Nâng qui mô bào chế viên nén hai lớp amoxicilin và acid clavulanic giải phóng kéo dài

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI CHU PHÙNG NGỌC VIỆT NÂNG QUI MÔ BÀO CHẾ VIÊN NÉN HAI LỚP AMOXICILIN VÀ ACID CLAVULANIC GIẢI PHÓNG KÉO DÀI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI - 2018 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI CHU PHÙNG NGỌC VIỆT Mã sinh viên: 1301473 NÂNG QUI MÔ BÀO CHẾ VIÊN NÉN HAI LỚP AMOXICILIN VÀ ACID CLAVULANIC GIẢI PHÓNG KÉO DÀI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: ThS Lê Đình Quang Nơi thực hiện: Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia Công ty Cổ phần Dược phẩm TW I HÀ NỘI - 2018 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới: ThS Lê Đình Quang Ngoài ra, em muốn gửi lời cảm ơn tới: PGS.TS Nguyễn Ngọc Chiến DS Lê Thiện Giáp Là người thầy ln tận tình hướng dẫn giúp đỡ em suốt q trình thực hồn thành khóa luận tốt nghiệp Đồng thời, em xin chân thành cảm ơn thầy cô, anh chị kỹ thuật viên Viện Công nghệ Dược Phẩm Quốc Gia, Bộ môn Công Nghiệp Dược, Bộ môn Vật lý- Hóa lý, Bộ mơn Hóa Đại cương Vơ Công ty Cổ phần Dược phẩm TW I giúp đỡ tạo điều kiện tốt cho em trình làm thực nghiệm Xin gửi lời cảm ơn chân thành tới: Ban giám hiệu nhà trường, toàn thể thầy cán phòng ban Trường Đại Học Dược Hà Nội dạy dỗ, bảo, giúp đỡ em suốt thời gian học tập trường Cuối cùng, em xin gửi lời cảm ơn tới gia đình, bạn bè – người ln ln khích lệ, động viên để em hồn thành khóa luận tốt nghiệp Em xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 18 tháng năm 2018 Sinh viên CHU PHÙNG NGỌC VIỆT MỤC LỤC DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN Đại cương amoxicilin 1.1.1 Cơng thức hóa học 1.1.2 Tính chất vật lý 1.1.3 Tính chất hóa học 1.1.4 Dược động học 1.1.5 Cơ chế tác dụng 1.1.6 Phổ tác dụng 1.1.7 Chỉ định 1.1.8 Chống định 1.1.9 Liều dùng, cách dùng Đại cương kali clavulanat 1.2.1 Cơng thức hóa học 1.2.2 Tính chất lý hóa 1.2.3 Dược động học 1.2.4 Cơ chế tác dụng Sơ lược thẩm định qui trình sản xuất 1.3.1 Khái niệm 1.3.2 Phân loại thẩm định 1.3.3 Thẩm định qui trình sản xuất viên nén theo phương pháp dập thẳng Một số chế phẩm chứa amoxicilin acid clavulanic thị trường Việt Nam 11 Một số nghiên cứu liên quan đến amoxicilin giải phóng kéo dài 11 1.5.1 Nghiên cứu nước 11 1.5.2 Nghiên cứu quốc tế 12 CHƯƠNG NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 15 Nguyên liệu, thiết bị 15 2.1.1 Nguyên vật liệu 15 2.1.2 Thiết bị 15 Đối tượng nghiên cứu 16 Nội dung nghiên cứu 16 Phương pháp nghiên cứu 17 2.4.1 Bào chế viên nhân 17 2.4.2 Phương pháp bao màng bảo vệ cho viên 18 2.4.3 Các phương pháp đánh giá tiêu chất lượng hạt viên hai lớp amoxicilin acid clavulanic GPKD 18 2.4.4 Phương pháp định lượng 20 2.4.5 Phương pháp thử độ hòa tan 22 2.4.6 Thẩm định QTSX 23 2.4.7 Phương pháp xử lý số liệu 25 CHƯƠNG THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 26 Đánh giá công thức viên lựa chọn 26 Đề xuất tiêu chuẩn sở viên nén lớp 27 3.2.1 Kết khảo sát số tiêu chất lượng 28 3.2.2 Đề xuất tiêu chuẩn chất lượng viên nén bao lớp GPKD 33 Đề xuất qui trình bào chế viên nén hai lớp amoxicilin acid clavulanic GPKD qui mô 10.000 viên 34 Xác định yếu tố trọng yếu qui trình 36 Thẩm định qui trình bào chế viên nén lớp amoxicilin acid clavulanic GPKD 38 3.5.1 Thẩm định qui trình bào chế viên nén trần 38 3.5.2 Thẩm định giai đoạn bao phim 51 3.5.3 Đề xuất thơng số qui trình sản xuất chuẩn cho viên nén lớp GPKD quy mô 10.000 viên 55 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT AM Amoxicilin AC Acid clavulanic CMC DĐVN Carboxy methyl cellulose Dược điển Việt Nam EC Ethyl cellulose GP Giải phóng GPN Giải phóng GPKD Giải phóng kéo dài HPLC Sắc ký lỏng hiệu cao (High-performance liquid chromatography) HPMC Hydroxypropyl methyl cellulose KLTB Khối lượng trung bình MCC Microcrystalline cellulose PEG Polyethylen glycol QTSX Qui trình sản xuất SKD Sinh khả dụng SSG Natri starch glycolat (sodium starch glycolat) TCNSX TD Tiêu chuẩn nhà sản xuất Tá dược DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1: Thiết kế biểu đồ Shewhart XbarR 10 Bảng 1.2: Một số chế phẩm chứa amoxicilin acid clavulanic thị trường 11 Bảng 2.1: Các nguyên liệu, tá dược sử dụng bào chế 15 Bảng 2.2: Các dung mơi, hóa chất dùng kiểm nghiệm 15 Bảng 2.3: Công thức màng bao phim bảo vệ cho viên lớp 18 Bảng 2.4: Cơng thức tính kết nồng độ amoxicilin acid clavulanic định lượng 22 Bảng 2.5: Các thông số cần thẩm định kế hoạch lấy mẫu thẩm định lô 10.000 viên 25 Bảng 3.1: Công thức bào chế viên nhân 26 Bảng 3.2: Kết thử độ hòa tan từ viên lựa chọn sau bao (n=6) 26 Bảng 3.3: Thơng số q trình bao phim 27 Bảng 3.4: Phân bố kích thước tiểu phân nguyên liệu dược chất đầu vào 28 Bảng 3.5: Phân bố kích thước tiểu phân lơ 1000 viên 29 Bảng 3.6: Tỷ trọng hạt sau trộn lô 1000 viên 29 Bảng 3.7: Tốc độ chảy hạt dập viên qui mô 1000 viên 30 Bảng 3.8: Kết đánh giá số tiêu viên qui mô 1000 viên 31 Bảng 3.9: Chỉ tiêu độ đồng khối lượng, độ cứng viên bao qui mô 1000 viên 31 Bảng 3.10: Kết định lượng độ hòa tan viên bao qui mô 1000 viên 32 Bảng 3.11: Một số đề xuất tiêu chuẩn chất lượng bán thành phẩm cho viên nén hai lớp amoxicilin acid clavulanic GPKD 33 Bảng 3.12: Một số đề xuất tiêu chuẩn chất lượng thành phẩm cho viên nén hai lớp amoxicilin acid clavulanic GPKD 34 Bảng 3.13: Một số nguy gây ổn định qui trình 37 Bảng 3.14: Công thức bào chế viên nén lớp, bao phim qui mô 10.000 viên/lô 38 Bảng 3.15: Hàm ẩm tá dược trước sau sấy 39 Bảng 3.16: Hàm lượng dược chất lớp GPN lô qui mô 10.000 viên thời điểm lấy mẫu giai đoạn trộn bột kép 40 Bảng 3.17: Hàm lượng dược chất lớp GPKD lô qui mô 10.000 viên thời điểm lấy mẫu giai đoạn trộn bột kép 40 Bảng 3.18: Hàm lượng dược chất lô 2, lô qui mô 10.000 viên thời điểm kết thúc trộn bột theo thời gian chọn 42 Bảng 3.19: Kết đo tỷ trọng biểu kiến hạt sau trộn bột khô lớp GPN lô 10.000 viên 43 Bảng 3.20: Kết tỷ trọng biểu kiến hạt sau trộn bột khô lớp GPKD lô 10.000 viên 43 Bảng 3.21: Kết đo độ trơn chảy hạt sau trộn bột khô lớp GPN lô 10.000 viên 44 Bảng 3.22: Kết độ trơn chảy hạt sau trộn bột khô lớp GPKD lô 10.000 viên 44 Bảng 3.23: Kết khảo sát biểu đồ Shewhart X-bar 46 Bảng 3.24: Kết khảo sát biểu đồ Shewhart R 47 Bảng 3.25: Kết khảo sát báo hiệu lô 10.000 viên 50 Bảng 3.26: Kiểm soát độ cứng trình dập viên lơ 10.000 viên (n=10) 50 Bảng 3.27: Kết khảo sát thông số máy ảnh hưởng đến chất lượng viên bao 52 Bảng 3.28: Kết mức tăng khối lượng sau bao viên 52 Bảng 3.29: Kết định lượng độ hòa tan viên bao lô quy mô 10.000 viên 53 Bảng 3.30: Thông số QTSX chuẩn viên nén lớp GPKD qui mô 10.000 viên 55 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 1.1: Cơng thức hóa học amoxicilin trihydrat Hình 1.2: Cơng thức hóa học kali clavulanat Hình 2.1: Qui trình dập viên hai lớp 18 Hình 2.2: Sơ đồ lấy mẫu áp dụng giai đoạn trộn khô 20 Hình 3.1: Đồ thị giải phóng dược chất từ viên lựa chọn 27 Hình 3.2: Đồ thị phân bố kích thước tiểu phân nguyên liệu đầu vào 28 Hình 3.3: Đồ thị phân bố kích thước hạt lớp GPN lô qui mô 1000 viên 29 Hình 3.4: Đồ thị phân bố kích thước hạt lớp GPKD lô qui mô 1000 viên 30 Hình 3.5: Đồ thị giải phóng dược chất từ lô qui mô 1000 viên 32 Hình 3.6: Lưu đồ sản xuất viên nén lớp amoxicilin acid clavulanic GPKD qui mô 10.000 viên 35 Hình 3.7: Đồ thị biểu diễn độ phân tán hàm lượng dược chất q trình trộn khơ lớp GPN lớp GPKD lô qui mô 10.000 viên 41 Hình 3.8: Biểu đồ Shewhart X-bar lơ 45 Hình 3.9: Biểu đồ Shewhart R lơ 47 Hình 3.10: Biểu đồ tần suất báo hiệu lô 49 Hình 3.11: Đồ thị giải phóng dược chất viên nén bao phim từ lô qui mô 10.000 viên 54 PHỤ LỤC 3: Đánh giá độ đồng khối lượng viên nén hai lớp amoxicilin acid clavulanic lô qui mô 10.000 viên/lô 3.1 Lô Thời điểm Viên 10ph 1598,3 1600,4 1579,9 1577,4 1582,4 1574,9 1578,6 1557,1 1564,9 1587,7 1580,2 13,4 0,8 20ph 1580,0 1556,2 1590,2 1587,7 1557,4 1564,1 1596,7 1600,0 1575,9 1584,1 1579,2 15,6 1,0 30ph 1553,1 1581,6 1569,7 1575,0 1557,7 1584,7 1587,8 1577,5 1604,9 1599,6 1579,2 16,5 1,0 40ph 1589,0 1586,8 1576,4 1567,8 1560,9 1572,6 1550,1 1563,3 1583,3 1562,1 1571,2 12,7 0,8 50ph 1577,7 1591,9 1564,7 1590,7 1566,7 1560,4 1585,7 1578,7 1574,6 1570,9 1576,2 10,8 0,7 60ph 1591,8 1610,9 1580,2 1585,6 1570,0 1587,4 1596,4 1608,9 1554,6 1589,3 1587,5 16,8 1,1 70ph 1581,2 1579,9 1568,6 1590,4 1604,9 1583,9 1562,4 1586,7 1576,6 1604,0 1583,9 13,6 0,9 80ph 1621,4 1592,4 1592,6 1570,1 1591,0 1596,6 1581,3 1592,1 1585,4 1593,7 1591,7 13,0 0,8 90ph 1566,5 1596,9 1579,0 1566,8 1574,4 1558,0 1559,4 1579,7 1577,5 1571,2 1572,9 11,4 0,7 100ph 1582,5 1578,0 1581,5 1579,6 1570,3 1561,4 1561,6 1595,2 1565,4 1589,3 1576,5 11,5 0,7 110ph 1618,9 1585,2 1568,5 1559,7 1562,9 1562,8 1567,1 1566,6 1552,4 1589,6 1573,4 19,5 1,2 120ph 1563,3 1560,8 1556,8 1581,9 1586,1 1586,0 1580,8 1594,4 1609,7 1593,9 1581,4 16,8 1,1 130ph 1567,8 1552,8 1571,6 1580,8 1546,6 1597,6 1585,3 1558,6 1601,6 1599,6 1576,2 19,9 1,3 140ph 1569,2 1574,7 1575,6 1571,6 1578,0 1599,5 1571,9 1558,6 1557,8 1574,8 1573,2 11,5 0,7 150ph 1590,8 1585,9 1576,2 1578,6 1579,7 1576,9 1609,5 1577,2 1590,1 1560,8 1582,6 12,7 0,8 160ph 1568,0 1570,3 1569,9 1588,8 1586,0 1605,2 1568,0 1562,3 1589,8 1585,9 1579,4 13,6 0,9 170ph 1588,8 1561,6 1589,3 1579,3 1567,3 1557,4 1591,6 1575,7 1569,8 1580,1 1576,1 11,9 0,8 180ph 1570,8 1591,7 1594,3 1564,7 1562,7 1583,4 1564,6 1563,5 1567,0 1555,4 1571,8 13,3 0,8 190ph 1572,0 1566,7 1558,5 1555,3 1597,6 1578,3 1552,7 1540,2 1552,0 1603,9 1567,7 20,6 1,3 200 ph 1581,7 1579,1 1577,3 1582,1 1593,8 1601,5 1591,8 1599,3 1578,1 1601,6 1588,6 10,0 0,6 Viên Viên Viên Viên Viên Viên Viên Viên Viên 10 TB SD RSD (%) 3.2 Lô Thời điểm Viên Viên Viên Viên Viên Viên Viên Viên Viên Viên 10 10ph 1605,3 1608,0 1584,9 1583,4 1591,4 1582,9 1583,6 1568,1 1555,9 1594,7 20ph 1587,0 1548,2 1595,2 1593,7 1566,4 1572,1 1596,7 1611,0 1566,9 1591,1 30ph 1560,1 1624,0 1574,7 1581,0 1566,7 1592,7 1587,8 1588,5 1595,9 1606,6 40ph 1596,0 1613,0 1581,4 1573,8 1569,9 1580,6 1550,1 1574,3 1574,3 1569,1 50ph 1584,7 1603,0 1569,7 1596,7 1575,7 1568,4 1585,7 1589,7 1565,6 1577,9 60ph 1598,8 1602,9 1585,2 1591,6 1579,0 1595,4 1596,4 1619,9 1545,6 1596,3 70ph 1588,2 1571,9 1573,6 1596,4 1613,9 1591,9 1562,4 1597,7 1567,6 1611,0 80ph 1628,4 1584,4 1597,6 1576,1 1600,0 1604,6 1581,3 1603,1 1576,4 1600,7 90ph 1573,5 1588,9 1584,0 1572,8 1583,4 1566,0 1559,4 1590,7 1568,5 1578,2 100ph 1589,5 1570,0 1586,5 1585,6 1615,0 1569,4 1561,6 1606,2 1556,4 1596,3 110ph 1625,9 1577,2 1573,5 1565,7 1571,9 1570,8 1567,1 1577,6 1543,4 1596,6 120ph 1570,3 1552,8 1561,8 1587,9 1595,1 1594,0 1580,8 1605,4 1600,7 1600,9 130ph 1574,8 1544,8 1576,6 1586,8 1555,6 1605,6 1585,3 1569,6 1592,6 1606,6 140ph 1576,2 1605,0 1580,6 1577,6 1587,0 1607,5 1571,9 1569,6 1548,8 1581,8 150ph 1597,8 1577,9 1581,2 1584,6 1588,7 1584,9 1609,5 1588,2 1581,1 1567,8 160ph 1575,0 1610,0 1574,9 1594,8 1595,0 1613,2 1568,0 1573,3 1580,8 1592,9 170ph 1624,0 1553,6 1594,3 1585,3 1576,3 1565,4 1591,6 1586,7 1560,8 1587,1 180ph 1577,8 1609,0 1599,3 1570,7 1571,7 1591,4 1564,6 1574,5 1558,0 1562,4 190ph 1579,0 1558,7 1563,5 1571,3 1606,6 1586,3 1552,7 1551,2 1543,0 1610,9 200ph 1588,7 1571,1 1582,3 1588,1 1602,8 1609,5 1591,8 1610,3 1569,1 1608,6 TB 1585,8 1582,8 1587,8 1578,3 1581,7 1591,1 1587,5 1595,3 1576,5 1583,7 1577,0 1585,0 1579,8 1580,6 1586,2 1587,8 1582,5 1577,9 1572,3 1592,2 SD 15,7 18,8 18,8 16,8 12,5 19,3 18,0 16,1 10,3 19,2 21,6 18,0 19,9 17,0 11,3 15,8 20,1 16,7 23,2 15,3 RSD (%) 1,0 1,2 1,2 1,1 0,8 1,2 1,1 1,0 0,7 1,2 1,4 1,1 1,3 1,1 0,7 1,0 1,3 1,1 1,5 1,0 3.3 Lô RSD Thời điểm Viên Viên Viên Viên Viên Viên Viên Viên Viên Viên 10 TB SD 10ph 1591,3 1611,4 1615,0 1568,4 1589,4 1580,9 1575,6 1563,1 1572,9 1593,7 1586,2 17,4 1,1 20ph 1624,0 1567,2 1602,2 1578,7 1564,4 1570,1 1593,7 1606,0 1583,9 1590,1 1588,0 19,1 1,2 30ph 1546,1 1592,6 1581,7 1566,0 1564,7 1590,7 1584,8 1583,5 1612,9 1605,6 1582,9 19,9 1,3 40ph 1618,0 1597,8 1588,4 1558,8 1567,9 1578,6 1547,1 1569,3 1591,3 1568,1 1578,5 20,7 1,3 50ph 1621,0 1602,9 1576,7 1581,7 1573,7 1566,4 1582,7 1584,7 1582,6 1576,9 1584,9 15,8 1,0 60ph 1584,8 1621,9 1592,2 1576,6 1577,0 1593,4 1593,4 1614,9 1562,6 1595,3 1591,2 17,7 1,1 70ph 1574,2 1590,9 1580,6 1581,4 1611,9 1589,9 1559,4 1592,7 1584,6 1610,0 1587,6 15,7 1,0 80ph 1614,4 1603,4 1605,0 1604,5 1598,0 1602,6 1578,3 1598,1 1593,4 1599,7 1599,7 9,4 0,6 90ph 1559,5 1607,9 1591,0 1557,8 1581,4 1564,0 1556,4 1585,7 1585,5 1577,2 1576,6 16,9 1,1 100ph 1575,5 1589,0 1593,5 1570,6 1577,3 1567,4 1558,6 1601,2 1573,4 1595,3 1580,2 13,8 0,9 110ph 1611,9 1596,2 1580,5 1550,7 1569,9 1568,8 1564,1 1572,6 1560,4 1595,6 1577,1 18,9 1,2 120ph 1556,3 1571,8 1568,8 1572,9 1593,1 1592,0 1577,8 1600,4 1617,7 1599,9 1585,1 18,6 1,2 130ph 1560,8 1563,8 1583,6 1571,8 1553,6 1603,6 1582,3 1564,6 1609,6 1605,6 1579,9 20,4 1,3 140ph 1621,0 1585,7 1587,6 1562,6 1585,0 1605,5 1568,9 1564,6 1565,8 1580,8 1582,8 19,0 1,2 150ph 1625,0 1596,9 1588,2 1569,6 1586,7 1582,9 1606,5 1583,2 1598,1 1566,8 1590,4 17,2 1,1 160ph 1561,0 1581,3 1581,9 1579,8 1593,0 1611,2 1565,0 1568,3 1597,8 1591,9 1583,1 15,7 1,0 170ph 1581,8 1572,6 1601,3 1570,3 1574,3 1563,4 1588,6 1581,7 1577,8 1586,1 1579,8 10,7 0,7 180ph 1563,8 1602,7 1606,3 1555,7 1569,7 1589,4 1561,6 1569,5 1575,0 1561,4 1575,5 17,9 1,1 190ph 1565,0 1577,7 1570,5 1546,3 1604,6 1584,3 1549,7 1546,2 1560,0 1609,9 1571,4 22,8 1,5 200 ph 1604,0 1590,1 1589,3 1595,0 1600,8 1607,5 1588,8 1605,3 1586,1 1607,6 1597,5 8,5 0,5 (%) PHỤ LỤC 4: Kiểm soát độ cứng viên nén trần trình dập viên lô qui mô 10.000 viên/lô (kP) STT 10 TB SD Đầu 12,0 15,8 10,6 12,5 15,3 10,6 10,9 13,5 14,6 13,9 13,0 1,9 Lô Giữa 10,6 12,6 13,8 14,7 12,6 15,9 13,6 10,6 11,8 11,4 12,8 1,8 Cuối 13,5 13,2 15,6 16,8 15,0 12,4 13,1 14,6 14,2 13,7 14,2 1,3 Đầu 14,6 13,8 11,5 12,9 13,4 10,7 11,3 14,8 13,8 10,6 12,7 1,6 Lô Giữa 12,6 15,3 14,5 10,5 11,6 14,7 12,6 12,4 14,5 10,6 12,9 1,7 Cuối 13,7 13,1 12,6 13,2 14,1 11,7 12,9 10,6 13,4 14,5 13,0 1,1 Đầu 10,6 10,2 12,6 13,8 15,8 12,5 13,5 12,8 10,7 11,9 12,4 1,7 Lô Giữa 15,0 14,8 12,6 15,4 11,6 14,8 12,6 11,8 11,2 12,6 13,2 1,6 Cuối 10,5 13,8 14,9 12,4 13,8 11,9 13,5 12,8 10,2 13,8 12,8 1,5 PHỤ LỤC 5: Các số biểu đồ thơng số kiểm sốt n d2 A2 D3 D4 1,128 1,880 3,267 1,693 1,023 2,574 2,059 0,729 2,282 2,326 0,577 2,114 2,534 0,483 2,004 2,704 0,419 0,076 1,924 2,847 0,373 0,136 1,864 2,970 0,337 0,184 1,816 10 3,078 0,308 0,223 1,777 Ghi chú: n số mẫu lần lấy mẫu PHỤ LỤC 6: Các biểu đồ thơng số kiểm sốt lơ 10.000 viên Biểu đồ Shewhart X-bar lô 1605.550 1600.550 UCL 1600.838 CL 1583.588 Khối lượng (mg) 1595.550 1590.550 1585.550 1580.550 1575.550 1570.550 LCL 1565.550 1566.338 1560.550 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 Giai đoạn Phụ lục 6.1: Biểu đồ Shewhart Xbar lô Biểu đồ Shewhart R lô 120.00 100.00 UCL 99.521 CL 56.005 Phạm vi 80.00 60.00 40.00 20.00 LCL 12.489 00 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 Giai đoạn Phụ lục 6.2: Biểu đồ Shewhart R lô 30 1583.6 Mean Median 1583.8 Mode 1606.6, 1571.9 n 200 1511.5 LSL USL 1670.6 25 1.50 1.36 1.64 1.36 1.39 0.67 ZTarget/DZ 0.42 Pp 1.51 Ppk 1.37 PpU 1.65 PpL 1.37 Skewness0.05 Stdev 17.6 Min 1543.0 Max 1628.4 Range 85.40 Z Bench 4.07 % Defects 0.0% PPM 0.00 Exp PPM ST 23.56 Exp PPM LT 21.05 Sigma 5.57 Cp Cpk CpU CpL Cpm Cr 15 10 Khối lượng (mg) Phụ lục 6.3: Biểu đồ tần suất lô 1682.250 1676.150 1670.050 1663.950 1657.850 1651.750 1645.650 1639.550 1633.450 1627.350 1621.250 1615.150 1609.050 1602.950 1596.850 1590.750 1584.650 1578.550 1572.450 1566.350 1560.250 1554.150 1548.050 1541.950 1535.850 1529.750 1523.650 1517.550 1511.450 1505.350 Số lượng phân bố 20 Biểu đồ Shewhart X-bar lô 1607.050 1602.050 UCL 1600.317 CL 1583.918 Khối lượng (mg) 1597.050 1592.050 1587.050 1582.050 1577.050 1572.050 LCL 1567.050 1567.518 1562.050 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 Giai đoạn Phụ lục 6.4: Biểu đồ Shewhart X-bar lô Biểu đồ Shewhart R lô 100.00 UCL 94.616 90.00 80.00 Phạm vi 70.00 60.00 CL 50.00 53.245 40.00 30.00 20.00 LCL 10.00 11.874 00 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 Giai đoạn Phụ lục 6.5: Biểu đồ Shewhart R lô 30 LSL 1511.5 USL Mean 1583.9 1670.6 Median1583.4 25 Mode 1581.7, 1593.4 n 200 20 Cp 1.53 Cpk 1.40 CpU 1.67 CpL 1.40 Cpm 1.39 Cr 0.65 15 Pp 1.49 Ppk 1.36 PpU 1.62 PpL 1.36 Skewness0.12 Stdev 17.8 1546.1 Min 1625.0 Max Range 78.90 Z Bench 4.19 % Defects0.0% 0.00 PPM Exp PPM ST13.91 10 Exp PPM LT 23.60 Sigma 5.69 1505.850 1511.450 1517.050 1522.650 1528.250 1533.850 1539.450 1545.050 1550.650 1556.250 1561.850 1567.450 1573.050 1578.650 1584.250 1589.850 1595.450 1601.050 1606.650 1612.250 1617.850 1623.450 1629.050 1634.650 1640.250 1645.850 1651.450 1657.050 1662.650 1668.250 1673.850 1679.450 Số lượng phân bố ZTarget/DZ0.40 Khối lượng (mg) Phụ lục 6.6: Biểu đồ tần suất lô PHỤ LỤC 7: Tỷ lệ % giải phóng dược chất viên đối chiếu Augmentin SR (n=12) Thời gian % Amoxicilin giải phóng % Acid clavulanic giải phóng 0,25 37,00±5,57 59,64±12,92 0,5 55,78±2,39 90,74±7,90 0,75 63,34±0,51 104,38±1,09 65,91±0,66 106,13±1,48 70,10±1,76 105,79±1,71 85,67±2,82 - 99,93±1,64 - 105,08±1,41 - 106,96±0,55 - PHỤ LỤC 8: Phân tích ANOVA tỷ trọng biểu kiến độ trơn chảy bột dập viên lô qui mô 10.000 viên/lô ❖ Tỷ trọng biểu kiến lớp GPN thời điểm trộn 10 phút SUMMARY Groups Lô Lô Lô Count 6 ANOVA Source of Variation Between Groups Within Groups SS 4.44E-05 0.001783 Total 0.001828 Sum Average Variance 4.95 0.825 0.00011 4.95 0.825 0.00015 4.93 0.821667 9.67E-05 df MS F P-value F crit 2.22E-05 0.186916 0.831416 3.68232 15 0.000119 17 ❖ Tỷ trọng biểu kiến lớp GPKD thời điểm trộn phút SUMMARY Groups Lô Lô Lô Count 6 ANOVA Source of Variation Between Groups Within Groups SS 0.0001 0.00095 Total 0.00105 Sum Average Variance 4.36 0.726667 6.67E-05 4.33 0.721667 5.67E-05 4.36 0.726667 6.67E-05 df MS F P-value F crit 5E-05 0.789474 0.472071 3.68232 15 6.33E-05 17 ❖ Độ trơn chảy lớp GPN thời điểm trộn 10 phút SUMMARY Groups Lô Lô Lô Count 6 ANOVA Source of Variation Between Groups Within Groups SS 1.085078 3.473283 Total 4.558361 Sum Average Variance 77.58 12.93 0.30396 74.45 12.40833 0.178297 74.46 12.41 0.2124 df MS F P-value 0.542539 2.343052 0.130163 15 0.231552 F crit 3.68232 17 ❖ Độ trơn chảy lớp GPKD thời điểm trộn phút SUMMARY Groups Lô Lô Lô Count 6 ANOVA Source of Variation Between Groups Within Groups SS 0.555344 5.591683 Total 6.147028 Sum Average Variance 105.76 17.62667 0.323507 105.27 17.545 0.39983 103.32 17.22 0.395 df MS F P-value 0.277672 0.744871 0.491564 15 0.372779 17 F crit 3.68232 PHỤ LỤC 9: Phân tích ANOVA độ phân tán hàm lượng lớp GPN lớp GPKD lô qui mô 10.000 viên/lô ❖ Độ phân tán hàm lượng amoxicilin lớp GPN thời điểm trộn 10 phút SUMMARY Groups Lô Lô Lô ANOVA Source of Variation Between Groups Within Groups Total Count 6 SS 0.0756 125.435 Sum Average Variance 627.88 104.6467 7.242667 628.6 104.7667 10.62267 627.7 104.6167 7.221667 df 125.5106 MS 0.0378 15 8.362333 F P-value 0.00452 0.995491 F crit 3.68232 17 ❖ Độ phân tán hàm lượng acid clavulanic lớp GPN thời điểm trộn 10 phút SUMMARY Groups Lô Lô Lô Count 6 ANOVA Source of Variation SS Between Groups 0.507778 Within Groups 127.775 Total 128.2828 Sum Average Variance 624.4 104.0667 8.138667 622.7 103.7833 9.837667 622 103.6667 7.578667 df MS F P-value 0.253889 0.029805 0.970692 15 8.518333 17 F crit 3.68232 ❖ Độ phân tán hàm lượng amoxicilin lớp GPKD thời điểm trộn phút SUMMARY Groups Lô Lô Lô Count 6 ANOVA Source of Variation SS Between Groups 0.503333 Within Groups 109.3017 Total 109.805 Sum Average Variance 627.8 104.6333 5.862667 627.4 104.5667 7.226667 625.5 104.25 8.771 df MS F P-value 0.251667 0.034537 0.966129 15 7.286778 17 F crit 3.68232 PHỤ LỤC 10: Phân tích ANOVA độ cứng viên nén trần q trình dập lơ qui mô 10.000 viên/lô SUMMARY Groups Count Sum Average Variance 3.769 Đầu - Lô 10 129.7 12.97 Giữa - Lô 10 127.6 12.76 3.062667 Cuối - Lô 10 142.1 14.21 1.745444 Đầu - Lô 10 127.4 12.74 2.529333 Giữa - Lô 10 129.3 12.93 3.031222 Cuối - Lô 10 129.8 12.98 1.308444 Đầu - Lô 10 124.4 12.44 2.904889 Giữa - Lô Cuối – Lô 10 10 132.4 127.6 13.24 2.531556 12.76 2.322667 ANOVA Source of Variation Between Groups Within Groups SS 20.242 208.847 Total 229.089 df MS F P-value F crit 2.53025 0.981342 0.456672 2.054882 81 2.578358 89 ... tài Nâng qui mô bào chế viên nén hai lớp amoxicilin acid clavulanic giải phóng kéo dài với mục tiêu sau: Đề xuất tiêu chuẩn bán thành phẩm thành phẩm viên nén hai lớp amoxicilin acid clavulanic. .. clavulanic giải phóng kéo dài Thẩm định qui trình bào chế viên nén hai lớp amoxicilin acid clavulanic giải phóng kéo dài qui mơ 10.000 viên/ lơ CHƯƠNG TỔNG QUAN Đại cương amoxicilin - Amoxicilin. .. Thuốc thử: viên nén hai lớp chứa 1000 mg amoxicilin 62,5 mg acid clavulanic giải phóng kéo dài - Viên đối chiếu: Augmentin SR 1000/62,5 mg ▪ Dạng bào chế: Viên nén giải phóng kéo dài ▪ Số lơ: