nghiên cứu bào chế viên nén sắt (II) fumarat và viên nén sắt (II) fumaratacid folic

BOY TE TRlTễNG DAI HOC DlTOC H NễI PHAN THITHANH HAI NGHIấN Cĩ BO CHấ VIấN NẫN SAT (II) FUMARAT V VIấN NẫN SAT (II) FUMARAT-ACID FOLIC (KHO LUN TễT NGHIấP DlTOC SI KHO 1998 - 2003) Nguựi huụng dõn: PGS.TS PHAM NGOC BNG Nai thuc hiờn: Bễ MễN BO CHấ TRlTễNG DAI HOC DlTOC H NễI Thõi gian thuc hiờn: - 5/2003 X;:\| KL f3o rH i 11/.A' Tu i'; \ ? Xl'3 HA NOI, THANG - 2003 j @ Am ( il Või long kinh v biờ't an sõu sac, em xin chõn thnh by tụ lõi cõm an tõi PGS.TS Pham Ngoc Bựng - ngui thy truc tiờ'p hitụng dõn, dõ tõn tinh v hờ't long giỷp dõ em suot quõ trợnh thuc hiờn khoõ luõn tụt nghiờp ny Em cỹng xin gỹi ldi cõm an chõn thnh tõi cõc thy cụ giõo v cõc cụ ky thuõt viờn bụ mon Bo Che, Phụng Hoõ Ly - Viờn Kiờm nghiờm cựng ton thộ cõc thy cụ giõo khõc dõ tao moi dieu kiờn thuõn lai, giỷp dõ em quõ trợnh lm thuc nghiờm Cuụ'i cựng, em xin by tụ long biet an tõi gia dinh v ban bố dõ dụng viờn v khợch le em suot quõ trợnh hoc tõp H Nụi, ngy 28 thõng nam 2003 Sinh viờn: PHAN THj THANH HI MUC LUC CHĩ GII CHĩ'VIẫT TT DAT VAN DE PHN TễNG QUAN 1.1.Nhỹng thụng tin cn biờt thiet kờ cụng thỷc thuoc viờn nộn 1.1.1 Thụng tin vờ dirỗfc chõt v ta duoc 1.1.2 Yờu cõu chõt luong cỹa thnh phõm viờn nộn 1.2 Dụ ho tan duoc chõt tự viờn nộn v cõc yờu tụ õnh huong 1.3 Dụ on dinh cỹa thuoc v cõch xõc dinh 1.3.1 Khõi niờm vờ dụ on dinh v cõc yộu tụ õnh hirụng 1.3.2 Cõc kiởu thỷ nghiờm dụ on dinh cỹa thuoc 10 1.3.3 Quy djnh chung vờ nghiờn cỹu dụ on dinh 11 1.3.4 Phuong phõp thỷ on dinh cõ'p toc v ỷng dung 11 1.4 Sõt (II) fumarat v cõc dang bo chờ 12 1.4.1 Sõt (II) fumarat 72 1.4.2.Dang thuoc viờn cụ chỷa sõt (II) fumarat 13 PHN THlTC NGHIấM V KấT QU 14 2.1 Nguyờn võt lieu v phuong phõp thitc nghiờm 14 2.1.1 Nguyờn võt lieu 14 2.1.2 Phuong tiờn thuc nghiờm 14 2.1.3 Phuong phõp thuc nghiờm 15 2.2 Ket quõ thuc nghiờm v nhõn xột 79 2.2.1 Nghiờn cuu thiờ't kờ' cụng thỷc viờn nộn sõt (II) fumarat 75mg 19 2.2.2 Nghiờn cỷu bo chờ' viờn nộn sõt (II) fumarat - acid folie 30 2.2.3 Nghiờn cỷu dụ on dinh cỹa cõc mõu viờn sõt (II) fumarat 75mg v viờn nộn sõt (II) fumarat - acid folie 35 2.3 Bn luõn 39 PHN KET LUN V DE XUAT 42 3.1 Ket luõn 42 3.2 Dộ xut 43 TI LIEU THAM KHO CHU GIICHĩ VIẫT TT BP British Pharmacopoeia.(Diroc Diởn Anh) DDVN Diroc Diởn Viờt Nam HPLC High Performance Liquid Chromatography (Sc k long hiờu nng cao) HPMC Hydroxy propyl methyl cellulose PEG Polyethylen glycol PVP Polyvinyl pyrrolidon SKD Sinh khõ dung DAT VAN DE Hiờn nay, cụng tac phong v diờu tri bờnh thiộu mõu thiộu sõt Viờt Nam cõn mot sụ luong 1cm cõc chộ phõm co chira sõt (II) fumarat hoõc sõt (II) sulfat Gn dõy, viờn nộn sõt (II) fumarat mụi duoc sõn xuõt loai 75mg dong vợ cựng thuục trõnh thai phuc vu chu'Ong trợnh kộ hoach hoõ gia dợnh.Trong thuc tộ, sõn xuõt loai viờn ny cụn gõp nhiờu su cụ nhu viờn bi ket dmh chy cụi, cụ hiờn tuỗmg bong mõt, viờn bao phim sau mot thụi gian bi nut mõt Viờn sõt (II) fumarat - acid folie dõ cợirac sõn xuõt v cụ chuyờn luõn dirac diởn Anh 1998 Hiờn nay, nu'ục dõ cụ mot sụ cụng trợnh nghiờn ciru k thuõt bo chộ v bien phõp on dinh viờn nộn sõt (II) sulfat acid folie nhirng chua cụ cụng trợnh nghiờn cuu vờ dụ on dinh cỷa acid folie cụ mõt sõt (II) fumarat viờn nộn Xuõt phõt tir thuc tộ trờn, chỹng tụi tien hnh thuc hiờn dở ti Nghiờn cỷu bo chờ viờn nộn sõt (II) fumarat v viờn nộn sõt (II) fumarat - acid folie vụi mue tiờu: Xõy dung quy trợnh bo chộ viờn nộn sõt (II) fumarat 75mg Xõy dung quy trợnh bo chộ viờn nộn sõt (II) fumarat - acid folie Khõo sõt dụ on dinh cỹa loai viờn nộn nờu trờn PHAN 1- TễNG QUAN 1.1 Nhỷfng thụng tin cn biet thiet ke cụng thỹfc thuục viờn nộn Trong nhỹng thõp k gn dõy, viờn nộn dõ trụ thnh doi tirong tranh cõi nhiờu nhõt cỹa cõc nh sinh duac hoc Qua nghiờn cuu nguụi ta thõy rõng nộu bo chộ khụng tụt thù tõc dung cỹa nhiờu chộ phõm viờn nộn l rat thõt thudng Vờ sinh duac hoc, viờn nộn l dang thudc co nhiờu yờu to tõc dụng dộn kh nõng gii phong duac chat quõ trợnh bo chộ tu* khõu thiột kộ cụng thirc dộn quõ trợnh sõn xuõt [2] Truục nghiờn crùu xõy dung cụng thirc cho mot dang thudc cn phõi nghiờn ciru, tõp hop dy dỷ thụng tin vờ duac chat, tõ duac cỹng nhu yờu cu chat luang cỹa thnh phõm cn dat duac 1.1.1 Thụng tin vờ duac chat v tõ duac Buac du tiờn cỹa viờc thiột kộ cụng thirc cn phõi tõp hap duac dy dỷ tmh chõt l, hoõ cỹa duac chõt dộ cụ su lua chon tir ban du Nhung thụng tin ny bao gụm [5], [141: - Dụ on dinh ducii tõc dụng cỹa õnh sõng, nhiờt dụ, dụ õm Dụ on dinh duai õnh hudng cỹa tuang tõc giua tõ duac - duac chõt - Dc tmh l hoc: kich thuục tiởu phõn, dang tinh thộ, dụ chiu nộn, dụ tran chy, tợ biởu kiộn, diởm nong chõy, mựi, vi, mu sõc, cõm quan - Dc tmh hoõ hoc, hoõ l: dụ tan, dang muoi, hờ so phõn bd du/nuục - Dc tmh vờ duac dụng hoc nhu toc dụ hõp thu, thi gian v ndng dụ hõp thu eue dai, thụi gian bõn thi Nhỷng thụng tin vờ phuang phõp phõn tfch mot sd thuục tmh cỹa duac chõt mụi cỹng gop phõn vo nghiờn cuu phuang phõp kiởm nghiờm nhu: dinh tmh (cụng huụng tir hat nhõn, quang phộ hụng ngoai, sõc k lụp mụng, nõng suõt quay eue), dụ tinh khiột (hm õm, cõc nguyờn to vụ co, kim loai nõng, tap chõt hỷu co), dinh luong (phuong phõp chuõn dụ, phuong phõp quang tỹ ngoai, sõc k long hiờu nõng cao) Hu hột cõc loai viờn nộn dờu cho thờm tõ duoc hoõc chõt hõp phu de toi uu hoõ khõ nõng giõi phụng duoc chõt v thu duoc nhỷng dõc tmh võt l, co hoc phự hỗfp hon v thuõn loi sõn xuõt, nguoi xõy dung cụng thu'c phõi chu y dộn viờc lua chon tõ duoc dõ hiởu rụ dõc tmh cỹa duoc chõt Võn dờ dõt doi vụi viờn nộn l thuc tộ cụ su kột hop ụ dang cụm hoõc hụn hop bot (duoc chõt v tõ duoc) thợ chỹng võn giu duoc su on dinh thợch hop nhung cụ tõc dụng cỹa lue nộn sờ xy su tuong tac cụ thộ lm giõm tmh on dinh [1], [2] Vai trụ cỹa tõ duoc cụ thộ duoc xem xột duụi hai gục dụ: - Tuong tõc duoc chõt - tõ duoc duoc xem xột tir quan diởm duoc l (ho tan v hõp thu) - Ngoi nhỷng võn dờ thuục ùùnh vue duoc l, cụn cụ cõc võn de k thuõt bo chộ cụ thuõn loi v kinh tộ cho quõ trùnh sõn xuõt hay khụng 1.1.2 Yờu cu chat luang cỹa thnh pham viờn nộn Khi nghiờn crùu thiột kộ cụng thuc viờn nộn cn phi chu y dộn viờc dõnh giõ sinh khõ dung v dụ on dinh cỹa chộ phõm Vờ sinh khõ dung Cụ rõt nhiờu yộu tụ nh huụng dộn sinh khõ dung cỹa dang thuục bao gụm: kich thuục tiởu phõn cỹa duoc chõt, co chộ rõ, tục dụ rõ viờn, phuong phõp xõt hat, loai v sụ luỗmg tõ duoc, phuong phõp phụi hop tõ duoc rõ v tõ duoc tron cựng nhiờu yộu tụ khõc thuục vờ quy trợnh sõn xuõt Dụ ho tan duoc chõt tự viờn nộn l thụng tin ban du vờ sinh khõ dung (in vitro) Nhỷng quy trợnh thỹ in vivo thfch hop phõi diroc tien hnh ddi vai cõc cụng thỷc viờn nộn Trong mot vi trirdng hop thur in vivo doi hụi phõi uu tien thỹ trờn suc võt truục thỹ trờn nguụi Vố dụ on dinh Dỷ lieu nghiờn cỷu dụ on dinh cỹa thuục cn phõi dua vo sụ lieu nghiờn cỷu cỹa c ban thnh phm v thnh phõm Trờn cỹ sụ ket quõ thir dụ on dinh cỹa bõn thnh phõm dộ dua diờu kiờn bo qun v dụ on dinh cỹa ban thnh phõm Dụ on dinh cỹa thnh phõm phõi dua trờn cõc dỷ lieu nghiờn cỷu quõ trợnh xõy dung cụng thỷc v cn phõi nghiờn cỷu dang dong gụi hon chợnh cỹa sõn phõm Tụt nhõt l tuoi tho cỹa viờn nộn phõi dua trờn ket quõ nghiờn cỷu tuoi tho cỹa nhiờu lụ thnh phõm, trờn co sụ dụ mụi ket luõn tuoi tho cỹa thnh phõm Ket quõ nghiờn cỷu tuoi tho bng phuong phõp lõo hoõ cap toc cụ thộ sỹ dung dộ du doõn tuội tho diờu kiờn thuụng quõ trợnh bõo quõn bao bợ nhu liru hnh trờn thi truụmg [1], [12] 1.2 Dụ ho tan dirỗrc chõt tiù viờn nộn v cõc yờu to õnh hirụng Su hiởu biờt vờ quõ trợnh ho tan v cõc yờu tụ õnh huụng dờn no l rat quan trong viờc thiột kờ, dõnh giõ, kiờm soõt dang bo chộ ran Quõ trợnh ho tan õnh huụmg rat lụn dờn SKD cỹa thuục rõn [10] Dụ ho tan duoc chõt tir viờn nộn chiu õnh hucmg cỹa nhiờu yờu tụ bao gụm: cõc yờu tụ sinh l, cõc yờu tụ l hoõ thuục vờ duoc chõt, cõc yờu tụ thuục vờ cụng thirc v cõc yờu tụ thuục vờ quy trợnh bo chờ' viờn nộn Cõc y eu to sinh l Su cụ mõt cỹa thỷc n dich da dy - ruụt, viờc tõng hay giõm nhu dụng ruụt, da dy cụ thộ õnh hucfng dờn toc dụ ho tan cỹa duoc chõt ợt tan Cõc yờu tụ'l hoõ thuục vờ duoc chõt Dụ tan cỹa duỗfc chõt: Dụ tan cỹa duoc chõt l mot nhỷng thụng sụ l hoõ quan nhõt cõn phõi nghiờn cỷu chuõn bi xõy dung cụng thuc Kaplan [1972] dõ chung minh rang nộu mot duoc chõt cụ dụ ho tan nuục lụn hon 1% (lOmg/ml) pH tự 1-7, nhiờt dụ 37C thù khõ nõng ho tan v sinh khõ dung nụi chung l tụt Dụi vụi duoc chõt cụ dụ tan nhụ hon 0,1% dua vo dang viờn nộn cn phõi cụ cõc giõi phõp thich hop dộ dõm bo mire dụ gii phong ho tan duoc chõt [9] Cụ nhiờu phuong phõp lm tõng dụ tan v toc dụ ho tan nhu: thờm chõt diờn hoat, dựng tõ duoc don thõn nuục, xõt hat vụi tõ duoc dmh thõn nuục, thay thộ duoc chõt dang acid hoõc base ợt tan bang cõc muụi tuong ỹng dờ tan hon [2], [14] Kợch thudc tiởu phõn: Thụng thuụng toc dụ ho tan tõng kich thuục tiờu phõn giõm Kfch thuục cõc tiởu phõn duoc chõt cng nhụ, diờn tfch bố mõt tiộp xỹc vụi dich da dy - ruụt cng lụn, dụ toc dụ ho tan cng nhanh Tuy nhiờn mot sụ truụng hop kfch thuục tiởu phõn nhụ nhung toc dụ hụa tan thuc tộ lai thõp hon [7] Cõc yờu tụ l hoõ thuục vờ duoc chõt õnh huụng dộn dụ ho tan cỷa viờn nộn cụ thở l dang kột tinh hay vụ dinh hợnh, hiờn tuỗmg solvat hoõ (hydrat hoõ), hiờn tuong da hinh Dang kột tinh l dang cụ cõ'u truc mang luụi tinh thở tuong dụi bờn vỹng, cho nờn thuụng khụ ho tan hon dang vụ dinh hinh Dang tinh thở cỹa duoc chõt cụ thở chira cõc phõn tir dung mụi kột tinh v duoc goi l dang solvat Khi nuục l dung mụi thù dang solvat dụ goi l hydrat Trang thõi hydrat cỹa phõn tỹ thuục cụ thở cụ õnh huụng dộn dụ tan cỷa thuục nuục Nụi chung, dang khan cụ dụ tan cao hon dang hydrat Cõc yờu tụ thuục vờ cụng thỷc Phõn lụn cõc cụng thirc viờn nộn chỹ'a nhiờu loai tõ duoc vụi cõc mue dich khõc Cõc loai tõ duoc viờn nộn bao gụm: tõ duoc don, tõ duoc dmh, tõ duoc rõ, tõ duoc tron, tõ duoc bao Tõ duỗfc don v tõ duỗfc rõ: Levy v cụng su dõ nghiờn cỹru õnh huụng cỷa tinh bot, mot tõ duoc don thụng dung nhõt, lờn toc dụ ho tan cỹa viờn nộn acid salicylic duoc sõn xuõt bng phuong phõp dõp kộp Viờc tõng nụng dụ tinh bot tir 5% lờn 20% lm tõng toc dụ ho tan nhanh chụng (khoõng gõp ln) Diộu ny duoc giõi thich l dụ rõ nhanh hon v hon ton hon Tuy nhiờn sau ny Finhol cho rang cõc tiởu phõn tinh bot dõ bõm trờn bờ mõt cõc tinh thộ duoc chõt so nuục lm tõng tmh thõùn nuục cỹa tiởu phõn, tõng diờn tich bờ mõt tiộp xỹc mụi truụng ho tan nờn tõng tục dụ ho tan [10] Mot sụ nghiờn ciru khõc cỹng dõ chỷng tụ rõng dõc tmh tiởu phõn tõ duoc don cỹng nhu tợ le duoc chõt - tõ duoc co õnh huụng dờn toc dụ ho tan Tuong tõc duoc chõt - tõ duoc, tõ duoc - tõ duoc cỹng õnh huụng dờn tục dụ ho tan Kornblum v Hirschom dõ nghiờn cỹu õnh huụng cỹa tợ lờ tõ duoc duoc chõt dộn tục dụ ho tan cỹa quinazoline Tục dụ ho tan cỹa quinazoline tõng tợ lờ tõ duoc - duoc chõt tõng tir 3:1; 7:1 dộn 11:1 [10] Tõ duỗfc dinh v cõc tõc nhõn tao hat: Phuong phõp xõt hat uụt co thở cõi thiờn tục dụ ho tan cỹa thuục ợt tan lm giõm tmh so nuục v tõng tmh thõn nuục cỹa duoc chõt Tõ duoc dmh õnh huụng truc tiộp dộn su rõ dụ õnh huụng dộn dụ ho tan Solvong v Finholt dõ chung minh rang viờn nộn phộnobarbital duoc xõt hat bng dung dich gelatin thợ ho tan dich vi nhanh hon nhiờu so vụi cõc viờn pha chộ bng tõ duoc dmh natri cacboxyl methyl cellulose hoõc PEG 6000 Diờu ny duoc giõi thich l gelatin lm tõng tmh thõn nuục cỹa bờ mõt so nuục cỹa duoc chõt PEG tao phỹc cụ dụ tan thõp mụi truụng pH thõp cỹa dich vi [10] Tợ lờ tõ duoc dmh cụng thỹc cỹng õnh huụng dộn tục dụ hụa tan cỹa viờn Jacob v Plein dõ chợ rõng tục dụ ho tan cỹa viờn cụ nụng dụ gelatin 2% cao hon so vụi nụng dụ gelatin 4% [10] Diờu ny duoc giõi thich l su hợnh thnh mot mng mụng xung quanh cõc hat v dụ dy cỹa lụp mng ny phu thuục vo nụng dụ cỹa gelatin Tõ duac tram Tõ duoc tron dựng cụng thuc viờn nộn phõn lụn l nhỷng hop chõt so nuục Do dụ, bõn chõt, chõt luong v sụ luong cỹa tõ duoc Bõng 11 Sir phõn bo kich thuục tiởu phõn cỹa bụt nguyờn lieu acid folie v bụt vi nang acid folie % cõc phõn doan theo kich thuục tiởu phõn Phõn doan (mem) Bụt nguyờn lieu acid folie Phõn doan (mem) Bụt vi nang acid folie 75 9,2 Cõch tien hnh bo chờ cõc mõu viờn nộn sõt (H) fumarat - acid folie Cõc mõu viờn nộn duoc bo chờ theo phuong phõp xõt hat uụt De tao hat dõp viờn cõc mõu CT9, CTn sõt (II) fumarat, tinh bụt, lactose duoc trụn dờu theo nguyờn tõc dụng luong tao bụt kộp dụng nhõt, sau lm õm vụi dung dich PVP - PEG 6000 - Natri laurylsulfat nuục, xõt hat qua rõy 0,8mm Sõy hat nhiờt dụ 45C - 50C dờn khụi hat cụ dụ õm 4% Sỹa hat qua rõy 0,8mm Bo chộ mõu viờn CTg: Trụn nguyờn lieu acid folie vụi tinh bụt theo tợ le 1:12 theo nguyờn tõc dụng luong v qua rõy tao bụt kộp dụng nhõt Sau dụ trụn bụt kộp acid folie - tinh bụt vụi khụ'i hat trờn cho tụi dụng nhõt Thờm tõ duoc tron, tiộn hnh dõp viờn trờn mõy ERWEKA vụi chy cụi duụng kmh 8mm Bo chộ mõu viờn CT10: Trụn bụt nguyờn lieu acid folie vụi tinh bụt theo tợ lờ 1:12 theo nguyờn tõc dụng luong v qua rõy tao bụt kộp dụng nhõt Sau dụ trụn bụt kộp acid folie - tinh bụt vụi tinh bụt, lactose v sõt (II) fumarat cho tụi dụng nhõt Lm õm vụi dung dich PVP - PEG 6000 - Natri laurylsulfat nuục Xõt hat qua rõy 0,8mm Sy hat 45C - 50C dộn khụi hat cụ dụ õm - 4% Sỹa hat qua rõy 0,8mm Thờm tõ duoc tron, tiộn hnh dõp viờn trờn mõy ERWEKA vụi chy coi duụng kfnh 8mm Dinh luong acid folie bng phuong phõp HPLC theo chuyờn luõn BP 2000 (do phong hoõ l Viờn Kiộm nghiờm xõc dinh) Bo che mõu viờn CTU: Trụn luong bụt vi nang folie vụi khụi hat ụ trờn theo nguyờn tõc dụng luong.Thờm tõ duoc tron, tiộn hnh dõp viờn trờn mõy ERWEKA vụi chy coi duụng kfnh 8mm Kột quõ xõc dinh mot sụ chợ tiờu k thuõt, chõt luong cỹa mõu hat CT9, CT10, CTn v cõc mõu viờn tuong ỷng duỗfc trợnh by ụ cõc bng 12, bng 13 Bng 12 T biộu kiộn, dụ trofn chy, dụ chiu nộn, Inc dõy viờn khụi coi cỹa cõc mõu hat CT9, CT10, CTn Ki hiờu su mõu hat 77 biộu kiờn (g/cm) Dụ tron chy Dụ chiu (glgiõy) nộn (KG) Luc dõy viờn khụi coi (KG) ợ CT9 0,71 6,63 8,01 96,51 CT10 0,71 6,57 7,78 93,02 CTn 0,73 6,65 7,56 94,41 Bng 13 Mot so chợ tiờu chõt luong cỹa cõc mõu viờn CT9, CT10, CTU Kợ hiờu STT mõu viờn Khụi luong Dụ cỷng trung binh viờn viờn (KG) (g) % acid Hm luong acid folie bi folie trung bợnh giõm so vụi ban ddu (mg) cụng thỷc ct9 7,2 0,3 0,286 0,014 0,380 5% CT10 7,6 0,7 0,287 0,013 0,392 2% CTn 7,5 0,6 0,285 0,010 0,402 Bõng 14: Thụi gian rõ, dụ ho tan cỹa cõc mõu viờn CT9, CT10, CTn T T Thi Mõu % ho tan cỹa sat (II) Fumarat tự viờn nộn gian viờn rõ Viờn Viờn Viờn Viờn Viờn Viờn (phỹt) TB ct9 -6 84,52 84,79 85,21 85,67 84,01 83,98 84,70 0,54 CT10 -6 85,56 86,23 83,16 84,20 84,92 83,87 84,66 0,91 CTn -7 87,21 86,09 85,97 86,49 87,21 86,43 86,57 0,43 Nhõn xột: Dụ ho tan cỹa sõt (II) Fumarat tự viờn nộn sõt (II) fumarat-acid folie giỷa cõc mõu viờn khụng cụ su sai khõc Cõc mõu viờn ny dờu dat chợ tiờu vờ dụ ho tan cỷa st (II) fumarat Hm luỗmg acid folie viờn CT9, CT10, CTU thay doi khõc nhau: CT9 giõm nhiờu nhõt (5%), CT10 giõm 2%, CTn khụng giõm so vụi cụng thỷc pha chộ Tự kột quõ thu duoc, chỹng tụi xõy dung quy trợnh bo chộ viờn nộn st (II) fumarat - acid folie vụi thnh phn cụng thỷc nhu sau: St (II) fumarat 183mg Vi nang acid folie Tinh bụt Lactose PVP PEG 6000 Natri laurylsulfat 4,8mg (tuong ỷng 0,4mg acid folie) 44,38mg 22,12mg 12,95mg 8,55mg 0,57mg (0,2%) Magnesi stearat 2,85mg Talc 5,70mg Nuục 28,5ml Quy trợnh duoc thuc hiờn vụi cõc giai doan sõn xuõt theo so dụ nờu hợnh trang bờn Mụ tõ tụm tat cõc giai doan bo chờ viờn nộn sõt (H) fumarat - acid folie - Sõt (II) fumarat, lactose, tinh bụt duoc rõy qua rõy 0,125mm, sau cõn khụi luong theo dung cụng thỷc Trụn bụt kộp theo nguyờn tõc dụng luong - PVP v PEG 6000 ngõm truong nụ nuục 15 phỹt, ho tan v khuõy tao thnh dung dich dụng nhõt Ho tan natri laurylsulfat vo dung dich ny - Lm am khụi bụt kộp bõng dung dich tõ duoc dmh trờn Xõt hat qua rõy 0,8mm, sõy hat nhiờt dụ 45C - 50C 45 phỹt Sỹa hat qua rõy 0,8mm - Thờm bụt vi nang acid folie v tõ duoc tron vo khụi hat, trụn dờu dõm bõo dụng nhõt, sau dụ dõp viờn Dụng lo Nguyờn liờu Cõc giai doan bo che Kiem soõt - Kiộm nghiờm Hinh So dụ cõc giai doan bo chộ viờn nộn sõt (II) fumarat - acid folie -35- 2.2.3 Nghiờn cỷu dụ on dinh cỹa cõc mõu viờn sõt (II) fumarat 75mg v viờn nộn sõt (II) fumarat - acid folie Chỹng tụi dõ tiộn hnh kho sõt dụ on dinh cuõ cõc mõu viờn bng phuong phõp lõo hoõ ỗõp toc Cõc mõu viờn sau dõp viờn v kiộm tra chõt luong ban dõu duoc dung lo nhua ln nõp, bõo quõn tỹ õm nhiờt dụ 40C 2C, dụ õm tuong ddi 75% 5% Dõnh giõ dụ ụn dinh cỹa cõc mõu viờn sau cõc khoõng thụi gian vờ cõc chợ tiờu: Dụ cỷng viờn, hm luỗmg sõt (III), hm luỗmg sõt (II) fumarat, dụ ho tan cỹa sõt (II) fumarat tir viờn nộn v hm luỗmg acid folie theo cõc phuong phõp dõ nờu mue 2.1.3 Kho sõt dụ on dinh cỹa cõc mõu viờn sõt (II) fumarat 75mg De kho sõt dụ on dinh cỹa cõc mõu viờn sõt (II) fumarat 75mg, chỹng tụi chon cõc mõu viờn sau: Mõu viờn CT3 vụi tõ duoc dmh l dung dich PVP nuục Mõu viờn CT6 vụi tõ duoc dmh l dung dich PVP - PEG 6000 nuục, khụng cụ natri laurylsulfat, khụng co tinh bụt rõ ngoi, dõp viờn lue nộn cao cho viờn cụ dụ cỷng l - 8KG Mõu viờn CT72: Tõ duoc dmh l dung dich PVP - PEG 6000 nuục, cụ natri laurylsulfat, tinh bụt rõ ngoi, dõp viờn lue nộn thõp cho viờn cụ dụ cỷng - 5KG Mõu viờn CT74 cụ thnh phõn cụng thỷc viờn giụng CT72 nhung dõp viờn ụ lue nộn cao cho viờn co dụ cỷng - 8KG Dụng thụi dõnh giõ dụ ụn dinh cỹa cõc mõu viờn cụ trờn thi truụtng Mõu viờn cỹa cụng ty A (trong nuục) : Mõu viờn cụ ngy sõn xuõt 03-08-02, han dựng 08-05 (sau thõng): k hiờu CTAj Mõu viờn cụ ngy sõn xuõt 02-08-01, han dựng 08-04 (sau 1,5 nõm): k hiờu CTA2 - 36 - Mõu viờn cỹa cụng ty B (nuục ngoi) co sụ lụ 21239, han dựng 10-04 (sau khoõng nõm) k hiờu CTB Kờ't quõ khõo sõt dụ ộn dinh cỹa cõc mõu viờn CT3, CT72, CT74, CTA1, CTa v CTb vờ cõc chợ tiờu dõ nờu trờn duoc trợnh by bõng 15 v 16 Bõng 15 Hm luong sõt (II) fumarat, % ho tan sõt (H) fumarat tir viờn nộn sau 45 ngy lo hoõ K hiờu Hm luong sat Thõi gian STT mõu (II) fumarat rõ (phỷt) viờn (mg) % ho tan sat (II) fumarat tự viờn nộn Ban du Sau 45 ngy lõo hoõ ct3 74,08 -5 94,65 0,74 30,71 0,26 c t 7.2 75,01 -5 76,84 0,35 58,41 0,39 CT7.4 74,92 -6 84,88 0,28 79,26 0,75 Nhõn xột: - Hm luong sõt (II) fumarat cõc mõu viờn CT3 CT72,CT74 tuong dụi on dinh - % ho tan cỹa sõt (II) fumarat tự viờn nộn cỹa cõc mõu viờn CT3, CT72 giõm nhiờu: CT3 giõm 63,94%, CT72 giõm 18,43% - % ho tan cỷa sõt (II) fumarat tự viờn nộn cỹa mõu viờn CT74 giõm ft (5,62%) -Thụi gian rõ cỹa cõc mõu viờn thay doi khụng nhiờu Bõng 16 Kờt quõ khõo sõt chõt luong mõu viờn nộn sõt (II) fumarat 75mg cụ trờn thi truụtig STT Kợ hiờu mõu viờn Dụ Khoi cỷng luong viờn viờn(mg) (KP) Hm luong Thõi sat (II) gian rõ fumarat (phỷt) (mg) % ho tan cỹa sat (II) fumarat tự viờn nộn CTa, 140 -5 74,72 96,07 0,65 c t a.2 140,58 -4 75,81 56,63 0,41 ctb 120 9-11 74,49 10-13 40,35 0,72 Nhõn xột: - Cõc mõu viờn cỹa cụng ty A (CTA1, CTA2), cụng ty B (CTB) dat cõc chợ tiờu vờ hm luong sõt (II) fumarat, dụ rõ - Mõu viờn CTA1: dụ cỹng viờn thõp, rõ nhanh, % ho tan cỹa sõt (II) fumarat tự viờn nộn cao - Mõu viờn CTA2 cụ dụ cỹng viờn thõp, rõ nhanh v %ho tan cỹa sõt fumarat tự viờn nộn thõp, khụng dat chợ tiờu vờ dụ ho tan Nhu võy, cụ thở thõy cõc mõu viờn cỹa cụng ty A (CTA,, CTA2) co dụ cỹng viờn v dụ ho tan giõm theo thụi gian Ngoi ra, quan sõt hinh thUc cõm quan cỹa mõu viờn cỹa cụng ty A thõy viờn bi nỹt mõt Mõu viờn cỹa cụng ty B (CTB) cụ dụ cỹng viờn cao, thụi gian rõ lõu hon so vụi mõu viờn cỷa cụng ty A Dụng thụi, dụ ho tan cỹa mõu viờn ny thõ'p, khụng dat chợ tiờu vờ dụ ho tan Khõo sõt dụ on dinh cỹa cõc mõu viờn nộn sõt (II) fumarat - acid folie Cõc mõu viờn CT9, CT10, CT,, bõo quõn tỹ õm 40C 2C, dụ õm 75% 5% sau khoõng thụi gian dõnh giõ % ho tan sõt (II) fumarat viờn nộn v hm luong acid folie viờn Kột quõ duoc trợnh by bõng Bõng 17 % ho tan sõt (II) fumarat tự viờn nộn v hm luong acid folie viờn cỹa cõc mõu viờn CT9, CT10, CTn sau 45 ngy lo hoõ cõp toc Hm luong % acid folie bi giõm K hiờu % ho tan sat (II) mõu viờn fumarat tự viờn nộn ct9 78,17 0,57 0,348 13% CT10 77,29 0,81 0,380 5% CTn 79,23 0,63 0,400 0,5% STT acid folie (mg) so vụi cụng thỷc ban du - % ho tan sõt fumarat tự viờn nộn cỹa cõc mõu viờn CT9, CT10, CTn võn rợat chợ tiờu vờ dụ ho tan v khụng cụ su khõc biờt giỷa cõc mõu - Hm luong acid folie viờn cỹa mõu viờn CT9 giõm nhiờu nhõt (13%), cỹa mõu viờn CTI0 giõm 5% v cỹa mõu viờn CTU (mõu bụt vi nang) hõu nhu khụng thay dụi - Tự kột quõ bõng 13 v bõng 17, dụ suy giõm hm luong acid folie mõu viờn CT9, CT10,CT, x duoc biộu diờn biởu dụ hợnh % acid folie bi giõm so vụi hm luong cõn theo cụng thufe sau ngy ụ nhiờt dụ phụng % acid folie bi giõm so vụi hm luong ban dõu sau 45 ngy lõo hoõ cap tục CT9 CT10 CT11 Hợnh Biởu dụ biởu diờn dụ suy giõm hm luong acid folie mõu viờn CT9, CT10, CTn 2.3 Bn luõn -V k thuõt bo chộ viờn nộn sat (II) fumarat 75mg: Do duoc chõt sõt (II) fumarat khụng cụ khõ nõng chju nộn, viờc bo chộ viờn nộn sõt (II) fumarat 75mg bõng phuong phõp xõt hat uụt vụi hụ tinh bụt 10%, dung dich PVP 15% nuục cho cõc mõu viờn cụ dụ cỷng thõp, khụng dõm bo dở bao phim Diờu ny cụ thở giõi thich l tõ duoc dmh hụ tinh bụt 10%, dung dich PVP 15% nuục chua dỹ dụ kột dmh, viờc tõng luong cõc tõ duoc dmh ny lm cho viờn ket dmh chy coi m võn khụng dam bõo dụ cỹ'ng Tõ duoc dmh PVP - PEG 6000 thich hop cho viờc bo chộ viờn nộn sõt (II) fumarat 75mg bng phuang phõp xõt hat uụt Kột quõ ny l phự hop vụi ti lieu dõ nờu: PEG 6000 cụ vai trụ lm tõng dụ bờn dờo, liờn kột cõc tiởu phõn tao hat [15] -Vờ dụ ho tan cỹa viờn nộn sat (II) fumarat 75mg: Kột quõ thuc nghiờm thu duoc cho thõy cựng mot cụng thuc viờn nộn dõp viờn ụ lue nộn thich hop dõm bõo dụ cỹ'ng viờn khoõng - 8KG, dụ ho tan cỹa viờn cao hon so vụi dõp viờn ụ lue nộn thõp (dụ cỹng viờn khoõng - 5KG) Diờu ny cụ thở giõi thich l lue nộn tuong dụi cao tao cõc vi mao quõn cụ duụng kfnh han, khụng mao quõn iù, õp suõt vi mao quõn lụn Do dụ, dung mụi ho tan thõm vo viờn nhanh hon, viờn rõ tụt han v dụ ho tan duac chõt tự viờn cỹng cao han -Vai trụ cỹa natri laurylsulfat: thụi diởm ban dõu, vai trụ cỹa natri laurylsulfat chua duoc thở hiờn rụ Sau mot thụi gian lõo hoõ cõp tục, natri laurylsulfat thở hiờn vai trụ lm tõng dụ ho tan cỹa viờn nộn Cụng thỹc viờn nộn khụng cụ natri laurylsulfat bi giõm dụ ho tan nhiờu sau mot thụi gian lõo hoõ cõp tục -Vờ k thuõt bo chộ viờn nộn sat (II) fumarat - acid folie: Quy trợnh bo chộ viờn nộn sõt (II) fumarat - acid folie tuong tu nhu qui trợnh bo chộ viờn nộn sõt (II) fumarat 75mg acid folie chiộm luong nhụ thnh phõn cụng thỹc Do diờu kiờn dinh luong acid folie bng HPLC cụ khụ khõn nờn chỹng tụi khụng dõnh giõ duofe dụ dụng dờu hm luong acid folie cõc viờn Vi nang acid folie cụ kfch thuục nhụ duụi 100|nm, bõm dờu trờn bờ mat cõc hat cụ thở dõm bõo duoc dụ dụng dờu hm luong acid folie cõc viờn -Vộ dụ on dinh cỹa cõc mõu viờn: sõt (II) fumarat cụ dụ on dinh tuong dụi cao cõc mõu viờn nộn Nhung % ho tan cỹa sõt (II) fumarat tự viờn nộn cụ xu huụng giõm theo thụi gian Diờu ny cụ thở giõi thich l theo thụi gian viờn giõi nộn lm cho dircmg krnh cõc vi mao quõn lcm, dung mụi ho tan khụ thõm vo viờn, viờn khụ rõ v dụ ho tan giõm Mõu viờn cỹa cụng ty A (trong nuục) v cụng ty B sau khoõng thụi gian khoõng 1,5 nm dờu cụ dụ ho tan khụng dat Chỹng tụi dõ thiet kộ duoc cụng thỹc viờn nộn cụ dụ ho tan tuong dụi on dinh bõng cõch dua PEG 6000 vo thnh phõn cụng thirc lm cho cõu trỹc viờn on dinh Hm luong acid folie giõm xõt hat uụt voi bụt kộp Dựng vi nang acid folie khõc phuc duoc tuong tõc ny PHAN - KẫT LUN V DE XUAT 3.1 Kột luõn Qua quõ trợnh thuc nghiờm, chỹng tụi rỹt mot so kột luõn nhu sau: Dõ xõy dung duoc qui trợnh bo chộ viờn nộn sõt (II) fumarat 75mg v viờn nộn sõt (II) fumarat - acid folie theo phuong phõp xõt hat uụt vụi tõ duoc dmh l dung dich PVP - PEG 6000 nuục Cõc viờn nộn cụ cụng thỹc duoc lua chon nhu sau: Cụng thỷc viờn nộn sõt (II) fumarat Cụng thỷc viờn nộn sõt (II) fumaratacid folie 75mg Sat (II) fumarat: Tinh bụt: 75mg 16,67mg (5% tinh bụt rõ ngoi) Sõt (II) fumarat: 183mg Tinh bụt: 44,38mg Lactose: 6,9mg Lactose: 22,12mg PVP: 5mg PVP: 12,95mg PEG 6000: 3,3mg PEG 6000: 8,55mg Natri laurylsulfat: 0,23mg (0,2%) Natri laurylsulfat: 0,57mg (0,2%) Magnesi stearat: l,07mg Magnesi stearat: 2,85mg Talc: 2,14mg Talc: 5,7mg Nuục: 11ml Nuục: 28,5ml Vi nang acid folie: 4,8mg (tuong ỹng 0,4mg acid folie) Cn sir dung vi nang acid folie dộ bo chộ viờn nộn sõt (II) fumarat acid folie de dõm bõo dụ on dinh cỹa acid folie viờn Sõt (II) fumarat tuong dụi bờn vỹng on dinh viờn nộn Dụ ho tan cỷa sõt (II) fumarat tir cõc mõu viờn nộn co xu huụng giõm theo thụi gian bo quõn Vụi su cụ mõt cỹa PEG v natri laurylsulfat thnh phõn viờn, dựng tinh bụt lm tõ duoc rõ ngoi cựng vụi lue dõp viờn thich hop cụ thở dõm bo duoc dụ ho tan cỹa sõt (II) fumarat tự viờn on dinh theo thụi gian 3.2 Dờ xuõt Trong khuụn kho cỹa mot khoõ luõn tụt nghiờp duoc sù, vụi thụi gian cụ han, kột quõ cỹa dờ ti thu duoc cụn cụ nhỹng han chộ nhõ't dinh Chung tụi dờ nghi tiộp tue nghiờn cỷu dở hon thiờn bao phim viờn nộn m lm cõc mõu viờn cụ khụi luỗmg nhụ nờn chung tụi khụng tiộn hnh duoc, cỹng nhu theo dụi dụ on dinh thuục diờu kiờn thuụng di han, lõo hoõ cõp tục vụi thụi gian lõu hon dở cụ kột luõn chợnh xõc vờ tuoi tho cỹa thuục TILIấU THAM KHO Ti liờu Tiờ'ng Viờt: Pham Ngoc Bựng (1996), Dụ on dinh cỹa thuục v cõch xõc dinh (Ti liờu sau dai hoc), Truụng Dai Hoc Duoc H Nụi Bụ mon bo chộ (2003), Sinh duoc hoc bo chờ'(Ti liờu tao sau dai hoc), Tr 94, 95, 102, 104 Don Thi Thu Chung (2002), Nghiờn cỷu nõng cao quy mụ thi nghiờm chờ'tao vi nang vitamin ->Khoõ luõn tụt nghiờp duoc sù , Trucmg Dai Hoc Duoc H Nụi Duoc diờn Viờt Nam III (2002), Nh xuõt bn Y hoc H Nụi, Tr 255-256 Nguyờn Van Long (1999), Phuong phõp xõy dung cụng thỷc cõc dang thuoc, Truụng Dai Hoc Duoc H Nụi MIMS VIET NAM, Cam nang sỹdung thuoc (2002), MediMedia Volume 7, Number Vụ Xuõn Minh, Pham Ngoc Bựng (chỷ biờn) (2002), K thuõt bo chev sinh duỗfc hoc cõc dang thuoc, Nh xuõt bõn Y hoc, tõp 1, Tr 26-38 Vụ Xuõn Minh, Nguyờn Võn Long (chỹ biờn) (2002), K thuõt bo chờ'v sinh duỗ/c hoc cõc dang thuoc, Nh xuõt bõn Y hoc, tõp 2, Tr 156-187 Ti liờu Tiộng Anh: E.M Aulton (1998) Pharmaceutics - The science of dosage form design, Churchill Livingstone, p 234 10 Umesh V Banakar (1992), Pharmaceutical Dissolution Testing, Marcel Dekker, Inc., p 42, 143,145, 148 - 149, 160, 347 11 British Pharmacopoeia (2000), Vol II, A258, A259 12 Jens T Carstensen (1995), Drug Stability: Principles and Practices, Marcel Dekker, Inc., 2nd Edition, p.531 13 Alfonso R Gennaro (2000), Remington: The science andpractice ofPharmacy, 20th Edition, Philadelphia College of Pharmacy and Science, p 1269 14 L Lachman, H.A Lieberman, Joseph L Kanig (1986), The theory and practice o f Industrial Pharmacy, third Edition, Lea and Febiger, Philadelphia, p.171 -193 15.Herbert A Lieberman, Lộon Lachman, Joseph B Schwartz (1990), Pharmaceutical dosage forms, Second Edition, Marcel Dekker, Inc., V ol.l,p 160 16 Herbert A Lieberman, Lộon Lachman, Joseph B Schwartz (1990), Pharmaceutical dosage forms, Second Edition, Marcel Dekker, Inc., Vol.2, p.162, 186, 221 - 225 17 Walter Lund et al (1994), The pharmaceutical Codex, Principles and practice o f Pharmaceutics, 12th Edition, The Pharmaceutical Press, London, p 866-868 18 Kathleen Parfitt (1999), Martindale - T h e complộtộ drug reference, 32th Edition, The Pharmaceutical Press, London, p 702, 1339 19 The Merck Index (2001), Merck and Co., Inc., Vol.l, p716 20 The United States 24, The national formulary 19 (2000), United States Pharmacopoeial Convention, Inc., p 2128 - 2129 [...]... sõt (II) fumarat 75mg - 29 - 2.2.2 Nghiờn cỷu bo chờ viờn nộn sõt (II) fumarat - acid folie Theo yờu cu diờu tri, viờn nộn sõt (II) fumarat - acid folie cụ thnh phõn chỷa 183mg sõt (II) fumarat (tuong Ung 60mg ion sõt (II)) v 0,4mg acid folie Do luong acid folie co trong viờn rat nhụ, cho nờn chỹng tụi thiet kộ cụng thỷc viờn nộn sõt (II) fumarat - acid folie trờn co sụ cụng thirc viờn nộn sõt (II) fumarat. .. tirng dang bo chộ v tu tựng loai hoat chõt [1] 1.4 Sõt (II) fumarat v cõc dang bo chộ 1.4.1 Sõt (II) fumarat Cụng thỷc [4], [11] O Fe CTPT: C4H2Fe04; PTL: 169,9 Tờn khoa hoc: Sõt (II) (E) butendioat Nguon gục Sõt (II) fumarat duoc tong hop bng cõch cho dung dich trong nuục nụng cỹa sõt (II) sulfat phõn lợng vụi natri fumarat, sau dụ loc lõ'y sõt (II) fumarat [18], [19] Tinh chõt l hoc Bot min, mu da... 2,60 5,31 0,84 6 Sõt (II) fumarat Avicel vụi tợ le 5:3 Vụi nhỹng dc tmh nờu trờn cỹa sõt (II) fumarat, chung tụi thõy khụng õp dung duac phuang phõp dõp thõng cho viờn nộn sõt (II) fumarat, phuang phõp bo chộ thich hap l phuang phõp xõt hat uụt Nghiờn ciùu bo chộ viờn nộn sõt (II) fumarat 75mg theo phurong phõp xõt hat irot Chung tụi dõ nghiờn cỹu bo chộ 5 mõu viờn nộn sõt (II) fumarat k hiờu CTl5 CT2,... nộn sõt (II) fumarat chỷng tụi chon cụng thỷc bo chộ CT^cụ thnh phõn nhu sau: Sõt (II) fumarat: 75mg Tinh bụt: 16,67mg (5% tinh bụt rõ ngoi) Lactose: 6,9mg PVP: 5mg PEG 6000: 3,3mg Natri laurylsulfat: 0,23mg (0,2%) Magnesi stearat: l,07mg Talc: 2,14mg Nuục: 11ml Quy trợnh bo chộ theo so dụ cõc giai doan nờu trong hợnh 3 Mụ tõ tụm tat cõc giai doan bo chộ viờn nộn sõt (II) fumarat 75mg - Sõt (II) fumarat, ... phong: lmg/kg/ngy 1.4.2 Dang thuoc viờn cụ chỷa sõt (II) fumarat [6] - Rigevidon: Viờn nộn vợ 28 viờn gom 21 viờn mu trng dura Levonorgestrol v ethinylestradiol; 7 viờn bao phim mu vng chỷa sõt(II) fumarat (Gadeon Richter Ltd ) - Ferrovit: viờn nang mờm chỷa sõt(II) fumarat, acid folie, vitamin Bl2 (Medicap Ltd.) - Siderfol: viờn nang chỷa sõt(II) fumarat, vitamin C, acid folie, vitamin B12, B6 v CuS04... nộn DDVNIII - Dõnh giõ dụ ho tan cỹa viờn nộn sõt (II) fumarat theo chuyờn luõn BP 2000 Phuong phõp dinh luong sõt (H) fumarat Dinh luong bng phuong phõp thở tfch theo chuyờn luõn viờn nộn sõt (II) fumarat cỹa duoc diởn Anh BP 2000 Nguyờn tac: Chuõn dụ ion Fe2+ bng dung dich amoni ceri (IV) sulfat vụi chợ thi ferroin Khi ion Fe2+ trong muụi sõt (II) fumarat dõ phõn Ung hột thù amoni ceri (IV) sulfat... Chỹng tụi rat ra nhõn xột: - Sõt (II) fumarat tuy cụ dụ tron chõy cao nhung khụng cụ khõ nõng chiu nộn (trờn thiột bi do dụ chiu nộn, viờn dõy ra khụi cụi bi vụ) - Sõt (II) fumarat cụ tợ trong biởu kiờn lụn, do dụ khi trụn vụi cõc thnh phõn tõ duoc cụ tợ trong biởu kiộn thõp khụ tao thnh hụn hop dụng nhõt - Avicel l tõ duoc cụ khõ nõng chiu nộn cao.Nhung do sõt (II) fumarat chiộm luỗmg lụn trong viờn... fumarat dõ duoc nghiờn cỷu lua chon trong mue 2.2.1 Cụng thỷc viờn nộn sõt (II) fumarat - acid folie Sõt (II) fumarat: 183mg Acid folie: 0,40mg Tinh bụt: 44,38mg Lactose: 22,12mg PVP: 12,95mg PEG 6000: 8,55mg Natri laurylsulfat: 0,57mg (0,2%) Magnesi stearat: 2,85mg Talc: 5,70mg Nuục: 28,5ml Nhm dõnh giõ õnh huụng cỹa sõt (II) fumarat dộn dụ on dinh cỹa acid folie trong viờn nộn, chỷng tụi bo chờ cõc... dinh thụng kờ Test T 2.2 Kột quõ thuc nghiờm v nhõn xột 2.2.1 Nghiờn cỷu thiột kờ' cụng thỷc viờn nộn sõt (II) fumarat 75mg Xõc dinh mot sụ chợ tiờu, dc tmh k thuõt cỹa duoc chõt v tõ duoc dựng trong cụng thuc viờn nộn sõt (H) fumarat Truục khi lua chon cụng thỷc, phuong phõp bo chộ viờn nộn sõt (II) fumarat 75mg, chỹng tụi tien hnh xõc dinh mot sụ chợ tiờu k thuõt cỹa duoc chõt v tõ duoc theo phuong phõp... vitamin C, acid folie, vitamin B12, B6 v CuS04 (Raptakos - Brett) - Ferimax (Xi nghiờp duoc phõm TW II): viờn nộn cụ chỷa sõt (II) fumarat, acid folie, B12 PHAN 2 - THUC NGHIấM V KET QU 2.1 Nguyờn võt lieu v phuang phõp thuc nghiờm 2.1.1 Nguyờn võt lieu - Duac chõt sõt (II) fumarat, acid folie, cõc tõ duoc viờn nộn (tinh bụt, lactose, Avicel PH 101, Lycatab, PVP, PEG 6000, Magnesi stearat, Talc) dốu ... sau: Cụng thỷc viờn nộn sõt (II) fumarat Cụng thỷc viờn nộn sõt (II) fumaratacid folie 75mg Sat (II) fumarat: Tinh bụt: 75mg 16,67mg (5% tinh bụt rõ ngoi) Sõt (II) fumarat: 183mg Tinh bụt: 44,38mg... sõt (II) fumarat 75mg - 29 - 2.2.2 Nghiờn cỷu bo chờ viờn nộn sõt (II) fumarat - acid folie Theo yờu cu diờu tri, viờn nộn sõt (II) fumarat - acid folie cụ thnh phõn chỷa 183mg sõt (II) fumarat. .. nộn sõt (II) fumarat 75mg 19 2.2.2 Nghiờn cỷu bo chờ' viờn nộn sõt (II) fumarat - acid folie 30 2.2.3 Nghiờn cỷu dụ on dinh cỹa cõc mõu viờn sõt (II) fumarat 75mg v viờn nộn sõt (II) fumarat