Thẩm định quy trình bào chế viên nén glipizid giải phóng kéo dài ở quy mô 10 000 viên

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI PHẠM HIỀN GIANG THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH BÀO CHẾ VIÊN NÉN GLIPIZID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI Ở QUY MÔ 10.000 VIÊN LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC HÀ NỘI 2015 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI PHẠM HIỀN GIANG THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH BÀO CHẾ VIÊN NÉN GLIPIZID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI Ở QUY MÔ 10.000 VIÊN LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHỆ DƢỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ MÃ SỐ: 06720402 Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: PGS.TS Nguyễn Ngọc Chiến ThS.Nguyễn Duy Thƣ HÀ NỘI 2015 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, xin đƣợc gửi lời biết ơn chân thành sâu sắc đến PGS.TS Nguyễn Ngọc Chiến ThS Nguyễn Duy Thư luôn tận tâm hƣớng dẫn, động viên giúp đỡ suốt trình nghiên cứu thực đề tài Tôi xin đƣợc trân trọng cảm ơn Ban giám hiệu Trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội, Phòng Đào tạo Sau đại học, toàn thể thầy cô giáo, anh chị cán Viện Công nghệ Dƣợc phẩm Quốc gia hết lòng quan tâm, giúp đỡ tạo điều kiện tốt để hoàn thành đƣợc luận văn Nhân dịp này, xin đƣợc gửi lời cảm ơn chân thành tới Ban giám hiệu Trƣờng Đại học Y Dƣợc Thái Nguyên, Ban lãnh đạo Khoa Dƣợc tạo điều kiện cho đƣợc học giành cho hỗ trợ quý báu suốt thời gian học tập trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội Cuối cùng, xin đƣợc bày tỏ lòng biết ơn đến gia đình, bạn bè đồng nghiệp cổ vũ, động viên giúp đỡ thời gian học tập thực luận văn Hà Nội, ngày 14 tháng 10 năm 2015 Học viên DS Phạm Hiền Giang MỤC LỤC Danh mục chữ viết tắt Danh mục hình Danh mục bảng ĐẶT VẤN ĐÊ Chƣơng I TỔNG QUAN 1.1 SƠ LƢỢC VỀ GLIPIZID 1.1.1 Công thức hóa học 2 1.1.2 Tính chất lý hóa 1.1.3 Dƣợc động học 2 1.1.4 Tác dụng dƣợc lý 1.1.5 Chỉ định 1.1.6 Chống định 1.1.7 Liều lƣợng cách dùng 1.1.8 Một số chế phẩm chứa glipizid 1.2 THUỐC GIẢI PHÓNG KÉO DÀI 1.2.1 Khái niệm 3 3 4 1.2.2 Ƣu nhƣợc điểm thuốc tác dụng kéo dài 1.2.3 Hệ cốt thân nƣớc 1.3 THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT THUỐC 1.3.1 Khái niệm thẩm định 1.3.2 Quy định chung 1.3.3 Các loại hình thẩm định 1.3.3.1.Thẩm định hồi cứu 1.3.3.2 Thẩm định đồng thời 1.3.3.3 Thẩm định tiên lƣợng 4 5 6 6 1.3.3.4.Thẩm định lại (tái thẩm đinh) 1.3.4 Nội dung thẩm định 1.3.5 Thông số thẩm định 1.4.THẨM ĐỊNH TIÊN LƢỢNG MỘT QUY TRÌNH SẢN XUẤT 1.4.1 Quá trình phát triển sản phẩm 1.4.2 Quá trình nghiên cứu công thức 1.4.3 Nghiên cứu xây dựng quy trình 1.4.4 Nghiên cứu quy mô công nghiệp 7 8 8 13 1.4.5 Thực thẩm định quy trình sản xuất 1.4.6 Thẩm định quy trình sản xuất viên nén 13 13 1.4.6.1 Các thành phần công thức 1.4.6.2 Đánh giá lựa chọn quy trình 13 14 1.4.6.3 Các giá trị kiểm soát quy trình 15 1.4.6.4 Kiểm soát quy trình phƣơng pháp thống kê 16 1.5 MỘT SỐ NGHIÊN CỨU VỀ DẠNG THUỐC TÁC DỤNG KÉO DÀI CHỨA GLIPIZID 1.6 ĐỘ ỔN ĐỊNH THUỐC 1.6.1 Đại cƣơng độ ổn định 1.6.2 Các kiểu thử nghiệm dùng nghiên cứu độ ổn định 1.6.3 Thiết kế mẫu thử 1.7 HỆ MÀNG BAO BẢO VỆ 1.7.1 Các polymer hay sử dụng cho mục đích bảo vệ 1.7.2 Các nghiên cứu hệ màng bao trình bao Chƣơng II VẬT LIỆU VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ 2.1.1 Nguyên liệu 2.1.2 Thiết bị 18 21 21 21 22 22 23 24 26 26 26 27 2.2 PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.2.1 Nội dung nghiên cứu 2.2.2 Đối tƣợng nghiên cứu 2.2.3 Phƣơng pháp nghiên cứu 2.2.3.1 Phƣơng pháp bào chế 2.2.3.2 Phƣơng pháp bao màng bảo vệ cho viên 2.2.3.3 Thẩm định quy trình sản xuất 2.2.3.4 Các phƣơng pháp đánh giá tiêu chất lƣợng 28 28 28 28 28 28 30 hạt viên glipizid 10 mg giải phóng kéo dài Chƣơng THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ 3.1 Thẩm định phƣơng pháp định lƣợng 3.1.1 Phƣơng pháp UV 3.1.2 Phƣơng pháp HPLC 3.2 Đánh giá lại công thức viên lựa chọn 3.3 Bào chế viên glipizid 10 mg giải phóng kéo dài quy mô 1000 viên đề xuất tiêu chuẩn chất lƣợng viên nén trần 35 39 39 39 39 42 43 3.3.1 Kết khảo sát số tiêu chất lƣợng 3.3.1.1 Kết khảo sát số tiêu hạt 43 43 3.3.1.2 Kết đánh giá số tiêu viên 3.3.2 Xây dựng công thức màng bao viên glipizid 10 mg giải phóng kéo dài 44 45 3.3.2.1 Khảo sát ảnh hƣởng công thức màng bao 45 3.3.2.2 Đề xuất công thức màng bao 50 3.3.3 Đề xuất tiêu chuẩn chất lƣợng viên nén bao glipizid 10 mg giải phóng kéo dài 3.4 Thẩm định quy trình bào chế viên glipizid 10 mg giải phóng kéo dài 50 quy mô 10.000 viên 3.4.1 Thẩm định quy trình bào chế viên nén trần 3.4.1.1 Công thức bào chế viên nén glipizid 10 mg giải phóng kéo 51 51 dài lô 10.000 viên 3.4.1.2 Thẩm định nguyên liệu đầu vào 3.4.1.3 Đánh giá nguy gây ổn định lựa chọn thông số trọng yếu 3.4.1.4.Thẩm định giai đoạn trộn bột kép 3.4.1.5 Thẩm định giai đoạn nhào ẩm 51 52 3.4.1.6 Thời gian sấy nhiệt độ sấy 57 53 54 56 3.4.1.7 Phân bố kích thƣớc hạt tỷ trọng cốm 3.4.1.8 Thẩm định giai đoạn trộn hoàn tất 3.4.1.9 Thẩm định giai đoạn dập viên 3.4.1.10 Kết thẩm định thông số kiểm soát 3.4.2 Thẩm định trình bao màng bảo vệ cho viên glipizid 10 mg giải phóng kéo dài quy mô 10.000 viên/lô 3.4.3 Đề xuất quy trình sản xuất cho viên nén glipizid 10 mg giải phóng kéo dài quy mô 10.000 viên 58 59 61 63 3.5 Theo dõi độ ổn định viên Chƣơng BÀN LUẬN 4.1 Về thẩm định quy trình sản xuất 4.2 Về xây dựng tiêu chuẩn chất lƣợng cho viên nén glipizid 10 mg giải phóng kéo dài 4.3 Về nghiên cứu độ ổn định KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT TÀI LIỆU THAM KHẢO 73 75 75 69 71 79 80 81 82 DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT DĐVN ĐTĐ FDA : : : GLZ GPKD HPMC HPLC : : : : PVP QTSX : : Dƣợc điển Việt Nam Đái tháo đƣờng Cục quản lý thuốc thực phẩm (Food and Drug Administration) Glipizid Giải phóng kéo dài Hydroxypropyl methyl cellulose Sắc ký lỏng hiệu cao (High liquid performance chromatography) Polyvinyl pyrolidon Quy trình sản xuất DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Hình 1.2 Hình 1.3 Hình 1.4 Hình 2.5 Hình 2.6 Hình 2.7 Hình 3.8 Hình 3.9 Hình 3.10 Hình 3.11 Hình 3.12 Hình 3.13 Hình 3.14 Hình 3.15 Hình 3.16 Hình 3.17 Hình 3.18 Mô hình hệ cốt hòa tan, ăn mòn Sơ đồ giai đoạn trình nghiên cứu sản xuất thuốc Lưu đồ sản xuất viên nén Biểu đồ Cusum QTSX cần thẩm định Sơ đồ quy trình bào chế viên nén glipizid 10mg GPKD quy mô 10.000 viên/lô kiểm soát quy trình Sơ đồ lấy mẫu với máy trộn cao tốc GHL 10 Sơ đồ lấy mẫu áp dụng giai đoạn trộn hoàn tất Săc ký đồ: a – mẫu trắng, b- mẫu chuẩn, c – mẫu thử Đồ thị biểu diễn phụ thuộc nồng độ diện tích pic glipizid Đồ thị giải phóng viên khảo sát môi trường đệm phosphat pH 6,8 Đồ thị phân bố kích thước hạt lô quy mô 1000 viên Đồ thị giải phóng viên glipizid 10 mg GPKD quy mô 1000 viên Đồ thị giải phóng hòa tan viên chưa bao viên bao Đồ thị biểu diễn độ phân tán hàm lượng dược chất trình trộn khô lô Phân bố kích thước tiểu phân sau sấy Đồ thị biểu diễn độ phân tán hàm lượng dược chất trình trộn hoàn tất lô quy mô 10.000 viên/lô Biểu đồ khối lượng trung bình lô Đồ thị biểu diễn khả giải phóng dược chất từ viên glipizid 10 mg GPKD bào chế quy mô 10.000 viên/lô 11 16 31 33 34 40 41 43 44 45 50 55 58 60 61 63 Hình 3.19 (a) (b) Biểu đồ Shewhart lô Biểu đồ Shewhart R lô 63 Hình 3.20 (a) (b) Biểu đồ Shewhart lô Biểu đồ Shewhart R lô 64 Hình 3.21 (a) Biểu đồ Shewhart lô (b) Biểu đồ Shewhart R lô Biểu đồ Cusum: (a) – Lô 1; (b) – Lô 2; (c) – Lô Hình 3.22 65 66 Hình 3.23 Biểu đồ tần suất báo hiệu lô: 68 Hình 3.24 (a)-Lô 1; (b)-Lô 2; (c)-Lô Đồ thị biểu diễn khả giải phóng dược chất từ viên glipizid 71 10 mg GPKD bao film bào chế quy mô 10.000 viên DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Bảng 1.2 Bảng 1.3 Bảng 1.4 Bảng 2.5 Bảng 2.6 Bảng 2.7 Bảng 2.8 Bảng 2.9 Bảng 3.10 Bảng 3.11 Bảng 3.12 Bảng 3.13 Bảng 3.14 Bảng 3.15 Bảng 3.16 Bảng 3.17 Bảng 3.18 Bảng 3.19 Bảng 3.20 Bảng 3.21 Bảng 3.22 Bảng 3.23 Bảng 3.24 Bảng 3.25 Bảng 3.26 Bảng 3.27 Bảng 3.28 Bảng 3.29 Bảng 3.30 Bảng 3.31 Một số chế phẩm chứa glipizid Sơ đồ quy trình nghiên cứu sản phẩm Phân tích thông số quan trọng quy trình Điều kiện bảo quản tần suất thử nghiệm Nguyên liệu, hóa chất dùng nghiên cứu Các thiết bị dùng nghiên cứu Thành phần công thức viên nén glipizid 10mg GPKD Thành phần màng bao bảo vệ Các thông số cần thẩm định kế hoạch lấy mẫu thẩm định Kết kiểm tra phù hợp phương pháp sắc ký Khảo sát tính đặc hiệu phương pháp định lượng glipizid Sự phụ thuộc tuyến tính nồng độ diện tích pic Khảo sát độ lặp lại phương pháp định lượng HPLC Khảo sát độ phương pháp HPLC Phân bố kích thước tiểu phân sau sửa hạt quy mô 1000 viên Kết đánh giá số tiêu viên Ảnh hưởng thông số bao Ảnh hưởng tỷ lệ tá dược chống dính Ảnh hưởng tỷ lệ acid stearic Ảnh hưởng tỷ lệ chất hóa dẻo Ảnh hưởng tỷ lệ màng bao Công thức màng bao bảo vệ Tóm tắt số kết kiểm nghiệm đề xuất tiêu chuẩn chất lượng cho viên bao glipizid Công thức bào chế viên nén bao màng mỏng glipizid 10 mg GPKD quy mô 10.000 viên/lô Một số nguy gây ổn định quy trình Hàm lượng dược chất thời điểm lấy mẫu giai đoạn trộn bột kép quy mô 10.000 viên/lô Hàm lượng glipizid lô lô thời điểm kết thúc trộn bột theo thời gian chọn Kết khảo sát tốc độ trộn máy nhào trộn cao tốc Độ ẩm hạt sau sấy Tỷ trọng hạt glipizid GPKD quy mô 10.000 viên/lô sau sấy Hàm lượng dược chất thời điểm lấy mẫu giai đoạn trộn hoàn tất quy mô 10.000 viên/lô 10 12 22 26 27 29 30 32 39 40 41 41 42 43 44 46 47 48 49 49 50 51 51 52 55 56 57 58 59 59 7,2, Đánh giá độ đồng khối lượng viên nén glipizid GPKD quy mô 10,000 viên lô 2, viên 5ph 10ph 15ph 20ph 25ph 30ph 35ph 40ph 45ph 50ph 186,5 183,9 185,6 183,4 188,3 183,2 187,5 184,2 185,9 179,5 184,8 189 185,6 187,2 185,6 186,3 185,6 185,2 188,3 183,6 187,2 182,9 183,5 187,4 183,3 180,2 179,5 183,5 179,3 188,2 187,5 182,2 180,2 184 183,7 185,6 187,5 187,3 184,5 188,2 189,6 188,5 182,9 183,5 189,6 10 65ph 70ph 75ph 80ph 85ph 90ph 95ph 110ph 187,6 184,2 185,3 185,8 185,7 183,5 183,8 182,9 183,2 187,4 187,8 185,29 187,6 185,9 185,7 186,7 187,2 186,3 186,3 186,7 190,1 179,9 188,3 186,07 187,3 187,5 184,3 186,7 182,9 183,9 187,5 187 188,3 189,7 185,6 183,7 184,4 185,85 187 184 183,5 180 181,3 184,3 182,6 189,3 181,5 189,7 182,2 188,2 189,7 183,78 187,3 180,1 182,3 182,1 188,3 179,3 181,4 185 178,3 183 178,3 181,6 180,3 183,2 188,4 182,82 179,3 182,9 180,7 184,4 180,6 185,9 187,2 183,2 184,2 189,2 188,3 180,4 186,7 181,3 184,6 179,4 184,16 187,6 187,3 189,2 185,6 182,9 182,5 183,2 183,6 185,6 187,3 189,2 187,3 186,7 185,7 184,3 188,2 188,2 186,54 185,2 183,8 182,9 184,2 183 183,2 183,6 184,7 185,7 187,3 182,9 183,7 189,7 189,3 184,7 187,3 184,7 187,4 184,99 188,5 189,8 189,4 183,7 184,5 187,1 185,6 189,2 185,9 186,3 185,6 186,8 184,2 189,7 185,6 185,6 185,6 189,5 186,2 186,92 190,2 189,5 186,5 189,6 186,6 189,7 189 183,9 186,3 187,2 188,2 188,3 187,2 184,5 187,5 187 183,7 189,2 189,4 189,7 187,66 11 185,7 184,6 187,5 186,7 183,5 183,7 180,3 184,2 188,4 178,3 183,2 185,6 183,7 183 184,3 183,4 189,2 180,3 180,2 183,8 183,98 12 183,5 188,5 188,2 185,9 184,2 184,3 188,1 187,2 188,1 189,2 184,4 189,3 185,3 186,1 187,3 184,7 188,3 187,4 186,5 188,2 186,74 13 180,6 181,5 187,6 184 185,7 185,6 182,9 184,7 179,1 183,4 185,1 186,7 186,7 187,3 185,6 188,3 187,5 179,4 185,4 179,3 184,32 14 185,6 188,2 183,8 183,7 186,2 187,2 180,4 181,2 184,2 181,3 183,4 187,2 183,4 180,2 187,3 184,4 189,1 182,6 183,2 184,7 184,37 15 181,5 180,5 180,5 180,4 185,6 186,5 178,2 187,2 185,6 182,6 183,7 179,3 182,6 183,4 183,2 185,7 186,2 180,6 187,5 180,9 183,09 16 185,6 182,8 182,6 182,7 187,2 184,9 179,2 188,2 187,3 179,3 185,6 185,6 187,2 184,2 178,2 178,3 180,6 188,1 184,8 181,2 183,68 17 187,7 185,5 187,8 184,9 182,9 183,8 186,1 187,6 185,7 181 180,3 184,2 189,2 185,7 183,6 189,7 187,2 189,4 182,9 189,6 185,74 18 183,8 184,5 188,5 185,9 189,3 184,9 189,1 183,2 186,3 187,1 187,3 187,2 187,3 182,8 185,4 183,2 182,8 180,3 180,2 185,06 19 183,9 187,6 189,4 185,6 183,6 185,6 188,3 187,4 180,2 188,4 185,4 180,3 183,4 183,9 188,1 188,2 184,6 182,1 189,1 188,2 185,67 20 189,4 182,6 191,9 180,2 186,5 178,2 183,2 182,5 189,3 185,7 186,2 187,2 180,6 188,1 189,4 186,3 185,6 184,7 185,7 180,6 185,19 171,39 171,3 172,1 171,0 170,9 171,2 170,6 170,9 171,26 170,6 170,6 171,1 171,3 170,9 172,2 171,1 172,1 170,3 171,3 171,41 171,21 199,18 199,1 200,1 198,8 198,6 199,0 198,3 198,7 199,03 198,3 198,3 198,8 199,0 198,6 200,1 198,8 200,0 197,9 199,1 199,20 198,97 Giới hạn chênh lệch 55ph 178,3 60ph 187 182 TB 7,3, Đánh giá độ đồng khối lượng viên nén glipizid GPKD quy mô 10,000 viên lô 3, viên 5ph 10ph 15ph 20ph 25ph 30ph 35ph 40ph 45ph 50ph 187,7 189 185,5 187,6 187,7 186,6 188,7 188,6 188,2 185,5 180,2 186,3 187,4 180,5 185,5 184,6 188,2 183,8 185,5 188,1 185,6 187,5 187,4 188,1 180,7 183,8 186,9 184,5 189,5 180,1 188,2 185,6 183,9 183,4 188,7 185,7 185,3 188,8 185,4 181,8 180,5 187 185,1 185 183,6 10 65ph 70ph 75ph 80ph 85ph 90ph 95ph 110ph 190,5 185,3 185,6 186,2 186,6 189,3 185,3 186 185 188,3 187,3 187,2 185,8 183,9 184,8 186,1 186,4 186,5 183,6 185,2 183,4 189,2 184,6 185,2 189,3 186,1 188,3 184,4 186,8 183,5 182,7 184,4 186,5 187,2 185,1 188,7 185,2 186,2 183,6 183,1 181,2 184,9 180,2 185,5 183,9 187,7 181,3 181,6 186,2 186,2 187,2 186,3 184,2 182,5 185,8 188,3 182,3 185,2 183,9 187,8 188,7 186,2 185,5 182,5 185,3 186,3 186,3 183,7 185,5 187,1 187,5 185,9 184,7 187,4 185,3 183,6 185,7 191,8 187,8 185,9 186,9 187,7 190,2 188,2 184,2 186,8 187,5 189 182,5 187,2 189,7 186,7 190,6 180,4 185,1 186,2 184,9 180 183,6 180,7 182,4 183,2 183,6 184,6 185,5 190,7 178 185,7 185,8 188,5 183,2 179,7 180,2 183,8 185,9 186,1 179,7 182,5 182,2 178,2 182,7 183,7 183,6 188,8 187 188,7 188,4 188,2 186,5 187,3 185,3 188,4 190,3 186,6 187,2 183,3 183,4 182,5 190,1 187,2 186,3 186,3 186,8 183,7 188,8 185 186,4 185,7 183,9 187,7 186,1 185,1 186,7 180,7 185,3 187,2 182,7 185 183,7 181,2 185,6 186,7 189,9 185,4 11 183,5 188,8 187 188,1 186,2 188,2 185,6 187,2 184,6 182,5 183,4 183,8 184,9 187,6 184,2 182,6 182,9 186,7 183,6 190,2 185,6 12 187,9 186,1 185,1 186 189,3 188,1 184,3 188,9 187,3 189,3 185,7 185,9 185,6 181,8 183,3 185,2 183,3 183,7 185,7 182,9 185,8 13 184 185,7 187,5 184 187,1 189,1 189,2 186,3 181,3 185,7 185,8 184,5 187,2 188,7 184,5 186,4 184,4 184,8 183,9 183,7 185,7 14 181,5 184,5 182 189 186 187,9 186,7 185,4 179,8 182,3 183,8 184,3 180,3 188,6 179,7 185,2 185,2 185,2 183,4 184,2 184,3 15 184,1 188,3 186,4 189,9 186,2 184,2 185,3 184,8 182,9 190,3 186,3 183,2 187,6 182,3 184,9 186,4 186,3 186,2 185,6 184,7 185,8 16 184,4 188,8 185,3 185,3 183,5 188,2 182,9 184,9 187,2 185,2 189 184,1 183,2 185,5 188,2 185,2 186,3 187,7 184,7 183,2 185,6 17 186,5 188,8 183,1 188,7 187,1 186,4 184,2 185,6 183,8 188 187,2 186,7 183,2 185,3 188,6 187,7 183,9 188,7 187,9 187,5 186,4 18 184,5 184,8 186 185,4 183,2 183,6 188,2 189,4 183,8 185,6 182,8 182,3 184,9 190,2 186,6 185,1 182,2 181,7 188,2 188,5 185,4 19 184,5 185,5 185,2 189,2 182,7 186,8 185,6 186,7 187,4 186,7 182,6 182,3 182,4 189,7 185,3 187 184,7 183,9 190,1 187,2 185,8 20 184,9 184,8 184,5 187,4 184,2 187,2 187,3 183,2 185,5 183,4 183,9 185,2 182,4 184,2 187,5 184,3 185 182,7 185,6 186,2 185 170,7 172 171,9 173 171,9 172 172,2 172,8 171 172,3 170,4 171,1 171,5 172 170,8 170,8 170,9 171,4 172,2 171,8 171,6 198 200 200 201 200 200 200 201 199 200 199 200 199 199 199 200 199 Giới hạn chênh lệch 55ph 198 60ph 199 189,2 199 200 TB PHỤ LỤC 8: Kết thử độ hòa tan viên nén glipizid 10 mg GPKD quy mô 10,000 viên môi trường pH 6,8 lô bào chế Thời gian (giờ) % Glipizid giải phóng (n=12) Lô Lô Lô 13,25 ± 0,92 12,98 ± 2,33 14,57 ± 3,32 20,26 ± 4,19 18,92 ± 2,18 22,51 ± 3,88 24,96 ± 1,13 27,62 ± 1,58 22,29 ± 4,23 37,96 ± 1,02 37,09 ± 3,34 38,48 ± 2,50 47,72 ± 1,39 46,98 ± 3,62 43,96 ± 4,89 10 59,72 ± 2,59 58,94 ± 5,82 62,96 ± 3,22 12 74,62 ± 2,45 68,22 ± 4,18 76,35 ± 4,55 14 83,11 ± 2,60 80,46 ± 3,82 85,77 ± 2,33 16 92,96 ± 1,13 89,62 ± 1,58 95,29 ± 4,23 24 105,96 ± 1,02 101,09 ± 3,34 99,48 ± 2,50 F2 so với Glipizid XL 51,97 53,55 54,62 PHỤ LỤC 9: Kết thử độ hòa tan viên nén bao màng bảo vệ glipizid 10 mg GPKD quy mô 10,000 viên môi trường pH 6,8 lô bào chế Thời gian (giờ) % Glipizid giải phóng (n=12) Lô Lô Lô 7,68 15,12 12,14 20,88 23,82 21,75 35,46 37,27 33,77 52,46 56,13 54,4 12 79,3 73,06 73 16 92,54 95,94 89,43 F2 so với Glipizid XL 58,27 52,12 54,85 PHỤ LỤC 10: Kết đánh giá trình bào chế viên nén glipizid 10 mg GPKD quy mô 20,000 viên giai đoạn sau sấy sửa hạt 10,1, Độ ẩm hạt sau sấy Vị trí Mẫu 10 3,0 2,9 2,5 2,8 2,8 2,8 2,6 2,7 3,1 2,7 3,0 2,4 2,7 2,7 3,0 2,8 2,5 3,0 3,0 2,6 2,7 2,9 2,8 3,1 2,3 2,5 2,7 2,9 2,9 2,9 10,2, Tỷ trọng hạt glipizid GPKD quy mô 20,000 viên/lô sau sấy Tỷ trọng thô Tỷ trọng biểu kiến m (g) V (ml) D (g/ml) m (g) V (ml) D (g/ml) 30 68 0,44 30 55 0,55 30 71 0,42 30 58 0,52 30 72 0,42 30 56 0,54 Trung bình 0,43 Trung bình 0,53 Độ lệch chuẩn 0,01 Độ lệch chuẩn 0,01 RSD 2,99 RSD 2,69 10,3, Phân bố kích thước tiểu phân sau sấy % hạt qua rây Kích thước Vị trí 1000 µm 800 µm 700 µm 350 µm 100 100 76,53 60,23 100 99,3 75 59 100 100 73 58,93 RSD 0,41 2,36 1,23 PHỤ LỤC 11: Kết đánh giá trình bào chế viên nén glipizid 10 mg GPKD quy mô 20,000 viên giai đoạn trộn tá dược trơn 11,1, Độ phân tán hàm lượng dược chất giai đoạn trộn hoàn tất 20,000 % hàm lượng glipizid Thời gian 10 10 RSD 108,07 99,73 103,64 96,54 92,99 104,53 88,73 93,17 98,49 93,52 6,23 phút 15 phút 17 phút 20 phút 90,51 94,41 94,94 94,41 94,41 91,04 94,41 94,76 93,35 94,94 1,73 88,73 87,49 88,73 92,10 98,49 90,86 86,78 88,20 91,93 97,96 4,55 89,62 86,42 87,67 92,81 97,60 100,27 98,67 101,15 99,02 96,89 5,73 11,2, Tỷ trọng hạt glipizid GPKD quy mô 10,000 viên/lô sau trộn tá dược trơn Tỷ trọng thô Tỷ trọng biểu kiến m (g) V (ml) D (g/ml) m (g) V (ml) D (g/ml) 30 69 0,43 30 54 0,56 30 68 0,44 30 56 0,54 30 70 0,4328571 30 56 0,54 Trung bình 0,43 Trung bình 0,54 Độ lệch chuẩn 0,01 Độ lệch chuẩn 0,02 RSD 1,45 RSD 2,11 11,3, Độ trơn chảy cốm sau trình hoàn tất Độ trơn chảy cốm (g/s) Mẫu Mẫu Mẫu Trung bình RSD 12,1 12,4 12 12,16667 1,710958 11,4, Đánh giá số tiêu viên glipizid 10 mg GPKD quy mô 20,000 viên Độ đồng khối lượng Lần 10 TB 188,20 187,50 188,00 189,30 187,80 187,80 188,10 188,20 187,90 187,20 SD 2,93 2,68 2,24 2,82 2,53 3,04 2,40 2,39 1,77 1,75 RS D 1,56 1,43 1,19 1,49 1,35 1,62 1,28 1,27 0,94 0,93 10 Định lượng Viên Hàm lượng (%) 103,31 103,35 104,25 102,65 102,41 101,37 101,96 102,61 102,42 100,80 Độ cứng Viên 10 Độ cứng (kP) 8,30 8,90 8,32 8,77 8,18 7,85 7,79 8,61 8,72 8,68 PHỤ LỤC 12: Thẩm định số tiêu quy trình bào chế viên glipizid 10 mg GPKD quy mô 20.000 viên/lô Để đánh giá tình xấu xảy trước đưa vào khảo sát quy mô công nghiệp, tiến hành thẩm định số thông số trọng yếu nâng quy mô 20.000 viên Đối với quy trình sản xuất quy mô 20.000 viên/lô, nguy gây ổn định hoàn toàn tương tự quy trình sản xuất quy mô 10.000 viên/lô, việc lựa chọn thông số thẩm định tương tự quy mô 10.000 viên/lô Kế hoạch lấy mẫu kết thẩm định cụ thể sau: Kế hoạch lấy mẫu thẩm định QTSX viên nén glipizid 10 mg GPKD quy mô 20.000 viên/lô Giai đoạn Lượng mẫu Trộn bột kép Lấy vào thời điểm 1, 2, phút, thời điểm lấy 10 mẫu Khối lượng Thông số mẫu (g) thẩm định Độ phân tán hàm lượng Thời gian nhào Nhào ẩm Sấy sửa hạt Trộn hoàn tất Lượng tá dược dính 10 vị trí x mẫu/vị trí Độ ẩm cốm 100 Phân bố kích thước hạt 30 10 vị trí x mẫu/vị trí Yêu cầu CV < 5% Đạt độ kết dính thích hợp 2-3% Tỷ trọng biểu Đồng kiến mẫu Độ phân tán hàm lượng CV < 5% 30 Tỷ trọng biểu kiến Đồng mẫu 50 Độ trơn chảy Chênh lệch % Lấy mẫu 20 Độ đồng viên sau 30 phút khối lượng Dập viên khối lượng không 7,5% so với trung bình 10 Định lượng 90-110% so với hàm lượng ghi nhãn 10 Độ cứng 5-9 kP Thời gian (phút) Thời gian (phút) (a) (b) Đồ thị biểu diễn độ phân tán hàm lượng dược chất trình trộn khô (a) trộn hoàn tất (b) quy mô 20.000 viên Đánh giá số tiêu viên glipizid 10 mg GPKD quy mô 20.000 viên Độ đồng khối lượng Lần 10 TB 188,20 187,50 188,00 189,30 187,80 187,80 188,10 188,20 187,90 187,20 SD 2,93 2,68 2,24 2,82 2,53 3,04 2,40 2,39 1,77 1,75 RSD 1,56 1,43 1,19 1,49 1,35 1,62 1,28 1,27 0,94 0,93 Định lượng Viên Hàm lượng 10 103,31 103,35 104,25 102,65 102,41 101,37 101,96 102,61 102,42 100,80 (%) Độ cứng Viên 10 8,30 8,90 8,32 8,77 8,18 7,85 7,79 8,61 8,72 8,68 Độ cứng (kP) Đánh giá độ đồng khối lượng viên 20,000 Viên Lần Làn Lần Lần Lần Lần Lần Lần Lần Lần 10 189,9 187,7 186,0 188,9 190,4 187,9 187,0 187,3 185,8 185,9 189,6 189,8 183,2 184,5 191,2 185,9 188,1 185,7 189,4 189,4 186,0 187,0 188,8 187,6 184,7 193,3 187,7 192,6 187,7 185,7 184,9 185,2 188,5 188,9 188,2 185,4 190,3 188,4 186,4 190,2 191,1 192,9 190,9 192,9 187,5 188,5 191,4 191,4 191,8 186,1 189,3 187,1 185,4 188,3 189,8 187,3 188,4 191,7 185,2 188,3 192,6 192,8 186,1 187,4 189,7 188,9 187,5 188,8 186,8 185,4 186,0 187,0 188,8 187,6 184,7 193,3 187,7 192,6 187,7 185,7 184,9 185,2 188,5 188,9 181,2 183,2 185,3 188,4 186,4 184,2 10 188,4 190,2 188,2 190,2 189,4 187,8 188,7 188,7 189,1 186,4 11 194,3 185,1 186,2 195,7 186,3 189,6 188,7 186,7 190,7 190,1 12 183,6 186,7 186,3 185,2 188,9 189,4 190,6 185,5 187,1 185,5 13 187,2 185,8 188,2 189,1 187,1 186,0 183,9 186,7 186,9 188,2 14 186,1 183,8 191,7 190,8 187,6 183,1 186,4 188,8 186,9 187,1 15 189,7 188,2 190,5 189,5 189,6 188,9 190,5 186,6 188,8 185,6 16 192,9 185,5 185,6 195,1 185,7 189,0 188,1 186,1 190,1 189,5 17 186,5 189,7 189,3 188,1 191,9 192,4 193,6 188,4 190,1 188,4 18 187,2 185,8 188,2 189,1 187,1 186,0 183,9 186,7 186,9 188,2 19 186,1 183,8 191,7 190,8 187,6 183,1 186,4 188,8 186,9 187,1 20 187,0 190,0 187,8 186,8 186,9 186,2 187,8 184,0 187,4 186,9 TB 188,2 187,5 188,0 189,3 187,8 187,8 188,1 188,2 187,9 187,2 Giới hạn 174,1 173,4 173,9 175,1 173,7 173,7 174,0 174,1 173,8 173,2 202,3 201,5 202,1 203,5 201,9 201,8 202,2 202,3 202,0 – 201,2 chấp nhận Kết phân tích thống kê biểu đồ Shewhart báo hiệu QTSX quy mô 20,000 viên (a) Biểu đồ Shewhart (b) Biểu đồ Shewhart R Từ liệu ta có kết khảo sát biểu đồ Shewhart sau: Kết khảo sát biểu đồ Shewhart Quy tắc Yêu cầu Kết Giới hạn +3 điểm nằm giới hạn +3 Đạt Giới hạn -3 điểm nằm giới hạn -3 Đạt Vùng giá trị cao Liên tiếp 6, 7, 8, 9… điểm nằm Đạt Vùng giá trị thấp Liên tiếp 6, 7, 8, 9… điểm nằm Đạt Đi lên Liên tiếp 6, 7, 8, 9… điểm lên Đạt Đi xuống Liên tiếp 6, 7, 8, 9… điểm xuống Đạt Giới hạn +3 điểm liên tiếp vùng +A điểm liên tiếp vùng +A 10 điểm liên tiếp vùng +A Đạt điểm liên tiếp vùng +B Giới hạn -3 điểm liên tiếp vùng –A điểm liên tiếp vùng –A 10 điểm liên tiếp vùng –A điểm liên tiếp vùng -B Đạt Kết khảo sát biểu đồ Shewhart R: Quy tắc Giới hạn +3 Vùng giá trị cao Đi lên Giới hạn +3 Yêu cầu Kết điểm nằm giới hạn +3 Đạt Liên tiếp 6, 7, 8, 9… điểm nằm Đạt Liên tiếp 6, 7, 8, 9… điểm lên Đạt điểm liên tiếp vùng +A điểm liên tiếp vùng +A 10 điểm liên tiếp vùng +A Đạt điểm liên tiếp vùng +B Nhận xét: Như biểu đồ Shewhart định, R đạt yêu cầu, chứng tỏ QTSX ổn  Khảo sát biểu đồ Cusum: Hình 3,30, Biểu đồ Cusum quy trình Nhận xét: Kết khảo sát biểu đồ Cusum không phát thấy khuynh hướng biến thiên đáng kể khối lượng viên trình dập, Do quy trình sản xuất có tính ổn định cao,  Khảo sát báo hiệu năng: Biểu đồ tần suất báo hiệu quy mô 20,000 viên Kết khảo sát báo hiệu Loại báo Mong muốn Ý nghĩa Kết Hiệu tổng Biến thiên tổng quát xung quanh giá >1,33 quát Cp trị trung bình 1,79 Hiệu tới Tương quan giới hạn cho phép >1,33 1,63 hạn Cpk giới hạn kiểm soát, giá trị trung bình với giá trị mong muốn Hiệu điều Tình trạng lệch tâm qua mối tương 100% chỉnh Rr 91,1% quan Cp Cpk Tình trạng lệch Tình trạng hướng tâm độ phân ≥1,33 tâm Cpm tán QTSX 1,49 Hiệu tức Độ phân tán tức thời mẫu thời Cm (hiệu thiết bị) 1,78 ≥2 Mức độ ổn định Mức độ ổn định QTSX qua mối ≥75% Rs tương quan Cp Cm 98,73% - Nhận xét: báo hiệu thiết bị Cm không đạt yêu cầu, nghĩa hiệu thiết bị thấp, ổn định làm cho khối lượng viên bị phân tán trình sản xuất Tuy nhiên, báo hiệu Cp, Cpk, Rr,Cpm Rs cho thấy QTSX có kiểm soát triển vọng, quy trình có tính lặp lại không lệch tâm % glipizid giải phóng 12,2, PHỤ LỤC 13: 13,1,Đồ thị giải phóng viên glipizid nghiên cứu độ ổn định điều kiện thường (a) – Lô Thời gian (giờ) % glipizid giải phóng Thời gian (giờ) % glipizid giải phóng (b) – Lô Thời gian (giờ) (c) – Lô % glipizid giải phóng 13,2,Đồ thị giải phóng viên glipizid nghiên cứu độ ổn định điều kiện lão hóa cấp tốc Thời gian (giờ) (a) – Lô % glipizid giải phóng Thời gian (giờ) % glipizid giải phóng (b) – Lô Thời gian (giờ) (c) – Lô [...]... hình thẩm định lại: - Thẩm định lại đột xuất (khi có thay đổi biết tr-ớc): nguyên liệu (khác tỷ trọng, độ nhớt, cỡ hạt ), nhà sản xuất nguyên liệu, thông số quy trình (thời gian trộn, nhiệt độ sấy ), thiết bị sản xuất (thay thiết bị bao trộn trống bằng thiết bị bao trộn lập ph-ơng ), cơ sở vật chất (chuyển x-ởng sản xuất ), bàn giao quy trình cho bên khác, phát hiện bất th-ờng 6 - Thẩm định lại định. .. lớt hay 3000- 5000 n v, nh hn 100 100 0 ln so vi quy mụ sn xut cụng nghip [16] [30] 1.4.3.Nghiờn cu xõy dng quy trỡnh 8 Mc dự nghiờn cu xõy dng quy trỡnh bt u sau khi nghiờn cu cụng thc nhng ụi khi nú cng tin hnh ng thi Phn ln cỏc hot ng xõy dng quy trỡnh c thc hin thit b pilot hoc thit b sn xut cụng nghip Quy mụ th nghim pilot nh hn khong 10 ln so vi sn xut v thng gp 10 ln c lụ phũng thớ nghim Quy mụ... vic thit lp bng vn bn v mt QTSX, quy trỡnh thao tỏc, h thng, thit b hoc c ch dựng trong sn xut da trờn cng cú trc Thm nh c tin hnh trc khi sn xut thng quy sn phm bỏn [16][17][30][32] 1.3.3.4 Thẩm định lại (Tái thẩm định) Thẩm định lại nhằm chứng minh QTSX không bị ảnh h-ởng (khi có sự thay đổi) hay vẫn luôn luôn cho sản phẩm đạt chất l-ợng (sau một thời gian dài) Thẩm định lại đ-ợc thực hiện bằng ph-ơng... trc, chỳng tụi tin hnh ti: Thm nh quy trỡnh bo ch viờn nộn glipizid gii phúng kộo di qui mụ 10. 000 viờn Vi mc tiờu: 1 xut tiờu chun cht lng viờn nộn bao glipizid 10 mg gii phúng kộo di 2 Thm nh c quy trỡnh bo ch viờn nộn bao glipizid 10 mg gii phúng kộo di quy mụ 10. 000 viờn 1 Chng I TNG QUAN 1.1 S LC V GLIPIZID 1.1.1 Cụng thc húa hc Cụng thc phõn t: C21H27N5O4S Trng lng phõn t: 445,55 1.1.2 Tớnh... trong h s) e) Kim soỏt trong quy trỡnh sn xut v cỏc tiờu chớ chp nhn f) Nhng phộp th b sung d nh tin hnh (cú cỏc tiờu chớ chp nhn v thm nh quy trỡnh phõn tớch thớch hp); g) K hoch ly mu ly õu, khi no v bng cỏch no h) Chi tit cỏch ghi li v ỏnh giỏ kt qu i) Khung thi gian d kin tin hnh thm nh [26] 1.3.5.Thông số thẩm định: Thông số thẩm định là thuộc tính hay tính chất cần thẩm định Đó là những thông số... khác nhau đ-ợc đ-a vào Trong mỗi giai đoạn sẽ nhận dạng các nguy cơ từ đó xác định các thông số trọng yếu của quy trình Xây dựng ma trận ảnh h-ởng giúp cho việc nhận dạng các thông số với mức độ ảnh h-ởng cao nhất đến các giai đoạn chính của quy trình hoặc tính chất của sản phẩm Từ những thông số trọng yếu đ-ợc nhận dạng, sẽ xác định các chỉ tiêu đánh giá cho từng thông số Nh vt cn tin hnh qua cỏc bc sau... phõn tớch Bỏo cỏo v n nh Xõy dng quy trỡnh Thit k quy trỡnh Nhn dng cỏc thụng s Xỏc nh gii hn hot ng ca thụng s Ti u húa quy trỡnh Kim chng quy trỡnh Lu quy trỡnh sn xut Tiờu chun nguyờn liu Tiờu chun thit b Tiờu chun thnh phm Bỏo cỏo v Nhn dng cỏc thụng s Trin khai QTSX Nghiờn cu nõng c lụ Thm nh quy trỡnh Lu quy trỡnh cng thm nh QTSX Bỏo cỏo thm nh QTSX D liu quy trỡnh D liu th nghim thnh phm... cht sau khi trn hon tt lụ 2 v lụ 3 quy mụ 10. 000 viờn/lụ T trng v trn chy ca ht sau khi trn tỏ dc trn Kt qu ỏnh giỏ ng u hm lng viờn bo ch c Kt qu kho sỏt biu Shewhart Kt qu kho sỏt biu Shewhart R Kt qu kho sỏt ch bỏo hiu nng Kt qu kho sỏt thụng s mỏy nh hng n cht lng viờn bao Kt qu mc tng khi lng sau khi bao viờn QTSX viờn nộn glipizid 10 mg GPKD quy mụ 10. 000 viờn 60 61 62 65 66 69 70 70 71... Trong nghiờn cu bo ch viờn nộn glipizid gii phúng kộo di dng ct thõn nc ca Phm Th Giang, sau khi kho sỏt cỏc cụng thc viờn nộn glipizid dng ct thõn nc vi tỏ dc khỏc nhau thỡ thy HPMC K100M v HPMC K100LV khụng thớch hp dựng riờng l bo ch viờn glipizid GPKD do nu s dng mt mỡnh HPMC K100M thỡ phn trm gii phúng dc cht t viờn nộn glipizid GPKD rt chm, trong khi s dng mt mỡnh HPMC K100LV thỡ tc gii phúng dc... HPMC K100LV t l 50:50 ỏp ng c yờu cu thit k viờn glipizid GPKD, v tc gii phúng dc cht ca viờn tng ng viờn Glucotrol XL vi f2=60,51 [13] Trn Vn c ó nghiờn cu v ti u húa cụng thc viờn ct thõn nc glipizid gii phúng kộo di s dng tỏ dc HPMC K4M v HPMC K100LV [15] da trờn kt qu nghiờn cu ca Phm Th Giang [13] Kt qu l bo ch c viờn nộn glipizid 10mg gii phúng kộo di cú thnh phn viờn nh sau: glipizid (10mg), ... QTSX, quy trỡnh thao tỏc, h thng, thit b hoc c ch dựng sn xut da trờn cng cú trc Thm nh c tin hnh trc sn xut thng quy sn phm bỏn [16][17][30][32] 1.3.3.4 Thẩm định lại (Tái thẩm định) Thẩm định. .. bị ảnh h-ởng (khi có thay đổi) hay luôn cho sản phẩm đạt chất l-ợng (sau thời gian dài) Thẩm định lại đ-ợc thực ph-ơng pháp thực nghiệm [16][30][32] Có loại hình thẩm định lại: - Thẩm định lại... 1.3.5.Thông số thẩm định: Thông số thẩm định thuộc tính hay tính chất cần thẩm định Đó thông số mà biến đổi chúng tác động đến chất l-ợng thuốc Nếu kiểm soát đ-ợc thông số cho phép đảm bảo quy trình hay