi đung môi

^ Các dung môi thường dùng làm pha nội

Sự ỉựa chọn dung môi thích hợp cho pha nội phải đáp ứng được một số yêu cầu như độc tính thấp, không trộn lản với pha ngoại, có nhiệt độ sôi thấp hơn nhiệt

độ sôi của pha ngoại và nhiệt độ tan của dược chất trong phti ngoại Những dung mòi không trộn lẫn với nước nhưng có độ tan trong nước cao sẽ nhanh chóng phân tán vào pha ngoại và cho hiệu suất vi cáu hoá cao Dicloromethan là dung môi được

sử dụng rộng phổ biến nhất VI có nhiệt độ bay hơi thấp, khả nãng hoà tan nhiều loại

polyme Ngoài ra các dung môi như cloroform và ethyl acetat cũng hay được sử dụng

c Các yếu tô của quá trình bào chế ảnh hưởng đến tính chất của vi cầu.

Bào chế vi cầu bằng phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương ỉà một kỹ thuật tương đối đơn giản và đã được áp dụng phổ biến Tuy nhiên trong quá trình bào chế có rất nhiềii vếu tố hoá, lý có thể ảnh hưởng đến tính chất của vi cầu bao gồm; độ tan của dược chất, lượng dược chất trong công thức, loại dung môi, tốc độ

khuấy, nhiệt độ, tính chẩĩ và độ nhcĩt của polvme Hiệu quá của phương pháp phụ

thuộc chủ VCU vào lượng dược chất được lưu g iữ bên trong vi cầu, vì vậy phương

pháp bốc hcíi dung môi từ nhũ tương có hiệu quá cao đối với những dược chất có độ tan kém hoặc không tan trong pha ngOçii

Anh hưởng của yếu tố nliư: Uic tích pha nội, tốc độ khuấy, nồng tlộ chất nhũ hoá tới tĩiộl số tính chất của vi cầu chứa ni fe di pin (một châì ít tan trong nước) đã được Sanscirap và Moes háo cáo trong nghiên cứu ciia họ Khi nồng độ chất nhũ hoú tãng lừ 0,4% đến 2,4%, đường kính vi cầu giảm từ 28,3 Ị.im xuống 12,9 i-im Tương

tự như vậy, khi tốc khuấv tãng vi cầu tịio tliành nhỏ hơn và khoảng phân bố kích thước cũng giảm, ớ mức Cíio củíi tốc độ khuấv và nồng độ HPMC là điều kiện tối ưu ctio sự phân chia pha nội Đường kính thực của vi cầu cũng giảm khi thể tích (lung môi pha nội tăng Tốc độ giai phóng dược chất cũng CÍIÜ hơn ư vi cầu có kích thước nhỏ [24J

Tỷ lệ dược chất được vt cầu hoá phụ thuộc rẩt nhiều vào loại dung môi được lựa chọn đc hoà tíin dung mổ! và dược chất Bodmeier và McGinitv đã đưa ra một phát hiện ràng; tốc độ kết tủa polyme tìf giọt nhũ tưưng chịu ảnh hưởiig lớn bởi tốc

độ phân tán của dung môi pha nội vào pha ngoại Dung tnỏi có độ tan trong nước

thấp SC làm chậm sự kết tủa của p oíym e, tãng lượng dược chất phân tán vàũ pha

ngoại nên làm giảm tỷ lộ vi hoú [24],

Tốc độ giải phóng tlưực chất thì phụ thuộc chủ yếu vào: kích thước vi cấu, lượng dược chất trong vi cầu cũng như bản chất cùa poỉỵme

1.2.3 V ài nét về vi cầu nổi

Vi cầu nổi là những CỐI polvme hình cầu được bào chế bằng phương pháp

bốc hơi dung môi từ nhũ tương hav những phương pháp khác, có khoáng rỗng ở bên

trong do vậy có tỷ trọng nhỏ hơn 1 và có khả náng nổi irẽn bể mạt dịch vị Với kích thước nhỏ và khả nãng nổi, những vi cầu này được phân bố rộng rãi và tổn tại trong đường tiêu hoá trong một khoảng thời giíin dài do vậy có thể kéo dài thời gian tác

dụng của thuốc.

Sự hình thành và cấu trúc của vi cầu nổi đã được mô tả một cách chi tiết trong nghiên CÚII của Kawashima [18], Trong nghiên cứu nàv, vi cầu nổi cìiứa ibuprofen được biio chế bằng phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương Chất mang Eudragit s và dược chấl được hoà lan trong pha nội là hỗtì hợp dicloromethan và ethanol (tỷ lệ 1:1, 10 ml) Sau đó ỉiỗn hợp trên được phân tán vào 200 mi nước cất

ỈI

chứa 0,75% poỉyvinyl aicohol (PVA) ở nhiệt dộ 40 "c, lốc độ khuấv 300 vòng/phút Khuấy liên tục trong vòng 60 phút đc quá trình bốc hơi dun" môi hoàn lất, sau đó vi cầu tạo thành được lọc, rừa và làm khò.

Sự hình thành cấu trúc vi cầu rỗnc dược lác gia mô tá như sau;

Giọt nhũ tương Sự bay hơi của Sự bay hơi củu Vi cầu

Hỉnh 1 3 S ơ đồ mô tả sự hỉnh thánh cấu trúc vi cẩu rỗng

Khi giọt nhũ tương được hình thành, sự bay hơi dung mòi được bắt đầu Ethanol là một dung môi thân nước do vậv sẽ khuếch tán trước tiên vào pha ngoịù

Sự khuếch tán nhanh chóng của eihíinol tạo thành lớp hàng rào polyme ngay lại bề mặt phân cách phii dầu - nước giữ dicloromethan ở bên trong Khi dicloromethan bay hơi sẽ để lại một khoang rỗng bên trong vi cầu hình thành cấu trúc vi cẩu rỗng Khoảng rỗng này sẽ ngay lập tức được làm đẩy bởi nước dưới áp lực giảm do sự bay hơi của dicloromethan Sau đó vi cẩu sẽ được lọc rửa và sấy đc đuổi dung môi còn sót lại và đẩv nước ra khỏi khoang rỏng (hlnh 1.3)

Vi cầu rỗng sau đó được đánh giá khả nảng nổi bầng thử nghiệm in vitro Kết quả cho thấy vi cầu nối được trên 12h từ khi được thả vào môi trường thử nghiệm

Lee và cộng sự đã nghiên cứu một số yếu tố có thể ảnh hưởng tới tính chất của vi cầu rỗng chứa nhựa acrylic Vi cầu được bào chế bằng phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương với pha nội là hỗn hợp ba dung mòi ethanol, isopropanoỊ và dieloromethan (tỷ lệ 8:2:5) Hiệu suất tạo vi cầu phụ íhuộc vào tốc độ phân tán của ethanol và isopropanol vào pha ngoại Việc Ihồm isopropiinol đã củi thiện hiệu suất tạo vi cầu Nghiên cứu được tiến hành với nhiều dược chất có tính chất hoá lý khác nhau Với dược chất ít tan trong dicloromethan nhưng lại tan nhiều trong nước và trong hỗn hợp ethanol - isopropanol, tv lộ vi cầu hoá thu được là thấp nhấl Tốc độ

giải phóng dược chìú từ vi cẩu phụ thuộc nhiều vào tính chát và độ lan của dược chất

trong mỏi trường thử hok tan [19].

El-Kamel và cộng sự cũng đã phát triển vi cầu nổi ketoprofen bằng phương pháp bốc hưi dung mồi từ nhũ tương Tá dược kéo dài tíic dụng được lựa chọn là hỗn hợp Eudrtigit SIOO và Eudríigit RL với những tỷ iệ khác nhau Vi cầu clirợc lạo thành

có kha nẼing nổi và trơn chay tốt Lượng dược chất được vi cầu hoá giảm khi tăng Eudragit RL, và cồníỉ thức cho hiệu suất vi cầu hoá và tốc dộ giải phónẹ tốt nhất là công thức có tv lộ Eudragil s 100 : Eudragií RL bằng l;ỉ [9],

- Rất bền vững, trong môi trường kiềm ổn định hơn trong môi trường acid

- Nhiột độ nóng cháy là 230 ”c và bị phân huỷ

- Acvclovir có hai hằng số phân ly: pK^i= 2,41 ± 0,27 và pKy^= 9,06 ± 0,88

1.3.3 Tác dụ ng dược lý

Acỵlovir (ACV) là một dẫn chất của guanos in có tác dụng ức chế in vitro và

ìn vivo trẽn các nhóm virus như: Herpes simplex (HSV) ỉoại 1 và loại 2, Varicelỉa- zosler (VZV), Epstein - barr (EBV), và cytomegalovirus (CMV) Trong mẫu cấy tế bào ACV có tác dụng kháng virus mạnh nhất với HSV-1 sau đó là HSV*2, VZV,

EBV Vii CMV {tiieo thứ tự giam dần VC hiệu lực tác dụng ức chế), tác dụng ức chế cùa ACV đoi với các virus trôn có tính chọn lọc cao.

Acyclovir ức chế quá trình sinh tổng hợp DNA củii siêu vi khuẩn khi chúng xâm nhập vào tế bào, nhờ tác độn^ của các men do virus sinh ra íicyclovir dược chuyển thành acvclovir monophosphat, acyclovir diphosphat rồi acyclovir triphosphat - chất cuối cùng có tác dụng ức chế các men polymerase DNA của virus Acylovir triphosphat dược thu nhận vào DNA virus và tác động như ỉà nhánh cuối cùng vì trong cấu tạo củíi nó khống có nhóm 3' hydroxy, và do vậy làm giáii đoạn quá trình tổng hợp DNA của virus Acyclovir ức chế tống hợp DNA và sự nhân lên cùa virus mà khổng anh huởng đến chuyến hoá củii tố bào bình thường

1.3.4 Dược động học

* Sinh khả dụng theo đường uống của ACV thấp chỉ khoáng 20% (15-30%) Thức ăn không làm ảnh hưởng đến hấp thu của thuốc Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được sau khi uốníĩ là 1 ,5 -2 giờ, tiêm tĩnh mạch sau 1 giờ,

* Phân bố: ACV phân bố rộn2 trons dịch cư the Vci các cơ quan như não, phổi, ruột, gan, lách, cơ, tử cung, niêm mạc, dịch um đạo, nước mắt, Licn kết vói protein hu vết tương Ihấp (9-33%)

Chuyển hoá và thải trừ:

Phần lớn thuốc được Ihải trừ qun thận dưới dạng không hiến đổi Chất chuyến hoá duv nhất có tác dụng của ACV !à 9-carboxvmclhylguanin, chiếm khoảng 10-15% liều dùng

- Thời giíin bán thải nííắti: tị,2 = 2-3 giờ ở trẻ em > i tuổi vù người lứn, ư trỏ

sơ sinh [à 4 giờ và ở bệnh nhân suv thận mãn tính là 19,5 giờ.

1.3.5 Chỉ định và điều trị

Điều trị khởi đầu và dự phòng tái nhiễm HSV-1 và HSV-2 ơ da và niêm mạc, viêm não HSV,

- Điều trị nhiễm HBV cấp tính ở mát và viêm phổi ở người lớn

- Điểu írị khởi đầu và tái phát Herpes sinh dục

- Điều trị thuỷ đậu xuất huyết, thuỷ đậu ở người suy giảm miễn dịch, thuỷ

đậu ở trẻ sơ sinh

1.3.6 C hống chỉ định

Chống chỉ định cho những bệnh nhân mãn cảm thuốc

1.3.7 Thận trọng

- Thận trọng với hệnh nhân suv thận, phụ nữ có thai, cho con bú

- Tiêm truyền tĩnh mạch chậm để tránh kết tủa ACV trong thận,

ỉ 3.8 T ác dụng không m ong m uôn

Có thể gạp buồn nôn, tiêu chảy, nồn, đau bụng, nổi ban, các phản ứníĩ về thần kinỉi như chóng mạt, ảo giác, buồn ngủ

“ Đường tiêm truyền tĩnh mạch có thể gập các phản ứng như: vicm, viêm tĩnh mạch ở vị trí tiêm

Kem bồi: Có khi gạp cảm giác nóng bỏng ở hav nhói nhẹ ở vị Irí bôi kèm theo ban đỏ nhẹ

1.3.11 M ột sô nghiên cứu về bào ch ế acyclovir T D K D

*Viẻn nang ACV

Tu J và cộng sự đã nghiên cứu bào chế viên nang giải phóng có kiểm soát qua ba bước: tạo hạt (công thức tạo hạt ACV 100 g, PEG 6000 20 g), bao hạt (công thức dịch bao; EC, PVP, dầu thầu dầu, aceton, isoprupanol, và magnesium stearat)

Kết quả nghiên cứu khả năng giải phóng dược chẩt với các dịch bao có nồng

độ EC lần lượt là 10%, 16%, 24% cho thấv khi tăng tỷ lệ EC trong dịch bao thì phần trăm dược chất giải phóng tăng lên Với tỷ lệ EC là 16% sau 2h dược chất giải

phóng đirợc 40%, sau 6h giải phóng được 50%, 8h gicii phốníí được 75% và sau 12h siải phóng được 95% [28J.

*Vi nang

Chcu SJ và cộng sự đã bào chế vi nang ACV TDKD bằng phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương với chất mang là EC, dung mồi hoà tan là dicloromethiin [13], Tác giả đã nghiên cứu ảnh hưởng của một số yếu tố đến khả nãng giải phóng dược chất từ vi nang như: ctộ nhớt của EC (45, 100 cps), tỷ lệ CH^CỈị/EC (15/1, 20/ 1) cho kết quả như sau:

- Độ nhớt của EC tâng khả nâng giải phóng dược chất tãng

- Tỷ lệ EC/ACV tâng, kha năng giai phóng dược chất giảm

- Tỷ lệ CH2CK/EC tăng, khả năng giải phóng dược chẩt tăng

Nguycn Thị Hồng cũng đã tic'n hành một nghiên cứu tương tự, bào chế vi níing acyclovir với chẩt mang ethylcellulose bằng phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương, dung môi hoà tan [à dicloromethan Aerosil được thêm vào để chống dính giữa các vi nang và chống bám dính vào cánh khuấy Ảnh hưởng của bíi biến độc lập bao gồm: tỷ lệ ACV/EC, Ihc tích dicloromcthíin và % chất độn Aerosil đến hiệu suất tạo vi nang, tv lệ vi nang hoá và khả nãng giải phóng dược chất lừ vi nang acyclovir TDKD đã được nghiên cứu Kết qua nghiên cứu;

- Khả nâng giải phóng dược chất và tỷ lệ vi cầu hoá tãng khi tãng tỷ lộ ACV/

EC nhưng hiệu suấl lại giảm

- Thêm Aerosil làm täng giải phóng dược chất nhưng ảnh hirỏng của chất độn này đến hiệu suất tạo vi nang và tỷ lệ dược chất được vi nang hoá lại khá phức tạp

- Khi thể tích dicloromethan tãng hiệu suất tạo vi nang, tỷ ỉộ vi nang hoá và

% dược chất giải phóng sau mỗi giờ đcu giảm [6].

*Vi cầu nổi [26]:

Supíipon Ponsuwanapha đã nghiên cứu bào chê' vi cầu nổi ACV tác dụng kéo dài bằng phưưng pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương Polyme kiểm soát tác dụng được lựa chọn là Eudragit SIOO, hệ dung môi pha nội bao gồm ba đung môi với tỷ lệ ethanol ; isopropanol : dieloromethan = 8:2:5 Vi cầu đã được nghiên cứu về kích thước, khả năng giải phóng dược chất và khả năng nổi Kết quả nghiên cứu:

' Khi tãng tv lệ ACV/Eudragit: kích thước của vi cầu tâng, hiệu suất tạo vi cáu giảm, tỷ lệ vi cầu hoá tâng, % vi cầu nổi sau 12h giảm và % dược chất được vi câu hoá tăng

- Khả näng giai phónạ dược chất từ vi cầu đưực nghiên cứu trong các mòi irường pH 1,2, pH 6,8 va pH 7,2 Kết qua cho thấy khả năng giải phóng dược chất

từ vi cẩu phụ thuộc vào pH: ở pH 1,2 phần tram dược chất giải phóng rất thấp, giá trị này tãng lên ở pH 6,8 và cao nhấl ữ pH 7,2 Đicu nàv có thể giải thích do Eudragit SIOO không tan Irong môi Irường acid mà tan trong môi trường pH > 7

=*= Viên nén [27]

Tuncer Degim và cận" sự ăíi bào chế viên nén kết dính niêm mạc miệng ciế

điều trị nhiễm trùníĩ tại miộỉiíĩ do Herpes Simplex gâv ra

Viên nén đirợc bào chế với các thành phần: Carbopo]-934 (C-934), Pơlvcarbophiỉ (PC) và Sndium Taurochũlaíc (ST) Ihay đổi theo từng công thức

Kết quả nghiên cứu:

- Độ lan và giá tậ log của hệ số phân bố octanol/nước của acyclovir Ihíiy đổi theo pH Các giá trị nàv thav đổi theo xu hưóns giống nhau trong khoảng pH từ 2,2 đến 7,4

- Tăng lượng C-934 Irong công thức làm tăng khả tì áng bám dính niêm mạc ngược lại khả nãng này lại giam khi tâng lượng PC

- Việc thồm ST vào công thức có hiệu quả làm tủnẹ sự hấp thu của acyclovir qua niêm mạc

- Khá năne hoà tan dược chất từ viên nén được kháo sát trong mối trường dịch nước bọt nhân tạo để tìm ra công thứ(j tối ưu giải phóng dược chất theo tnô hình động học bậc không

- Cồng thức có các thánh phàn: C-934 (64,4 %), PC (34,4 %), ST (0,8 %) có tốc độ giải phóng dược chất 9,708 mg/h, thời gian giai phóng dược chất kéo dài dến

6 giờ, được ỉựa chọn là công thức thích hợp nhấl cho các thử nghiệm tiếp theo

- Tác giả cũng đã xây dựng đirợc một mô hình dộng học để phân tích, dự

đoán quá trình hấp thu củ-d acyclovir Iren chó thừ nghiệm Mô hình này có thể được

phát triển để áp dụng mô phỏng quá trình động học của thuốc trong cơ thể con người

PHẦN II

THỰC NGHIỆM VÀ KÊT QUẢ

2.1 NÍỈUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u

2.1.1 N g u y ên liệu và p h ư ơ n g tiệ n n g h iên cứu

*Nguvên liêu và hoá chất

Bảng 2.1 Nguyên vật liệu vờ hoá chất

Dicloromethan

* Phương tiên nghiên cứu

- Máy khuấy đũa (Taybovs Engineering Corp)

- Hệ thống thử hoà tan Vankel-Varian,

- Máy quang phổ UV-VIS HeXios

- Các phương tiện khác: tủ sấy, máy khuấy từ, cân phân tích,

2.1.2 Phưoíng p h á p n g h iê n cứu

2.I.2.I Phương pháp xây dựng đường chuẩn ACV

Đường chuẩn ACV được xây dựng trong các môi trường:

- Môi trường NaOH 0,1N dùng để xác định hàm lượng của ACV Irong vi cầu

- Môi trường nước cất dùne để đánh giá mức độ giải phóng ACV từ vi cầu sau những khoảng thời gian nhất định

/

18

A ũ ỊA o lo ị

KL ,jj4 Z

Cách tiếu hành;

’ Cân chính xác 100 mg ACV, hoà tan bằng dung dịch NaOH 0,1 N cho vào bình định mức 100 ml, thêm dung dịch NíiOH 0,1 N (hoặc nước cất) đến vạch, lác

kỹ Sciu đó pha loũng bằng dung dịch NaOH O JN để thu được các nồng độ 2, 4, 6 , 8

và 12 ng/nií (híiv píia loãng bầng nước cất đến các nồng độ 50, 100, 150, 20Ü, 250

^g/mỉ) Rồi dem đo mật độ quang ở bước sóng 254 lim (với môi trường NaOH 0,1 N) hoậc 294 nm (với môi trường nước cất)

Từ kết quả thu được, xây dựng phương trình hồi quy thực nghiệm, VC đổ thị biểu hiện sự tương quan giữa mật độ quang và nồng dộ cỉược chất

2.1.2.2 Phương pháp bào chê vi cầu

Vi cầu nối ACV được bào chế bằng phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương, sử dụng tá dược kéo dài tác dụng là hỗn hợp EC và Eudragit L I00 được hoà tan trong pha nội là hỗn hợp hai dung môi ethanol và dicloromethan Chất nhũ hoủ được dùng để tạo và ổn định nhũ tương là gôm xanthan Aerosil được thêm vào công thức nhằm mục đích chốníí dính giữa các vi cầu,

Các bước tiến hành được thực hiện như sau:

- Hoà tan EC và Eudragil LỈOO vào hôn hợp dicloromethan và ethanol (tv lệ dicloromethan : ethanoỉ = 2:1, thể tích dung môi 15 mỉ)

- Phân tán ACV vào dung dịch poìyme trên rồi tiếp tục thêm Aerosil và khuấy trộn cho dến khi đổng nhất

- Gôm xanthan được ngâm trương nớ và hoà lan trong 200 ml nước cấl để tạo pha ngoại

- Nhỏ từ từ hỗn hợp ACV-po!ỵme bằng một pipct vào dung dịch gòm xanthan đang khuấy trộn bằng máy khuấy đũa với tốc độ 500 vòng/phút, ở nhiệt độ 40 ”C,

tiếp tục khuấy ở tốc độ Ihííp Irong vòng l,5h để bốc hơi hết đung môi.

- Gạn lọc hút chân không thu được vi cầu

- Rửa vi cầu nhiều lần bàng nước cất để loại hết dung dịch gôm xanthíin

- Sẩy khô vi cẩu ở nhiệt độ 45 “C trong vòng 12h

Sơ đồ chế tạo vi cầu được trình bày như sau:

2.I.2.3 Phương pháp đánh giá vi cầu

> Phương pháp định lượng ACV trong vi cầu

Hàm lượng ACV trong vi cầu được định lượng bằng phưcfng pháp đo quang trong dung dịch NaOH 0,1 N ở bước sóng 254 nm

Cách tiến hành như sau:

- Cân chính xác một khối lượng vi cầu tưcíng ứng với khoảng 50 mg acyclovir, nghiền kỹ trong dung dịch NaOH 0,1 N, cho vào bình định mức 100 ml thêm dung dịch NaOH 0,1 N vừa đủ đến vạch, siêu âm trong vòng 1 h, lọc qua giấy lọc

“ Hút chính xác 1 ml dịch lọc cho vào bình định mức 50 ml, thêm dung dịch NaOH 0,1 N vừa đủ đến vạch, lắc kỹ