ĐẶT VẤN ĐỀ Amoxicilin là kháng sinh phổ rộng, tác dụng trên cả 2 loại vi khuẩn gram âm và gram dương nhưng không bền với -lactamase. Để hạn chế β-lactamase phân hủy amoxicilin, đồng thời mở rộng thêm phổ kháng khuẩn đối với nhiều vi khuẩn thông thường đã kháng, amoxicilin thường được phối hợp với chất ức chế -lactamase là acid clavulanic [6], [35]. Theo phân loại Dược động học/Dược lực học (PK/PD), amoxicilin thuộc nhóm -lactam nằm trong nhóm kháng sinh phụ thuộc thời gian, không có tác dụng hậu kháng sinh, thời gian bán thải ngắn, cửa sổ hấp thu hẹp [26]. Muốn sử dụng amoxicilin tối ưu theo nguyên lý PK/PD thì cần phải kéo dài thời gian tiếp xúc của thuốc với vi khuẩn. Để đảm bảo được yêu cầu này thì thời gian duy trì nồng độ thuốc trong máu trên nồng độ ức chế tối thiểu phải dài hơn 40% khoảng đưa liều. Vì vậy, các nhà điều trị phải kê đơn kháng sinh amoxicilin với khoảng cách liều ngắn bằng cách tăng số lần dùng thuốc cho bệnh nhân [47], [64]. Tuy nhiên, khi tăng số lần dùng trong ngày, nồng độ thuốc trong huyết tương không hằng định và thường có hiện tượng đỉnh, đáy [1]. Để khắc phục nhược điểm này, có thể bào chế amoxicilin dưới dạng viên 2 lớp: lớp giải phóng ngay tạo liều ban đầu và lớp giải phóng kéo dài duy trì nồng độ thuốc trong máu. Hiện nay, trên thế giới có chế phẩm Augmentin SR 1000/62,5 mg giải phóng kéo dài sản xuất tại Anh (nằm trong vùng ôn đới có nhiệt độ và độ ẩm thấp) lưu hành trên toàn thế giới. Tuy nhiên, ở Việt Nam, các doanh nghiệp dược trong nước chưa bào chế được chế phẩm thuốc tác dụng kéo dài chứa amoxicilin và acid clavulanic. Mặt khác, Việt Nam nằm trong vùng khí hậu IVB có nhiệt độ và độ ẩm cao nên quá trình nghiên cứu, bào chế sản phẩm này gặp rất nhiều khó khăn do cả hai dược chất rất dễ bị phân hủy. Viên nén chứa amoxicilin và acid clavulanic trong nước lại kém ổn định về hình thức và hàm lượng trong thời gian bảo quản. Vì vậy, chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu bào chế viên nén amoxicilin và acid clavulanic hai lớp giải phóng kéo dài” với những mục tiêu sau: 1. Bào chế được viên nén 2 lớp chứa 1000 mg amoxicilin và 62,5 mg acid clavulanic qui mô 10.000 viên/lô giải phóng kéo dài. 2. Đề xuất được tiêu chuẩn chất lượng và đánh giá được độ ổn định của viên nghiên cứu.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI LÊ ĐÌNH QUANG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN HAI LỚP AMOXICILIN VÀ ACID CLAVULANIC GIẢI PHÓNG KÉO DÀI LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÀ NỘI, NĂM 2019 MỤC LỤC DANH MỤC KÝ HIỆU, VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ 1 CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Đại cương amoxicilin kali clavulanat 1.1.1 Amoxicilin 1.1.2 Kali clavulanat 1.1.3 Độ ổn định amoxicilin kali clavulanat 1.1.4 Tỷ lệ phối hợp chế độ liều amoxicilin/acid clavulanic 11 1.1.5 Dược động học amoxicilin/acid clavulanic 13 1.2 Phương pháp định lượng amoxicilin kali clavulanat 13 1.3 Một số phương pháp đánh giá tương tác dược chất – tá dược 14 1.4 Đại cương viên nén nhiều lớp 17 1.4.1 Khái niệm 17 1.4.2 Ứng dụng viên nén nhiều lớp 17 1.4.3 Ưu, nhược điểm viên nén nhiều lớp 17 1.5 Hệ tác dụng kéo dài 18 1.5.2 Một số nghiên cứu dạng thuốc viên chứa amoxicilin giải phóng kiểm soát 20 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 25 2.1 Nguyên vật liệu 25 2.1.1 Nguyên liệu tá dược dùng cho bào chế 25 2.1.2 Hóa chất, dung mơi, chất chuẩn dùng cho kiểm nghiệm 26 2.2 Thiết bị nghiên cứu 26 2.3 Thuốc đối chiếu, thuốc thử 28 2.3.1 Thuốc thử 28 2.3.2 Thuốc đối chiếu 28 2.3.3 Địa điểm nghiên cứu 28 2.4 Nội dung nghiên cứu 28 2.5 Phương pháp nghiên cứu 28 2.5.1 Phương pháp xây dựng qui trình bào chế 28 2.5.2 Phương pháp đánh giá tiêu chất lượng độ ổn định viên 37 2.5.3 Phương pháp xử lý số liệu 44 CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 45 3.1 Kết nghiên cứu tiền công thức 45 3.1.1 Kết đánh giá tương tác dược chất – tá dược 45 3.1.2 Khảo sát ảnh hưởng độ ẩm tá dược đến độ ổn định dược chất viên 57 3.2 Kết nghiên cứu xây dựng công thức bào chế viên nén lớp 60 3.2.1 Kết đánh giá giải phóng hoạt chất từ viên đối chiếu 60 3.2.2 Kết xây dựng công thức bào chế viên nén lớp 61 3.3 Nâng cấp qui trình bào chế đề xuất tiêu chuẩn chất lượng viên 94 3.3.1 Đề xuất tiêu chuẩn sở viên nén lớp 94 3.3.2 Xây dựng qui trình bào chế viên nén lớp amoxicilin acid clavulanic giải phóng kéo dài qui mơ 10.000 viên 99 3.3.3 Xác định yếu tố trọng yếu qui trình 102 3.3.4 Thẩm định qui trình bào chế viên nén lớp giải phóng kéo dài 106 3.4 Kết đánh giá độ ổn định viên nén lớp 115 3.4.1 Kết hình thức cảm quan 115 3.4.2 Kết hàm lượng dược chất 116 3.4.3 Kết độ hòa tan dược chất 118 3.5 Kết đánh giá tương đương hòa tan in vitro so với viên đối chiếu 120 CHƯƠNG BÀN LUẬN .123 4.1 Về đánh giá tương tác dược chất tá dược 123 4.2 Khảo sát ảnh hưởng độ ẩm tá dược đến độ ổn định viên nén 125 4.3 Về nghiên cứu xây dựng công thức viên nén lớp giải phóng kéo dài 126 4.3.1 Về lựa chọn dạng bào chế 126 4.3.2 Về xây dựng công thức viên nén lớp theo phương pháp A 127 4.3.3 Về xây dựng công thức viên nén lớp theo phương pháp B 130 4.3.4 Về xây dựng công thức màng bao bảo vệ 133 4.3.5 Về tối ưu hóa cơng thức bào chế viên nén 136 4.3.6 Về thành phần công thức viên bào chế viên đối chiếu 138 4.3.7 Về phương pháp bào chế viên nén lớp 139 4.3.8 Về trình bào chế viên nén qui mô 1000 viên 140 4.3.9 Về thẩm định qui trình sản xuất 142 4.4 Về theo dõi độ ổn định 145 4.5 Những đóng góp luận án 148 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 150 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH ĐÃ CƠNG BỐ 151 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC KÝ HIỆU, VIẾT TẮT KÝ HIỆU AC AM BP CT DC DĐVN DSC EC GP GPKD GPN GSK HPC HPMC IR KA LDPE MCC MIC PEG PK/PD RH RSD SKD SSG T > MIC TCNSX TDKD tđ USP UV VBC VĐC VIẾT TẮT Acid clavulanic Amoxicilin British Pharmacopoeia (Dược điển Anh) Công thức Dược chất Dược điển Việt Nam Differential Scanning Calorimeter (Quét nhiệt vi sai) Ethyl cellulose Giải phóng Giải phóng kéo dài Giải phóng GlaxoSmithKline Hydroxy propyl celulose Hydroxy propyl methyl celulose Infrared spectroscopy (Phổ hồng ngoại) Kali clavulanat Low density polyethylene (Polyethylen tỷ trọng thấp) Microcrystalline cellulose (Cellulose vi tinh thể) Minimum Inhibitory Concentration (Nồng độ ức chế tối thiểu) Polyethylen glycol Pharmacokinetic/Pharmacodynamic (Dược động học/Dược lực học) Relative humidity (Độ ẩm tương đối) Relative Standard Deviation (Độ lệch chuẩn tương đối) Sinh khả dụng Sodium starch glycolat (Natri starch glycolat) Time > Minimum Inhibitory Concentration (Thời gian trì nồng độ kháng sinh nồng độ ức chế tối thiểu) Tiêu chuẩn nhà sản xuất Tác dụng kéo dài tương đương The United States Pharmacopoeia (Dược điển Mỹ) Ultraviolet (Bức xạ tử ngoại) Viên bào chế Viên đối chiếu DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Độ tan amoxicilin trihydrat nước Bảng 1.2 Lựa chọn chế độ dùng theo PK/PD .12 Bảng 1.3 Các loại polyme HPMC 18 Bảng 2.1 Nguyên liệu, tá dược sử dụng bào chế 25 Bảng 2.2 Hóa chất, dung môi, chất chuẩn dùng cho kiểm nghiệm 26 Bảng 2.3 Thiết bị sử dụng nghiên cứu 26 Bảng 2.4 Công thức bào chế viên nén khảo sát ảnh hưởng độ ẩm tá dược đến độ ổn định dược chất viên nén 30 Bảng 2.5 Phương pháp bào chế viên nén lớp 31 Bảng 2.6 Khối lượng chuẩn thêm vào thẩm định độ 41 Bảng 3.1 Sự thay đổi màu sắc hàm lượng amoxicilin mẫu khảo sát (nguyên liệu amoxicilin trihydrat) sau tháng bảo quản (n=3) 45 Bảng 3.2 Sự thay đổi màu sắc hàm lượng amoxicilin (nguyên liệu natri amoxicilin) mẫu khảo sát sau tháng bảo quản (n=3) 46 Bảng 3.3 Sự thay đổi màu sắc hàm lượng kali clavulanat mẫu khảo sát sau tháng bảo quản (n=3) 48 Bảng 3.4 Pic thu nhiệt dược chất (n=2) 49 Bảng 3.5 Số sóng đặc trưng số nhóm chức quan trọng hỗn hợp dược chất thời điểm t=0 .51 Bảng 3.6 Các nhóm tá dược đánh giá tương hợp dược chất – tá dược 52 Bảng 3.7 Tần số hấp thụ liên kết nhóm chức quan trọng phổ IR hỗn hợp dược chất thời điểm ban đầu (H0), mẫu chứa hỗn hợp dược chất nhóm tá dược, mẫu chứa hỗn hợp dược chất tồn tá dược 53 Bảng 3.8 Hình thức vỉ màu sắc viên mẫu T1, T2 58 Bảng 3.9 Công thức khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ Avicel PH102, talc, magnesi stearat lớp giải phóng 62 Bảng 3.10 Công thức khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ dicalci phosphat, natri starch glycolat lớp giải phóng 65 Bảng 3.11 Công thức khảo sát tỷ lệ polyme, magnesi stearat lớp giải phóng kéo dài 67 Bảng 3.12 Cơng thức khảo sát ảnh hưởng thông số tạo hạt lớp giải phóng kéo dài 69 Bảng 3.13 Công thức khảo sát ảnh hưởng loại nguyên liệu tỷ lệ polyme 72 Bảng 3.14 Công thức bào chế mẫu M23 M24 73 Bảng 3.15 Công thức khảo sát polyme lớp giải phóng kéo dài 74 Bảng 3.16 Công thức mẫu khảo sát tỷ lệ amoxicilin lớp 75 Bảng 3.17 Công thức bào chế viên nhân 76 Bảng 3.18 Kết khảo sát vài thông số viên nhân .77 Bảng 3.19 Công thức màng bao khảo sát thông số bao .78 Bảng 3.20 Thông số bao loại màng bao 78 Bảng 3.21 Công thức khảo sát ảnh hưởng công thức màng bao 80 Bảng 3.22 Công thức bào chế viên nén trần biến đầu vào 87 Bảng 3.23 Danh sách yêu cầu biến đầu 87 Bảng 3.24 Các giá trị thống kê phương trình hồi qui 88 Bảng 3.25 Công thức tối ưu viên nén lớp 92 Bảng 3.26 Thơng số dự đốn, xác suất thất bại biến đầu .92 Bảng 3.27 Kết khảo sát viên bao công thức tối ưu 93 Bảng 3.28 Thơng số q trình bao phim qui mơ 1000 viên/lô 94 Bảng 3.29 Kết khảo sát phân bố kích thước tiểu phân nguyên liệu đầu vào số tiêu chất lượng viên nhân 95 Bảng 3.30 Kết khảo sát thông số máy ảnh hưởng đến chất lượng viên bao 96 Bảng 3.31 Chỉ tiêu độ đồng khối lượng, độ cứng viên bao qui mô 1000 viên 97 Bảng 3.32 Một số đề xuất tiêu chuẩn chất lượng bán thành phẩm cho viên nén hai lớp amoxicilin kali clavulanat giải phóng kéo dài 98 Bảng 3.33 Một số đề xuất tiêu chuẩn chất lượng thành phẩm cho viên nén hai lớp amoxicilin kali clavulanat giải phóng kéo dài 99 Bảng 3.34 Công thức bào chế viên nén lớp, bao phim qui mô 10.000 viên/lô .100 Bảng 3.35 Một số nguy gây ổn định qui trình 103 Bảng 3.36 Các thông số cần thẩm định kế hoạch lấy mẫu thẩm định 105 Bảng 3.37 Độ ẩm tá dược trước sau sấy 107 Bảng 3.38 Hàm lượng dược chất lô 2, lô qui mô 10.000 viên thời điểm kết thúc trộn bột theo thời gian chọn (n=6) 109 Bảng 3.39 Kết đo khối lượng riêng biểu kiến hạt sau trộn bột khơ lớp giải phóng ngay, giải phóng kéo dài lô 10.000 viên .109 Bảng 3.40 Kết đo độ trơn chảy hạt sau trộn bột khơ lớp giải phóng lô 10.000 viên 110 Bảng 3.41 Kết khảo sát biểu đồ Shewhart Xbar khối lượng viên lớp giải phóng 111 Bảng 3.42 Kết khảo sát biểu đồ Shewhart S lớp giải phóng lơ 10.000 viên112 Bảng 3.43 Kết khảo sát báo hiệu khối lượng lớp giải phóng lơ 10.000 viên .113 Bảng 3.44 Kiểm sốt độ cứng q trình dập viên lô 10.000 viên (n=20) 113 Bảng 3.45 Kết mức tăng khối lượng sau bao viên ( X ± SD) 114 Bảng 3.46 Hình thức vỉ màu sắc viên điều kiện 30±2oC/75±5%RH 40±2oC/75±5%RH 115 Bảng 3.47 Hàm lượng amoxicilin kali clavulanat viên lớp bảo quản 30±2oC; 75%±5%RH 40±2oC; 75%±5%RH (n=6, X ± SD) .117 Bảng 3.48 Tỷ lệ phần trăm giải phóng kali clavulanat từ viên nén lớp bảo quản điều kiện 30±2oC; 75%±5% (n=6, X ± SD) .118 Bảng 3.49 Tỷ lệ phần trăm giải phóng amoxicilin từ viên nén lớp bảo quản điều kiện 30±2oC; 75%±5% RH (n=6, X ± SD) 119 Bảng 3.50 Tỷ lệ phần trăm giải phóng amoxicilin từ viên nén lớp bảo quản sau tháng điều kiện 40±2oC; 75%±5%RH (n=6, X ± SD) 120 Bảng 3.51 Tỷ lệ phần trăm giải phóng kali clavulanat từ viên nén lớp bảo quản sau tháng điều kiện 40±2oC; 75%±5%RH (n=6, X ± SD) 120 Bảng 3.52 Tỷ lệ phần trăm amoxicilin giải phóng từ viên bào chế theo thời gian môi trường pH ( X ±SD, n=12) .121 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 1.1 Mơ hình cấu tạo viên nhiều lớp .17 Hình 1.2 Mơ hình cấu tạo viên giải phóng kéo dài 21 Hình 2.1 Sơ đồ dập viên lớp 33 Hình 3.1 Sự suy giảm hàm lượng amoxicilin sau tháng điều kiện 30oC/75%, 40oC/75% (nguyên liệu amoxicilin trihydrat) 47 Hình 3.2 Sự suy giảm hàm lượng amoxicilin sau tháng điều kiện 30oC/75%, 40oC/75% (nguyên liệu natri amoxicilin) 47 Hình 3.3 Sự suy giảm hàm lượng acid clavulanic sau tháng điều kiện 30oC/75%, 40oC/75% 49 Hình 3.4 Giản đồ nhiệt vi sai hỗn hợp amoxicilin trihydrat - kali clavulanat tỷ lệ : số mol (mẫu H4) 50 Hình 3.5 Giản đồ nhiệt vi sai hỗn hợp amoxicilin trihydrat - natri amoxicilin - kali clavulanat tỷ lệ 1:1:1 số mol (mẫu H5) .50 Hình 3.6 Phổ IR hỗn hợp dược chất thời điểm ban đầu, mẫu chứa hỗn hợp dược chất nhóm tá dược, mẫu chứa hỗn hợp dược chất toàn tá dược sau tháng bảo quản 54 Hình 3.7 Phổ IR mẫu H0, N1T, N1S .55 Hình 3.8 Phổ IR mẫu H0, N2T, N2S .56 Hình 3.9 Độ ẩm tá dược trước sau sấy 57 Hình 3.10 Hàm lượng dược chất sau tháng điều kiện 30±2oC/75±5%RH 59 Hình 3.11 Hàm lượng dược chất sau tháng điều kiện 40±2oC/75±5%RH 59 Hình 3.12 Đồ thị giải phóng hoạt chất từ viên đối chiếu (n=12) 60 Hình 3.13 Ảnh hưởng tỷ lệ Avicel PH102 (GPN) lên giải phóng dược chất (n=6) .63 Hình 3.14 Ảnh hưởng tỷ lệ talc lên giải phóng dược chất (n=6) 63 Hình 3.15 Ảnh hưởng tỷ lệ magnesi stearat (GPN) lên giải phóng dược chất (n=6) 64 Hình 3.16 Ảnh hưởng tỷ lệ dicalci phosphat lên giải phóng dược chất (n=6) .65 Hình 3.17 Ảnh hưởng tỷ lệ natri starch glycolat lên giải phóng dược chất (n=6) .66 Hình 3.18 Ảnh hưởng tỷ lệ polyme lên giải phóng dược chất .67 Phụ lục 3.3.27 Dự đoán tuổi thọ viên nén lớp dựa vào hàm lượng qui đồi 100% viên PL-95 Phụ lục 3.3.28 Dự đoán tuổi thọ viên nén lớp dựa vào hàm lượng thực tế viên PL-96 Phụ lục 3.3.29 QUY TRÌNH BÀO CHẾ VIÊN NÉN LỚP GIẢI PHÓNG KÉO DÀI AMOXICILIN 1000,0 mg - ACID CLAVULANIC 62,5 mg CHƯƠNG ĐẶC ĐIỂM THÀNH PHẨM Tên thành phẩm: Viên Amoclavu CÔNG THỨC Bảng Công thức bào chế viên Amoclavu Công thức gốc cho viên Số lượng Đơn vị Thành phần Công thức cho lô 10.000 viên Số lượng Đơn vị Lớp GPN Amoxicilin trihydrat, compact, tđ 538 amoxicilin Kali clavulanat/ Avicel 1), hạt compact, tđ 66,1 acid clavulanic Talc hạt mg 623,0 mg 6230 g (1: mg 165,0 mg 1650 g 16,0 mg 160 g 13,0 mg 12,0 mg Lớp GPKD 130 120 g g Magnesi stearat Natri starch glycolat Amoxicilin trihydrat, compact, tđ 492 amoxicilin HPMC K100LV Avicel PH102 Aerosil Magnesi stearat hạt mg mg 570,0 140,0 mg 40,0 mg 4,0 mg 8,0 mg Công thức màng bao bảo vệ g 5700 1400 400 40 800 g g g g HPMC E15 PEG 6000 45,45 4,55 mg mg 454,50 45,50 g g Acid stearic Talc Ethanol 96% % tăng khối lượng 4,55 9,09 0,91 mg mg ml % 45,50 90,90 9,10 g g L % PL-97 (*) Ghi chú: - Khối lượng tá dược dung môi triển khai thực tế tính dư thêm 5% - Khối lượng amoxicilin kali clavulanat tính dư 3,0% 5,7% so với hàm lượng ghi nhãn Đặc điểm thành phẩm - Tính chất thành phẩm: Viên bao màu trắng, hình trụ - Định tính: xác định có mặt amoxicilin kali clavulanat chế phẩm dựa vào kết phần định lượng HPLC - Định lượng: hàm lượng dược chất viên phải đạt 90,0-110,0% hàm lượng ghi nhãn, tính theo khối lượng trung bình viên - Độ hòa tan dược chất thời điểm so với hàm lượng ghi nhãn phải đạt yêu cầu sau: Bảng Yêu cầu độ hòa tan viên nén Amoclavu Thời gian Giới hạn % dược chất giải phóng Amoxicilin Kali clavulanic 50-65 > 80 65-85 >85 - Hạn dùng: dự kiến 24 tháng - Công dụng: Điều trị nhiễm khuẩn hô hấp - Liều dùng: Ngày lần lần viên - Trình bày: Vỉ viên, vỉ hộp - Bảo quản: Để nơi khô ráo, nhiệt độ < 30oC - Nhãn: Đúng qui chế PL-98 CHƯƠNG II ĐẶC ĐIỂM NGUYÊN PHỤ LIỆU Bảng Nguyên phụ liệu dùng bào chế viên nén STT Nguyên liệu Tiêu chuẩn Đạt tiêu chuẩn NSX Amoxicilin trihydrat, hạt compact Hỗn hợp kali clavulanat/ Avicel (1:1), hạt Đạt tiêu chuẩn NSX compact HPMC K100LV Đạt tiêu chuẩn USP 41 HPMC E15 Đạt tiêu chuẩn USP 41 Avicel PH102 Đạt tiêu chuẩn USP 41 Natri starch glycolat Đạt tiêu chuẩn USP 41 Talc Đạt tiêu chuẩn DĐVN V Aerosil Đạt tiêu chuẩn DĐVN V Magnesi stearat Đạt tiêu chuẩn DĐVN V 10 Acid stearic Đạt tiêu chuẩn USP 41 11 PEG 6000 Đạt tiêu chuẩn USP 41 12 Ethanol 96% Đạt tiêu chuẩn DĐVN V PL-99 CHƯƠNG III THIẾT BỊ Bảng Các máy & thiết bị dùng bào chế kiểm nghiệm STT Nguyên liệu Xuất xứ Máy trộn lập phương VC0010 Việt Nam Máy dập viên lớp SHAKTI Ấn Độ Máy bao phim công nghiệp CP10 Tiến Tuấn Việt Nam Máy ép vỉ CP-250 Tiến Tuấn Việt Nam Máy đo độ cứng PTB-511E Đức Máy thử độ hòa tan ERWEKA DT 60 DT 600 Đức Hệ thống máy HPLC Agilent Technologies 1260 Infinitive Mỹ 10 Cân xác định độ ẩm nhanh PRESCISA XM 60 11 Bể siêu âm Ultrasonic LC 60H Đức 12 Cân phân tích Sartorius TE 3120 Đức 13 Cân kĩ thuật Sartorius Đức 14 Máy đo pH Sartorius TE 412 Đức 15 Máy đo độ trơn chảy ERWEKA GTL Đức 16 Máy đo tỷ trọng biểu kiến ERWEKA SVM223 Đức 17 Máy thử độ mài mòn ERWEKA TAR 120 Đức 18 Tủ sấy chân không Shellap Anh Thụy Điển CHƯƠNG IV SƠ ĐỒ CÁC GIAI ĐOẠN SẢN XUẤT Sơ đồ giai đoạn qui trình bào chế viên Amoclavu qui mô 10.000 viên mô tả Hình PL-100 Hình Sơ đồ giai đoạn trình bào chế viên Amoclavu PL-101 CHƯƠNG V MƠ TẢ QUI TRÌNH SẢN XUẤT Bước 1: Chuẩn bị nguyên liệu - bào chế viên trần - Nguyên liệu amoxicilin trihydrat (hạt compact) kali clavulanat (hạt compact) cho qua rây 1,2 mm; HPMC K100LV, Avicel PH102, natri starch glycolat cho qua rây 0,250 mm; talc, magnesi stearat, Aerosil cho qua rây 0,125 mm - Sấy tá dược HPMC K100LV, Avicel PH102, natri starch glycolat, magnesi stearat, talc, Aerosil tủ sấy 40-50oC áp suất 500-600 mmHg đến đạt độ ẩm < 4% - Cân thành phần theo công thức Bước 2: Trộn đồng - Lớp giải phóng ngay: trộn sơ kali clavulanat với hỗn hợp (natri starch glycolat, talc, magnesi stearat) sau trộn với amoxicilin trihydrat; trộn hoàn tất máy trộn lập phương VC10 với tốc độ cố định 30 vòng/phút Thời gian trộn 10 phút - Lớp giải phóng kéo dài: trộn sơ amoxicilin trihydrat với hỗn hợp (HPMC K100LV, Avicel PH102), thêm tá dược trơn (Aerosil, magnesi stearat) trộn hoàn tất máy trộn lập phương VC10 với tốc độ cố định 30 vòng/phút Thời gian trộn phút Sau trộn hoàn tất lớp lấy mẫu kiểm nghiệm bán thành phẩm, định lượng hàm lượng dược chất Bước 3: Dập viên Dựa theo kết kiểm nghiện bán thành phẩm, tiến hành dập viên máy SHAKTI với thông số sau: tốc độ dập viên vòng/phút, tốc độ quay phân phối vòng/phút Kiểm tra độ đồng hàm lượng độ cứng viên Bước 4: Bao viên • Pha dịch bao: - Hòa tan acid stearic vào ethanol 96%, phân tán HPMC E15 vào dung dịch trương nở hoàn toàn, thêm PEG 6000, khuấy đồng - Phối hợp dung dịch với talc để tạo hỗn dịch, lọc dịch bao qua rây 0,125 mm • Quá trình bao: Tiến hành bao phim ngày máy CP10 Tiến Tuấn với thông số: PL-102 nhiệt gió vào 65oC, nhiệt gió 50oC, nhiệt viên tối đa 45oC, nhiệt làm việc 35-45oC, nhiệt viên tối thiểu 35oC, tốc độ lồng bao vòng/phút, tốc độ quạt hút 2300 vòng/phút, tốc độ quạt thổi 1300 vòng/phút, bơm nhu động 20 rpm (110 ml/phút), áp suất súng phun 2,5 bar, độ tăng khối lượng viên sau bao khoảng 4% - Sau phun hết dịch bao, sấy viên 50oC 10 phút - Lấy mẫu kiểm nghiệm bán thành phẩm: đánh giá tiêu tỷ lệ màng bao so với viên nhân, độ cứng, độ đồng khối lượng, độ hòa tan hàm lượng dược chất Bước 5: Đóng gói Viên sau bao ép vỉ nhơm với màng nhơm dày 160 µm, màng nhơm nhơm dày 25 µm máy CP250, qui cách viên/vỉ PL-103 CHƯƠNG VI PHƯƠNG PHÁP KIỂM SOÁT, KIỂM NGHIỆM Trong trình sản xuất, giai đoạn kiểm soát theo cá yêu cầu Bảng Bảng Các thơng số cần kiểm sốt q trình bào chế viên nén AMOXCLAVU Giai đoạn bào chế Ngun phụ liệu Thơng số kiểm sốt Bước Chuẩn bị Kích thước rây amoxicilin trihydrat, kali clavulanat Kích thước rây magnesi stearat, talc, Aerosil Kích thước rây tá dược độn, rã Định tính Định lượng Độ ẩm tá dược Cân nguyên phụ liệu Khối lượng nguyên liệu tá dược Trộn bột kép Bước Trộn bột khô Thứ tự trộn đồng Tốc độ trộn: 30 vòng/phút Thời gian trộn Trộn hoàn tất Yêu cầu Rây số 1200 Rây số 125 Rây số 250 Theo tiêu chuẩn Chương II < 4% - Đủ khối lượng - Đủ nhãn mác cho lô mẻ cụ thể - Kiểm nghiệm bán Hàm lượng hoạt chất hai lớp thành phẩm Bước Bào chế viên nhân Kích thước chày Tốc độ quay phân phối Tốc độ dập viên Độ cứng trung bình Dập viên Độ đồng khối lượng lớp GPN (30 phút kiểm tra lần) Độ đồng khối lượng viên (15 phút kiểm tra lần) Bước Bao viên Rây bột talc Chuẩn bị dịch bao Thời gian khuấy hỗn dịch trước bao PL-104 - Đúng thứ tự Lớp giải phóng ngay: 10 phút Lớp giải phóng kéo dài: phút Đủ thành phần 11,5 x 22,5 mm vòng/phút vòng/phút 12-20 kP 5% 5% Cỡ rây 125 Tiêu chuẩn dịch bao Thông số bao viên Lọc hỗn dịch bao Thành phần Rây số 125 Đủ thành phần Dịch bao đồng qua hết rây số 125 60oC 50oC 45oC 35oC 35-45oC vòng/phút 2300 vòng/phút 1300 vòng/phút 110 ml/phút 2,5 bar 15% 10 phút 4% Đồng Nhiệt gió vào Nhiệt gió Nhiệt viên tối đa Nhiệt viên tối thiểu Nhiệt làm việc Tốc độ lồng bao Tốc độ quạt hút Tốc độ quạt thổi Bơm nhu động Áp suất súng phun Nhiệt ẩm gió vào Sấy viên sau bao 10 phút Độ tăng khối lượng viên sau bao Bước Đóng gói Ép vỉ Kiểm nghiệm thành phẩm Hình thức vỉ Độ kín vỉ Nhãn Khơng móp, méo Kín Đúng TCCS Đạt PL-105 Phụ lục 3.3.30 TIÊU CHUẨN CƠ SỞ VIÊN NÉN LỚP GIẢI PHÓNG KÉO DÀI Amoxicilin 1000,0 mg - Acid clavulanic 62,5 mg BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐH DƯỢC HÀ NỘI VIÊN NÉN AMOCLAVU Số: Có hiệu lực từ: Ban hành ngày tháng năm Viên nén lớp giải phóng kéo dài chứa 1000mg amoxicilin 62,5mg acid clavulanic sản xuất Trường Đại học Dược Hà Nội có dược chất amoxicilin (C16H19N3O5S) 1000 mg kali clavulanat (C8H9NO5K) 74,5 mg I CÔNG THỨC BÀO CHẾ CHO MỘT VIÊN - Amoxicilin trihydrat, hạt compact tương đương C16H19N3O5S - Kali clavulanat/MCC (1:1), hạt compact tương đương C8H9NO5K - Tá dược (natri starch glycolat, Avicel PH102, HPMC K100LV, magnesi stearat, talc, Aerosil, HPMC E15, PEG 6000, acid stearic) 1000,0 mg 74,5 mg vđ viên II TIÊU CHUẨN NGUYÊN PHỤ LIỆU Bảng Nguyên phụ liệu dùng cho bào chế viên nén Nguyên liệu, tá dược Amoxicilin trihydrat, hạt compact Kali clavulanat/ MCC (1:1), hạt compact Aerosil Avicel PH102 HPMC K100LV HPMC E15 Magnesi stearat Natri starch glycolat Talc Acid stearic PEG 6000 Ethanol 96% Tiêu chuẩn NSX NSX DĐVN V USP 41 USP 41 USP 41 DĐVN V USP 41 DĐVN V USP 41 USP 41 DĐVN V III YÊU CẦU KỸ THUẬT Hình thức: Viên nén bao phim hình bầu dục hai mặt lồi, màu trắng, cạnh thành viên lành lặn Định tính: Viên nén phải cho phản ứng đặc trưng amoxicilin kali clavulanat PL-106 Độ đồng khối lượng: ± 5% so với khối lượng trung bình viên Độ hòa tan: tỷ lệ phần trăm giải phóng amoxicilin (C16H19N3O5S) acid clavulanic (C8H9NO5) phải đạt yêu cầu sau: Bảng Yêu cầu độ hòa tan viên nén Amoclavu Giới hạn % dược chất giải phóng Thời gian Amoxicilin Acid clavulanic 50-65 > 80 65-85 >85 Định lượng: Hàm lượng amoxicilin (C16H19N3O5S) kali clavulanat (C8H8NO5K) viên phải đạt từ 90,0 - 110,0% so với hàm lượng ghi nhãn IV PHƯƠNG PHÁP THỬ Hình thức: cảm quan, chế phẩm phải đạt yêu cầu nêu Định tính: thời gian lưu pic sắc ký đồ dung dịch thử phải tương ứng với thời gian lưu amoxicilin kali clavulanat sắc ký đồ dung dịch chuẩn (xem định lượng amoxicilin kali clavulanat) Độ đồng khối lượng: Thử theo DĐVN V, Phụ lục 11.3 Độ hòa tan a) Thuốc thử - Methanol, acid phosphoric, kali dihydrophosphat, nước cất b) Điều kiện thử hòa tan - Máy thử hòa tan ERWEKA DT 60, DT 600 sử dụng cánh khuấy - Tốc độ quay: 75 ± vòng/ phút - Mơi trường: 900 ml nước - Nhiệt độ: 37 ± 0,5oC - Thời gian lấy mẫu: 1, 3, c) Xử lý mẫu dịch hòa tan Tại thời điểm lấy mẫu, hút xác ml dịch hòa tan (bổ sung lại xác ml nước cất để ấm nhiệt độ 37oC vào mơi trường hòa tan) Hút xác ml dịch hòa tan cho vào bình định mức 10 ml, thêm nước cất vừa đủ tới vạch định mức, lắc đều, lọc qua màng lọc 0,45 µm PL-107 d) Xác định hàm lượng dược chất dịch hòa tan Tiến hành định lượng dược chất dịch hòa tan theo phương pháp HPLC Tỷ lệ phần trăm giải phóng dược chất thời điểm n tính theo cơng thức: %GPn = Cch (5.S1 + 5.S2 + .+ 5.Sn-1 + 900.Sn ) 10 100 (%) Sch H Trong đó: - Sn diện tích pic dung dịch hòa tan thời điểm n - Sch diện tích pic dung dịch chuẩn - Cch nồng độ dung dịch chuẩn (mg/ml) - H hàm lượng hoạt chất ghi nhãn (mg) Định lượng a) Pha động Hỗn hợp thể tích methanol 95 thể tích dung dịch natri dihydrophosphat monohydrat 0,78% (kl/tt) điều chỉnh đến pH 4,4 acid phosphoric b) Dung dịch chuẩn Pha dung dịch chuẩn gốc amoxicilin 800 µg/ml (A): cân xác khoảng 80 mg chuẩn amoxicilin vào bình định mức 100 ml, thêm khoảng 80 ml nước cất, siêu âm 30 phút, bổ sung nước cất đến vạch, lắc Pha dung dịch chuẩn gốc kali clavulanat 100 µg/ml (B): cân xác khoảng 50 mg chuẩn kali clavulanat vào bình định mức 100 ml, thêm khoảng 80 ml nước cất, siêu âm 30 phút (thêm nước đá vào bể siêu âm), bổ sung nước cất đến vạch, lắc Hút xác 10 ml dung dịch cho vào bình định mức 50 ml, bổ sung nước cất đến vạch, lắc Pha dung dịch chuẩn: hút xác 10 ml dung dịch A ml dung dịch B cho vào bình định mức 50 ml, bổ sung nước cất đến vạch, lắc đều, lọc qua màng lọc 0,45 µm thu dung dịch chuẩn chứa đồng thời amoxicilin 160 µg/ml kali clavulanat 10 µg/ml c) Dung dịch định lượng Lấy 20 viên, cân tính khối lượng trung bình nghiền thành bột mịn, trộn Cân xác lượng bột viên tương ứng khoảng 320 mg amoxicilin, cho vào bình định mức PL-108 200 ml, thêm 180 ml nước cất, siêu âm 30 phút (thêm nước đá vào bể siêu âm), bổ sung nước cất đến vạch Hút xác 10 ml hỗn dịch cho bình định mức 100 ml, thêm nước tới vạch, lắc Lọc dung dịch qua màng lọc 0,45 m thu dung dịch định lượng d) Điều kiện sắc ký - Cột Agillent (USA, 25 ì 4,6 mm, àm) Detector t ngoi o bước sóng 220 nm - Tốc độ dòng: 2,0 ml/phút - Thể tích tiêm: 20 L e) Cách tiến hành Kiểm tra khả thích hợp hệ thống sắc ký: Tiến hành sắc ký dung dịch chuẩn dung dịch thử Phép thử có giá trị độ phân giải hai pic amoxicilin acid clavulanic không nhỏ 2,0 hệ số cân xứng pic pic acid clavulanic không lớn 1,8 f) Tính kết % DC = Cch Sth mv 100 200 100 (%) Sch 10 mdl H - Trong đó: Sth, Sch diện tích pic sắc ký mẫu thử chuẩn tương ứng - H hàm lượng dược chất ghi nhãn (mg) - mv khối lượng trung bình viên (mg) - mdl khối lượng mẫu thử cân định lượng (mg) V ĐÓNG GÓI, GHI NHÃN, BẢO QUẢN - Đóng gói vỉ viên - Nhãn rõ ràng, quy chế - Bảo quản điều kiện 30oC - Hạn dùng: dự kiến 24 tháng PL-109 ... amoxicilin acid clavulanic hai lớp giải phóng kéo dài với mục tiêu sau: 1 Bào chế viên nén lớp chứa 1000 mg amoxicilin 62,5 mg acid clavulanic qui mơ 10.000 viên/ lơ giải phóng kéo dài Đề xuất... điểm này, bào chế amoxicilin dạng viên lớp: lớp giải phóng tạo liều ban đầu lớp giải phóng kéo dài trì nồng độ thuốc máu Hiện nay, giới có chế phẩm Augmentin SR 1000/62,5 mg giải phóng kéo dài sản... amoxicilin acid clavulanic giải phóng kéo dài qui mơ 10.000 viên 99 3.3.3 Xác định yếu tố trọng yếu qui trình 102 3.3.4 Thẩm định qui trình bào chế viên nén lớp giải phóng kéo dài