Nghiên cứu ứng dụng kỹ thuật vi nang theo phương pháp tách pha đông tụ để bào chế viên nén sắt II sulfat aicidfolic

BỘ GIÁO DỰC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐAI HOC D c HẢ NỐI Vũ Thị Thu Giang NGHIÊN CỨU ỨNG DỤNG KỸ THUẬT VI NANG THEO PHƯƠNG PHÁP TÁCH PHA ĐÔNG TỤ ĐỂ BÀO CHẾ VIÊN NÉN SẮT(II) SULFAT - ACID FOLIC LUẬN VĂN THẠC s ĩ DUỢC HỌC Chuyên ngành: Công nghệ dược - bào chế thuốc Mã số: 302.01 Người hướng dẫn khoa học: TS Phạm Ngọc Bùng TS.V õ Xuân Minh HÀ N Ộ I-2001 £ 3^& cẢ M C M ^Ồ i adtt bìuẬ, ỈẬ íòtuj biềi ố*t tL Aắa ^p h a n t Qtạ^ọ^ (Bùttg nà ^ S ^ )ẫ (X^>uủit Jilinh - Q lkữnq n gư àl títầự , tfự e iiỂpL kưỔHẨỊ dẫn đ ă tjậtt tìith n k êí Làếtạ gẨÚỊt ẽfơ tở i treng- iu ếi qẮiá trừƠL ihựA h iêtt đề tà ù ^& i eủng, aét bàụ, iấ lòng, b iâ tín ePtÂMt ih n h iổ h - &ắe ^hầiẬ., giáj& !%ă eÚE kụ ih a ậ i tù iti Oiặ m òn (Bàa Lê'- ^Itưàitq ^ i hạe ^ iie JÔà n ộ i đ ã tạo^ ^ iề tí kiện, ỉh u ậ tt lợ i eĩiẨ% ỉồ i fum n th n h nạ U ừth t ó í n g id ift nàụ, - ^ c t ^ iá n L hlễxL, ('phồttạ lượng dung môi Do hạn chế mặt thời gian nên đề tài dừng bước tìm qui luật ảnh hưởng ứiơng số kỹ ứiuật q trình chế tạo vi nang acid fo lic tới độ ổn định chế phẩm chưa tiếp tục ứiực bước tiến hành tìm cơng thức tối ưu (Để thực hiên bước cần thêm ứiáng nữa) 3.3 So sánh độ ổn định viên nén sắt(n) sulfat- acid folic bào chế từ vi nang viên nén dùng tá dược hấp phụ: Để có ửiể thấy rõ tính ưu việt việc ứng dụng phương pháp tách pha đông tụ kỹ thuật bào chế viên nén sắt(II) sulfat - acid folic tiến hành so sánh độ ổn định mẫu viên nén sắt(II) sulfat- acid fo lic bào chế từ v i nang acid fo lic mẫu viên nén dùng tá dược hấp phụ bào chế phưcmg pháp dập thẳng nghiên cứu số cơng trình khoa học tìxrớc 3.3.1 Bào chế mẫu viên dùng tá dược hấp phụ: 3.3.1.1 Tiến hành pha bột nồng độ: Cân nguyên liệu: Am idon 128 g D exùin 32 g A cid fo lic 5g Tỷ lệ acid fo lic tá dược hấp phụ lựa chọn phù hợp với khả hấp phụ tá dược dung dịch acid fo lic tỷ lệ tá dược công thức viên nén 55 Tiến hành: hoà tan acid fo lic dung mơi thích hợp Phân tán dung dịch acid fo lic vào hỗn hợp tá dược cân sẵn cối ứiuỷ tinh Dùng chày m ica đảo dung dịch ứiấm vào tá dược Đem hỗn hợp bột ẩm vừa trộn sấy khô tủ sấy nhiệt độ 40°c Nghiền mịn hỗn hợp bột khô rây qua rây: 0,1 mm bột nồng độ acid fo lic hấp phụ tá dược 3.3.I.2 Bào chế viên nén sắt(II) suựat- acid folic từ bột nồng độ acid folic phương pháp dập thẳng: Công thức mẫu viên: S ắt(II) sulfat Bột nồng độ 57 g 4g A vicel 40 g M agnesi stearat 0,7% Am idon vđ 120 g Tiến hành: - Trộn sắt(II) sulfat với Avicel thành bột kép - Trộn bột kép với bột nồng độ Amidon tíieo nguyên tắc đồng lượng thành hỗn hợp bột kép đồng - Thêm tá dược trơn magnesi stearat với tỷ lệ 0,7% so vód khối b ộ t - Dập viên đường kính 9mm theo kỹ tìiuật dập thẳng máy tâm sai Enveka Mẫu làm lặp lại lần (Lj, L2, L3) * Khảo sát số thông số kỹ thuật mẫu hạt mẫu viên dùng t dược hấp phụ: Kết khảo sát trình bày bảng sau: 56 Bảng 22: khảo sát số thông số kỹ thuật mẫu hạt mẫu viên dùng tá dược hấp phụ Q kc Độ tì-ctti chảy (g/ see) 6,7 Tỷ trọng (g/ m l) 0,93 Khối lượng trung bình (g) 0,3952+ 0,0088 5,8 Lực gây vỡ viên (K G ) Độ rã (phút) Nhận xét: - Mẫu hạt có độ trofn chảy tốt {6,1 %! see) (ỉảm bảo độ đồng khối lượng độ đồng hàm lượng mẫu viên - Viên nén chế tạo đạt tiêu chuẩn độ đồng khối lượng, độ bền học (lực gây vỡ viên > K G ), có độ rã tốt (7 phút) 3.3.I.3 Khảo sát độ ổn định mẫu viên nén dùng tá dược hấp phụ phương pháp lão hoá cấp tốc: Các mẫu viên nén bảo quản ừong lần túi polyetylen, tónh ánh sáng, khơng khí, sau đưa vào buồng v i khí hậu nhiệt độ 45°c± 2°c, độ ẩm 75% ± 5% thời gian tháng Hàm lượng acid fo lic ữong mẫu viên dùng tá dược hấp phụ ban đầu sau tiến hành lão hoá cấp tốc đinh lượng phương pháp H PLC kết thu sau: 57 Bảng 23: Độ suy giảm hàm lượng acừỉ folic viên nén dùng tá dược hấp phụ điều kiện bảo quản 45'^C±2^CI 75%±5% sau tháng u 101,15 95,17 94,09 102,76 95,98 93,34 100,45 95,3 94,87 94,10 0,5853 0,7650 yị hàm lượng acid fo lic viên nén ỏ tìiời điểm ban đầu y,: hàm lượng acid fo lic viên nén sau ứiời gian lão hố cấp tốc, y: hàm lượng acid fo lic lạ i ữong viên so với ban đầu 3.3.2 So sánh độ ổn định viên nén sắt(II) suựat- acid folic bào chế từ vi nang acid folic viên nén dùng tá dược hấp phụ: Trong số 16 mẫu viên nén sắt(n) sulfat - acid fo lic bào chế từ v i nang acid fo lic nghiên cứu ỏ phần 3.2 lựa chọn hai mẫu đại diện gồm: - Mẫu có độ ổn định cao (biểu ỏ độ suy giảm hàm lượng acid fo lic sau thời gian lão hoá cấp tốc (ỹ) thấp nhất), mẫu số 3: ỹ= 1,68 (M 3) - Mẫu có độ ổn định thấp (biểu ỏ độ suy giảm hàm lượng acid fo lic sau thời gian lão hoá cấp tốc (y) cao nhất), mẫu số 10 : ỹ=4,31(M ,o) So sánh hàm lượng acid folic lại mẫu M3 M^o so với hàm lượng ban đầu (số liệu dùng để so sánh lấy từ phần 3.2.3), 58 Bảng 24: So sánh hàm lượng aciđ lại mẫu viên M Mjo So với ban đầu: Mạ h m I r m y(^> 102,09 101,02 98,95 97,03 92,88 95,72 101,52 99,97 98,47 97,72 92,58 94,74 101,64 99,66 98,05 97,48 93,33 95,74 101,83 99,67 97,79 98,01 93,18 95,07 101,07 99,45 98,40 96,86 93,59 96,62 98,33 95,58 0,1947 0,5231 0,4413 0,7233 L: Số lần làm ứiực nghiệm lặp lại Yi! hàm lượng acid fo lic viên nén ỏ thòi điểm ban đầu y,: hàm lượng acid fo lic viên nén sau thời gian lão hố cấp tốc y: hàm lượng acid fo lic lạ i so với hàm lượng ban đầti"''" y=( yi/y ).ioo% Bảng 25: Giá tĩỊF v T phép kiểm định thống kê theo test F test T so sánh hàm lượng acid folic viên sau tháng lão hoá cấp tốc ^Sỡsắâh ế ■ HP- M3 HP-Mio s F T "Tiịị 3,01 ^(0.95.2.4) ,9 "“ " 0,57 10,16 1,943 1,12 6,94 0,74 2,74 1,943 (HP: M ẫu viên nén dùng tá dược hấp phụ) 59 Nhận xét: - Các giá trị < F (095 24) khác sai số bình phưcíng khơng có ý nghĩa ứiống kê, tất ước lượng phương sai chung - Các giá trị T^n > T (095 6) nghĩa hàm lượng acid fo lic lại mẫu viên M Mjo sau thời gian lão hoá cấp tốc lớn ừong mẫu viên dùng tá dược hấp phụ có ý nghĩa thống kê với độ tin cậy 95% Như kết cho thấy: V iên nén sắtỢI) sulfat- acid fo lic bào chế từ vi nang acid fo lic có độ ổn định cao so vói mẫu viên nén dùng tá dược hấp phụ bào chế phương pháp dập thẳng (kể mẫu viên có độ ổn định thấp Mio)- 3.4 Bàn luận kết quả: 3.4.1 Về quỉ hoạch hoá thực nghiệm: Chúng tơi áp dụng tốn phân tích tác động nhân tố thơng qua tham số phương sai để đánh giá ảnh hưỏfng tỷ lệ nhân / vỏ tới hiệu suất chế tạo v i nang acid fo lic phương pháp tách pha đơng tụ V iệc phân tích phưofng sai cho phép bước đầu kết luận việc thay đổi tỷ lệ nhân / vỏ có ảnh hưởng tới hiệu suất chế tạo vi nang, làm sở cho việc xây dựng bố trí mơ hình thực nghiệm tiếp ửieo 3.4.2 Về mơ hình bố trí thí nghiệm: Chúng tơi sử dụng mơ hình hố tìiực nghiệm đa nhân tố bậc đầy đủ (2 *^) để đánh giá ảnh hưởng số ứiơng số kỹ thuật q trình chế tạo vi nang acid fo lic tới ổn đinh viên nén sắt(II) sulfat- acid folic Đây mơ hình thí nghiệm phù hợp, có sở tốn thống kê chặt chẽ, có độ tin cậy cao cho phép tìm qui luật để lựa chọn ứiơng số kỹ thuật tối ưu ừong việc chế tạo v i nang acid fo lic phương pháp tách pha đông tụ nhằm nâng cao độ ổn định viên nén sắt(n) sulfat- acid folic 60 3.4.3 Về độ ổn định chế phẩm: V iệc đánh giá ảnh hưởng số thơng số kỹ thuật q trình chế tạo vi nang acid fo lic phương pháp tách pha đông tụ tới suy giảm hàm lượng acid fo lic mẫu viên cho tíiấy yếu tố như: tỷ lệ nhân / vỏ, thành phần dung mơi q trình chế tạo v i nang có ảnh hưỏmg tới độ Ổn định viên nén sắt(II) sulfat- acid fo lic Cụ thể: + K hi tỷ lệ acid fo lic / dầu thầu dầu hydrogen hoá tăng làm giảm độ ổn định hoạt chất (acid fo lic) Điều lý giải tỷ lê nhân / vỏ tăng lên làm cho bề dầy lớp vỏ vi nang giảm xuống mức độ hoàn thiện lớp vỏ vi nang giảm Do lớp vỏ vi nang dễ bị phá vỡ tác động lực nén trình dập viên dẫn tớd làm giảm độ ổn định thuốc + K hi tỷ lệ isopropanol lượng dung môi tăng: làm tăng độ ổn định ứiuốc theo mức độ: isopropanol > lượng dung môi Isopropanol có mặt với vai trò chất làm thúc đẩy trình tách pha v ì tỷ lệ isopropanol dung mơi có ảnh hưởng tód hiệu suất chế tạo vi nang chất lượng vi nang tạo thành có ảnh hưỏfng tới độ Ổn định viên nén bào chế Lượng dung môi dùng trình chế tạo vi nang định tới nồng độ tá dược làm vỏ v i nang hồ tan nồng độ tiểu phân dược chất phân tán frong dung môi Do có ảnh hưởng tới khả lắng đọng hay kết tụ tiểu phân dược chất trình tách pha Nồng độ dược chất đậm đặc khả bị lắng đọng kết tụ cao Trong trường hợp cần tăng thêm lượng dung môi sử dụng V iệc khảo sát độ Ổn định mẫu viên nén sắt(n) sulfat- acid fo lic bào chế từ vi nang acid fo lic mẫu viên sử dụng tá dược hấp phụ cho thấy viên nén sắt(n) sulfat- acid fo lic bào chế từ v i nang acid fo lic có độ ổn địiứi cao hofn so với phương pháp dùng tá dược hấp phụ 61 KẾT LUẬN- ĐỂ XUẤT 4.1 K ết lu ận : Qua q trình tìiực nghiệm, chúng tơi rút số kết luận sau: 1° Có thể chế tạo v i nang acid folic có kích thước chủ yếu từ l)jm 5|Lim phưcfng pháp tách pha đông tụ nhờ thay đổi nhiệt độ với hiệu suất > 70% 2° Có thể áp dụng mơ hình thực nghiệm đa nhân tố bậc đầy đủ để tìm qui luật ảnh hưởng ứiơng số kỹ thuật ừong trình chế tạo vi nang acid fo lic tới độ ổn định viên nén sắt(II) sulfat- acid fo lic để sở tiến hành lựa chọn thông số tối ưu cho chế phẩm 3° Có thể áp dụng kỹ thuật v i nang theo phưotog pháp tách pha đông tụ để bào chế viên nén sắt(II) sulfat- acid fo lic nhằm nâng cao dộ ổn điịnh chế phẩm 4° Độ Ổn định viên nén sắt(II) sulfat- acid fo lic chịu ảnh hưởng ứiông số ừong trình chế tạo vi nang acid fo lic sau: + K h i tăng tỷ lệ acid fo lic / dầu thầu dầu hydrogen hoá làm giảm độ ổn định chế phẩm + K h i tăng tỷ lệ isopropanol lượng dung môi làm tăng độ ổn đinh chế phẩm theo mức độ: tỷ lệ isopropanol > lượng dung môi 5° V iệc ứng dụng kỹ ứiuật v i nang ứieo phưcfng pháp tách pha đông tụ để bào chế viên nén sắt(n) sulfat- acid fo lic góp phần nâng cao độ Ổn định chế phẩm so với phương pháp dùng tá dược hấp phụ Do điều kiện thời gian có hạn nên chúng tơi tìm qui luật ảnh hưởng thơng số kỹ thuật q trình chế tạo vi nang acid folic phương pháp tách pha đông tụ nhờ ứiay đổi nhiệt độ tới độ ổn định chế phẩm, chĩ đánh giá độ ổn định thuốc điều kiện 62 lão hoá cấp tốc mà chưa dự báo tuổi ứiọ thuốc cách xác 4.2 Đề xuất: - Áp dụng mơ hình thực nghiệm đa nhân tố bậc đầy đủ để xác định qui luật ảnh hưởng thơng số kỹ thuật q trình chế tạo vi nang acid fo lic tới độ ổn định viên nén sắt(II) sulfat- acid folic - Tiếp tục tiến hành xác định thông số kỹ ửiuật tối ưu ùình chế tạo vi nang acid fo lic dựa qui luật ảnh hưởng xác định ứiông qua việc thực bước tiến theo gradient - Tiếp tục đánh giá tuổi thọ viên nén sắt(n) sulfat- acid fo lic bào chế để kết luân xác tuổi thọ thuốc 63 TÀI LIỆU THAM KHẢO Bộ môn bào chế (1997), K ỹ thuật bào chế cấc dạng thuốc, Trường Đại học Dược Hà nội, tr 121- 144 Bộ môn Dược lực (1997), Dược lực học, Trường Đại học Dược Hà nội, tr.l2 Bộ môn Dược lý (1998), Dược lý học, Trường Đại học Y khoa Hà nội, tr 425 - 433 Bộ mơn Hố dược (1998), Hoắ dược, Trường Đại học dược Hà nội, tr 79 - 182 Bộ Y tế, Thực hành điều tiị, tập II, Nhà xuất Y học, tr 258 - 266 Phạm Ngọc Bùng (1999), Độ ổn định ứiuốc, Tài liệu sau đại học, Trường Đ ại học Dược Hà nội D Đ V N II,tập Từ G iấy (1995), Hệ sinh thái VAC chương trìnbphòng chống thiếu vỉ chất, dinh dưỡng, H ội nghị phòng chống ứiiếu vi chất, dinh dưỡng, Viện dinh dưỡng Hà Huy Khôi (1990), “Thiếu máu dinh dưỡng sức khoẻ cộng đồng”, Tạp ch í Y h ọc thực hành, 1990 10.Hồng Ngọc Hùng (1997), Phương pháp Dgbiên cứu độ ỔD định tbuốc, Bài giảng sau đại học, Trường Đại học Dược Hà nội, 11.Nguyễn Văn Long (1997), Vi n a^ , Tài liệu sau đại học, Trường Đại học dược Hà nội 12 Võ Xuân M inh (1996), Sinh dược bọc bào chế cấc dạng thuốc rắn đ uống, Tài liệu sau đại học, Trường Đại học Dược Hà nội 13.Lê Đức Ngọc (2000), Xử lý s ố liệu k ế hoạch hoá thực nghiệm, Khoa Hoá học, Trường Đ ại học Khoa học tự nhiên, Đại học Quốc gia, Hà nội 64 14 V ũ M inh Phưcfng (1997), Huyết học lâm sàng - Nbững vấh đề có tính chất định hướng, Nhà xuất Y học Hà nội 15 Hà Lê Trang (2000), Nghiên cứu m ột s ố yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định viên nén sắt(II) sulfat - acid folic, Luận văn tốt nghiệp ứiạc sĩ dược học, Trường Đại học dược Hà nội 16.Bạch Quốc Tuyên (1991), “ Đại cương thiếu máu”, Bácb khoa thư bệnh học, Trung tâm Quốc gia biên soạn từ điển bách khoa Việt nam, Hà nội 17.M E Aulton (1988), PHARMACEUTICS The science o f dosage foim design New York 18J.A Bankan (1986), “Microencapsulation”, The Theory and Practice o f industrial pharmacy, tìiird edition Lea & Feriger, Philadelphia, p 412 429 19 G ilbert s Banker, Christopher T Rhodes (1990), Modem Pharmaceutics^ Second Edition, M arcel Dekker lữ.Brítísb Pharmacopoeia (1998) 21Jen s T Carstensen, Drug stability principle and practices Second Edition, Revised and Expanded, New York, p 21-25, 540 22.Goodman & G ilm an’s, The Pharmacological basis o f Therapeutics, Ninth Edition, M cG raw -H ill International, p 1315 - 1339 23.Dr Hauth (1992), Stability study registration Ministry of Public Health Thailan 24 James p Isbister, Harmening Pittiglio (1998), CLINICAL HEMATOLOGY Aproblem - Oriented Approach, W illiam & W ilkins copyright © 25.L Lachman, p Deluca and M J Akers (1986), “Kinetic principles and stability testing”, The Theory and Practice o f Indutrial Pharmacy, Thừd Edition, Lea & Feriger, Philadelphia, p 760 - 803 65 26.Lieberman H Leon Lachman and Joseph B (1992), Pharmaceutical Dosage Form Tablets, Second Edition, M arcel Dekker, New York 27.M inistry of Public Health Thailan (1992), Guidelines for stability testing o f pharmaceuticalproducts 28.Rem ington’s (1990), Pharmaceutical Sciences, 18 29.J.E.F Reynolds (1989), MARTINDALE The Extra Pharmacopoeia, twenty - ninth Edition, Pharmaceutical Press SO.Marshal Shalater, The Nurse, Pharmacology, and Drug Therapy: A Prototype Approach, second Edition, p 1351-1352 31 The Japanese Pharmacopeia, Thirteenứi Edition 32 The United State Pharmacopeia Ti (1995) 33 The United State Pharmacopeia 24 (2000) 34.United States Patent: 4.102.806 (July 25, 1978), M enthid o f Producing microcapsules and Resulting product, F ile ://A :\ nph - Parser 18 htm 35.WHO (1994), Guideliness on stability testing o f pharmacopoeia products contãinừig well-established drug substances in conventional dosage forms 36.X L Akhnazarova, v v Kapharov (1978), Optimizaxiya ekspenmenta V kbimii i khimiicbeskoi tekhnologii, “ Vưshaia shkola” , M oskva, p 158 - 178 66 ... 1° Nghiên cứu ứng dụng phương pháp tách pha đông tụ để chế tạo vi nang acid folic nhằm nâng cao độ ổn định vi n nén Sắt( II) sulfat - acid folic 2° Nghiên cứu, xây dựng qui trình kỹ thuật bào chế. .. pha đông tụ, phun đông tụ phun sấy Xuất phát từ ứiực tế chúng tơi tiến hành đề tài: ' ^Nghiên cứu ứng dụng kỹ thuật vi nang theo phương pháp tách pha đông tụ đ ể bào chê vi n nén Sắt( II) suựat... thuật bào chế vi n nén Sắt( II) sulfat- acid folic từ vi nang chế tạo phương pháp tách pha đông tụ 3° Bước đầu đánh giá độ ổn định vi n nén Sắt I) sulfat- acid folic bào chế từ vi nang acid folic