Nghiên cứu bào chế viên nén phối hợp artesunat và piperaquin

Bộ giáo dục đào tạo Bộ y tế TRường đại học dược Hà Nội Nguyễn thị huyền Nghiên cứu bào chế viên nén phối hợp Artesunat piperaquin luận Văn thạc sĩ dược học Hà Nội - 2007 Bộ giáo dục đào tạo Bộ y tế TRường đại học dược Hà Nội Nguyễn thị huyền Nghiên cứu bào chế viên nén phối hợp Artesunat piperaquin Chuyên ngành: Công nghệ dược phẩm bào chế Mã Số: 60 73 01 luận Văn thạc sĩ dược học người hướng dẫn khoa học: PGS TS Đỗ hữu nghị THs.nguyễn văn hân Hà Nội - 2007 Lời cảm ơn Tôi xin trân trọng cảm ơn PGS TS Đỗ Hữu Nghị Ths.Nguyễn Văn Hân người thầy tận tình hướng dẫn bảo giúp đỡ suốt trình thực luận văn Tôi xin chân thành cảm ơn thầy giáo, cô giáo, kỹ thuật viên môn Công nghiệp Dược nhiệt tình giúp đỡ, tạo điều kiện thuận lợi cho tiến hành thực nghiệm môn Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám hiệu trường đại học Dược Hà Nội, Bộ môn Bào chế, Phòng đào tạo sau đại học môn, phòng, ban trường giúp đỡ quí báu dành cho để hoàn thành việc học tập nghiên cứu khoa học Tôi xin cảm ơn bạn bè, đồng nghiệp, gia đình, người thân động viên khích lệ tạo điều kiện để học tập hoàn thành nhiệm vụ Học viên Nguyễn Thị Huyền Mục Lục Trang Lời cảm ơn Danh mục ký hiệu, chữ viết tắt Danh mục bảng Danh mục hình vẽ, đồ thị Đặt vấn đề Chương 1: Tổng quan 1.1 Đại cương artesunat 1.1.1 Công thức, tính chất 1.1.2 Phương pháp điều chế 1.1.3 Tác dụng dược lý 1.1.4 Dược động học 1.1.5 Lâm sàng 1.1.6 Phương pháp định lượng 1.2 Đại cương piperaquin 1.2.1 Cấu trúc hóa học đặc tính lý hóa 1.2.2 Phương pháp điều chế 1.2.3 Tác dung dược lý 1.2.4 Đặc tính dược động học 10 1.2.5 Phương pháp định lượng piperaquin 10 1.3 Một số phương pháp cải thiện độ hòa tan dược chất tan 11 1.3.1 Giảm kích thước tiểu phân dược chất tới mức tối đa 11 1.3.2 Chế tạo dược chất dạng hạt rắn - lỏng 11 1.3.3 Sử dụng dược chất dạng bột đông khô 12 1.3.4 Tăng tính thấm dược chất cách chiếu tia plasma 13 1.3.5 Sử dụng chất thân nước có cấu tạo vòng 13 1.3.6 Kết tinh dược chất phương pháp đun chảy- siêu âm 13 1.3.7 Sử dụng kỹ thuật phun đông tụ 14 1.3.8 Sử dụng dược chất dạng hệ phân tán rắn 14 1.4 Hệ phân tán rắn 14 1.4.1 Cơ chế làm tăng độ tan tốc độ tan 16 1.4.2 ChÊt mang sư dơng hƯ ph©n tán rắn 16 1.5 Sơ lược cyclodextrin 16 1.6 Vài nét phương pháp phun sấy 19 1.7 Một số thuốc phối hợp artesunat piperaquin 21 CHương : Nguyên liệu, thiết bị phương pháp 25 nghiên cứu 2.1 Nguyên liệu 25 2.2 Phương tiện nghiên cứu 25 2.3 Phương pháp nghiên cứu 26 2.3.1 Chế tạo phức hợp artesunat với cyclodextrin 26 2.3.2 Khảo sát số tính chất phức hợp 27 2.3.3 Bào chế viên nén phối hợp artesunat-piperaquin 30 2.3.4 Xây dựng phương pháp định lượng artesunat PQP viên 33 phối hợp 2.3.5 Xử lý số liệu 36 Chương 3: kết nghiên cứu 39 3.1.Chế tạo phức hợp artesunat với cyclodextrin 39 3.2 Khảo sát số tính chất phức hợp 40 3.2.1 Hình dạng tiểu phân 40 3.2.2 Phân bố kích thước 41 3.2.3 Phổ nhiễu xạ tia X 42 3.2.4 Giản đồ nhiệt vi sai 43 3.2.5 Xác định độ tan artesunat phức hợp 44 3.2.6 Khả giải phóng artesunat phức hợp 44 3.2.7 Độ ổn định phức hợp 48 3.3 Bào chế viên nén phối hợp artesunat-piperaquin phosphat 49 3.3.1 Khảo sát tương tác artesunat piperaquin phosphat 49 3.3.2 Bào chế viên nén phối hợp artesunat- piperaquinphosphat 51 3.4 Thẩm định phương pháp định lượng artesunat viên 55 hỗn hợp phương pháp HPLC 3.4.1 Khảo sát tính đặc hiệu 55 3.4.2 Khảo sát tính tuyến tính 56 3.4.3 Khảo sát độ lặp lại 57 3.4.4 Khảo sát độ 58 3.5 Xây dựng thẩm định phương pháp định lượng piperaquin 59 viên phương pháp HPLC đo quang 3.5.1 Xây dựng thẩm định phương pháp định lượng piperaquin 59 viên phương pháp HPLC 3.5.2 Thẩm định phương pháp định lượng piperaquin phosphat 64 viên phương pháp đo quang Chương 4: Bàn luận 68 4.1 Bào chế viên nén phối hợp 68 4.1.1 Phương pháp chế tạo phức hợp artesunat với betadex 68 HPCD 4.1.2 Sự cần phải khảo sát tính tương hợp artesunat piperaquin 69 phosphat 4.1.3 ảnh hưởng tá dược, kỹ thuật dập viên lên đặc tính viên 4.2 Xây dựng thẩm định phương pháp định lượng viên nén 70 71 phối hợp artesunat piperaquin phosphat Kết luận kiến nghị 74 5.1 Kết luận 74 5.2 Kiến nghị 74 Tài liệu tham khảo 75 Danh mơc c¸c Phơ lơc Phơ lơc Danh mơc c¸c ký hiệu, chữ viết tắt ACT : Artemisinin-based combination therapy AS : Artesunat CV8 : Thc phèi hỵp piperaquin phosphat 320mg + DHA 32mg + trimethorprim 90mg + primaquin 5mg DDC : Dicyclohexylcacbodiimid DMAP : Dimethyl aminopyridin DĐVN : Dược ®iĨn ViƯt Nam DHA : Dihydroartemisinin HPCD : Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin HPLC : Sắc ký lỏng hiệu cao High Performance Liquid Chromatography PQP : Piperaquin phosphat USP : Dược điển Mỹ The United States Pharmacopoeia Danh mục bảng Trang Bảng 3.1: Công thức điều chế phức hợp 39 Bảng 3.2: Một số tính chất phức hợp artesunat 40 Bảng 3.3: Kích thước tiểu phân phức hợp 42 Bảng 3.4: Độ tan artesunat phức hợp 44 Bảng 3.5: Diện tích pic tương ứng với nồng độ artesunat 45 Bảng 3.6: Tỷ lệ(%) artesunat giải phóng từ phức hợp (n=3) 46 Bảng 3.7: Hàm lượng artesunat lại mẫu phức hợp sau 48 bảo quản Bảng 3.8: Mức giảm hàm lượng mẫu sau thời gian b¶o qu¶n 50 B¶ng 3.9: B¶ng thiÕt kÕ thÝ nghiƯm 52 Bảng 3.10: Một số tính chất viên dập máy tâm sai 53 Bảng 3.11: Kiểm định Student cho x biến phụ thuộc y y 54 Bảng 3.12: Kiểm định Duncan cho x biến phụ thuộc y 54 Bảng 3.13: Kiểm định Duncan cho x biến phụ thuộc y 55 Bảng 3.14: Nồng độ dung dịch artesunat tương ứng với diện tích pic 56 Bảng 3.15: Khảo sát độ lặp lại phương pháp định lượng artesunat 58 Bảng 3.16: Khảo sát độ phương pháp định lượng artesunat 58 Bảng 3.17: Khảo sát tính tương thích hệ thống sắc ký 61 Bảng 3.18: Tương quan diện tích pic - nồng độ piperaquin phosphat 62 Bảng 3.19: Kết khảo sát độ lặp lại phương pháp 63 Bảng 3.20: Kết khảo sát độ phương pháp 63 Bảng 3.21: Tương quan mËt ®é quang – nång ®é piperaquin phosphat 65 Bảng 3.22: Kết khảo sát độ lặp lại phương pháp đo quang 66 Bảng 3.23: Kết khảo sát độ phương pháp 67 ... phức hợp 44 3.2.7 Độ ổn định phức hợp 48 3.3 Bào chế viên nén phối hợp artesunat- piperaquin phosphat 49 3.3.1 Khảo sát tương tác artesunat piperaquin phosphat 49 3.3.2 Bào chế viên nén phối hợp artesunat- ... Bào chế viên nén phối hợp artesunat- piperaquin 30 2.3.4 Xây dựng phương pháp định lượng artesunat PQP viên 33 phối hợp 2.3.5 Xử lý số liệu 36 Chương 3: kết nghiên cứu 39 3.1 .Chế tạo phức hợp artesunat. .. sau: Điều chế phức hợp artesunat với -cyclodextrin hydroxypropyl cyclodextrin Bào chế viên nén phối hợp chứa piperaquin phosphat phức hợp artesunat 2 Chương1: Tổng quan 1.1 Đại cương artesunat