Thẩm định quy trình bào chế viên nén glipizid giải phóng kéo dài ở quy mô 10 000 viên

Khái niệm Thuốc GPKD là những chế phẩm có khả năng giải phóng dược chất liên tục theo thời gian để duy trì nồng độ dược chất trong phạm vi điều trị trong khoảng thời gian dài nhằm nâng

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

PHẠM HIỀN GIANG

THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH BÀO CHẾ VIÊN NÉN GLIPIZID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI Ở QUY MÔ 10.000 VIÊN

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI 2015

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

PHẠM HIỀN GIANG

THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH BÀO CHẾ VIÊN NÉN GLIPIZID GIẢI PHÓNG KÉO

DÀI Ở QUY MÔ 10.000 VIÊN

LỜI CẢM ƠN

Lời đầu tiên, tôi xin được gửi lời biết ơn chân thành và sâu sắc đến PGS.TS

Nguyễn Ngọc Chiến và ThS Nguyễn Duy Thư đã luôn luôn tận tâm hướng dẫn,

động viên và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình nghiên cứu và thực hiện đề tài này Tôi cũng xin được trân trọng cảm ơn Ban giám hiệu Trường Đại học Dược Hà Nội, Phòng Đào tạo Sau đại học, toàn thể các thầy cô giáo, các anh chị cán bộ Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia đã hết lòng quan tâm, giúp đỡ và tạo điều kiện tốt nhất để tôi hoàn thành được luận văn này

Nhân dịp này, tôi cũng xin được gửi lời cảm ơn chân thành tới Ban giám hiệu Trường Đại học Y Dược Thái Nguyên, Ban lãnh đạo Khoa Dược đã tạo điều kiện cho tôi được đi học và giành cho tôi những sự hỗ trợ quý báu trong suốt thời gian tôi học tập tại trường Đại học Dược Hà Nội

Cuối cùng, tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn đến gia đình, bạn bè và các đồng nghiệp đã luôn cổ vũ, động viên và giúp đỡ tôi trong thời gian học tập và thực hiện luận văn

Hà Nội, ngày 14 tháng 10 năm 2015

Học viên

DS Phạm Hiền Giang

MỤC LỤC Danh mục các chữ viết tắt

1.4.5 Thực hiện thẩm định quy trình sản xuất 13

1.4.6.3 Các giá trị kiểm soát trong quy trình 15 1.4.6.4 Kiểm soát quy trình bằng phương pháp thống kê 16 1.5 MỘT SỐ NGHIÊN CỨU VỀ DẠNG THUỐC TÁC DỤNG KÉO DÀI CHỨA

2.2.3.2 Phương pháp bao màng bảo vệ cho viên 28

2.2.3.4 Các phương pháp đánh giá các chỉ tiêu chất lượng của

hạt và viên glipizid 10 mg giải phóng kéo dài 35

3.3 Bào chế viên glipizid 10 mg giải phóng kéo dài quy mô 1000 viên và đề xuất

3.3.1 Kết quả khảo sát một số chỉ tiêu chất lượng 43

3.3.1.1 Kết quả khảo sát một số chỉ tiêu của hạt 43 3.3.1.2 Kết quả đánh giá một số chỉ tiêu của viên 44 3.3.2 Xây dựng công thức màng bao viên glipizid 10 mg giải phóng kéo dài 45

3.3.2.1 Khảo sát ảnh hưởng của công thức màng bao 45

3.3.3 Đề xuất tiêu chuẩn chất lượng viên nén bao glipizid 10 mg giải phóng

3.4 Thẩm định quy trình bào chế viên glipizid 10 mg giải phóng kéo dài

3.4.1 Thẩm định quy trình bào chế viên nén trần 51

3.4.1.1 Công thức bào chế viên nén glipizid 10 mg giải phóng kéo

3.4.1.3 Đánh giá nguy cơ gây mất ổn định và lựa chọn các

3.4.1.7 Phân bố kích thước hạt và tỷ trọng cốm 58 3.4.1.8 Thẩm định giai đoạn trộn hoàn tất 59

3.4.1.10 Kết quả thẩm định thông số kiểm soát 63 3.4.2 Thẩm định quá trình bao màng bảo vệ cho viên glipizid 10 mg

3.4.3 Đề xuất quy trình sản xuất cho viên nén glipizid 10 mg

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

DĐVN : Dược điển Việt Nam ĐTĐ : Đái tháo đường FDA : Cục quản lý thuốc và thực phẩm

(Food and Drug Administration) GLZ : Glipizid

GPKD : Giải phóng kéo dài HPMC : Hydroxypropyl methyl cellulose HPLC : Sắc ký lỏng hiệu năng cao

(High liquid performance chromatography) PVP : Polyvinyl pyrolidon

QTSX : Quy trình sản xuất

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.2 Sơ đồ các giai đoạn trong quá trình nghiên cứu sản xuất một

thuốc mới

8

Hình 2.5 Sơ đồ quy trình bào chế viên nén glipizid 10mg GPKD

quy mô 10.000 viên/lô và kiểm soát trong quy trình

31

Hình 2.6 Sơ đồ lấy mẫu với máy trộn cao tốc GHL 10 33 Hình 2.7 Sơ đồ lấy mẫu áp dụng giai đoạn trộn hoàn tất 34 Hình 3.8 Săc ký đồ: a – mẫu trắng, b- mẫu chuẩn, c – mẫu thử 40 Hình 3.9 Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc giữa nồng độ và diện tích pic

trình trộn khô của lô 1

Hình 3.18 Đồ thị biểu diễn khả năng giải phóng dược chất từ viên

glipizid 10 mg GPKD bào chế ở quy mô 10.000 viên/lô

63

Hình 3.19 (a) Biểu đồ Shewhart của lô 1

(b) Biểu đồ Shewhart R của lô 1

63

Hình 3.20 (a) Biểu đồ Shewhart của lô 2

(b) Biểu đồ Shewhart R của lô 2

64

Hình 3.21 (a) Biểu đồ Shewhart của lô 3

(b) Biểu đồ Shewhart R của lô 3

65 Hình 3.22 Biểu đồ Cusum: (a) – Lô 1; (b) – Lô 2; (c) – Lô 3 66

Hình 3.23 Biểu đồ tần suất các chỉ báo hiệu năng của 3 lô:

(a)-Lô 1; (b)-Lô 2; (c)-Lô 3

68

Hình 3.24 Đồ thị biểu diễn khả năng giải phóng dược chất từ viên glipizid

10 mg GPKD bao film bào chế ở quy mô 10.000 viên

71

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.3 Phân tích các thông số quan trọng của quy trình 12 Bảng 1.4 Điều kiện bảo quản và tần suất thử nghiệm 22 Bảng 2.5 Nguyên liệu, hóa chất dùng trong nghiên cứu 26

Bảng 2.7 Thành phần công thức viên nén glipizid 10mg GPKD 29

Bảng 2.9 Các thông số cần thẩm định và kế hoạch lấy mẫu thẩm định 32

Bảng 3.10 Kết quả kiểm tra sự phù hợp của phương pháp sắc ký 39

Bảng 3.11 Khảo sát tính đặc hiệu của phương pháp định lượng glipizid 40

Bảng 3.12 Sự phụ thuộc tuyến tính giữa nồng độ và diện tích pic 41

Bảng 3.13 Khảo sát độ lặp lại của phương pháp định lượng HPLC 41

Bảng 3.15 Phân bố kích thước tiểu phân sau khi sửa hạt quy mô 1000 viên 43

Bảng 3.16 Kết quả đánh giá một số chỉ tiêu của viên 44

Bảng 3.23 Tóm tắt một số kết quả kiểm nghiệm và đề xuất tiêu chuẩn chất

lượng cho viên bao glipizid

51

Bảng 3.24 Công thức bào chế viên nén bao màng mỏng glipizid 10 mg

GPKD quy mô 10.000 viên/lô

51

Bảng 3.25 Một số nguy cơ gây mất ổn định trong quy trình 52

Bảng 3.26 Hàm lượng dược chất tại các thời điểm lấy mẫu giai đoạn trộn

bột kép quy mô 10.000 viên/lô

55

Bảng 3.27 Hàm lượng glipizid lô 2 và lô 3 tại thời điểm kết thúc trộn bột

theo thời gian đã chọn

56

Bảng 3.28 Kết quả khảo sát tốc độ trộn của máy nhào trộn cao tốc 57

Bảng 3.30 Tỷ trọng của hạt glipizid GPKD ở quy mô 10.000 viên/lô sau khi

sấy

59

Bảng 3.31 Hàm lượng dược chất tại thời điểm lấy mẫu giai đoạn trộn

hoàn tất ở quy mô 10.000 viên/lô

59

Bảng 3.32 Độ phân tán hàm lượng dược chất sau khi trộn hoàn tất ở lô 2

và lô 3 ở quy mô 10.000 viên/lô

60

Bảng 3.33 Tỷ trọng và độ trơn chảy của hạt sau khi trộn tá dược trơn 61

Bảng 3.34 Kết quả đánh giá độ đồng đều hàm lượng viên bào chế được 62

Bảng 3.38 Kết quả khảo sát thông số máy ảnh hưởng đến chất lượng viên

bao

70

Bảng 3.39 Kết quả mức tăng khối lượng sau khi bao viên 70

Bảng 3.40 QTSX viên nén glipizid 10 mg GPKD quy mô 10.000 viên 71

ĐẶT VẤN ĐỀ

Trong vài thập kỷ gần đây, dạng thuốc giải phóng kéo dài đã được phát triển mạnh mẽ, đây là dạng bào chế giải phóng dược chất một cách kiểm soát để đạt nồng độ thuốc hữu hiệu trong máu và duy trì nồng độ này trong thời gian kéo dài, do đó tạo nên ba lợi điểm: Tạo thuận lợi, tránh phiền phức cho người bệnh do giảm số lần dùng thuốc trong ngày; kinh tế; phát huy hiệu quả điều trị

Các chế phẩm thuốc giải phóng kéo dài được dùng chủ yếu để điều trị bệnh mạn tính đòi hỏi người bệnh phải dùng thuốc thường xuyên và kéo dài Một trong những bệnh mạn tính phổ biến nhất hiện nay là bệnh đái tháo đường, đây là một bệnh mãn tính xuất hiện khi nồng độ glucose trong máu vượt quá ngưỡng cho phép (3,9- 6,4 mmol/l) Khi đó glucose sẽ được đào thải qua nước tiểu gây bệnh tiểu đường và các biến chứng nguy hiểm[3]

Hiện nay số người mắc bệnh đái tháo đường gia tăng nhanh chóng Gần đây, Tổ chức Y tế thế giới (WHO) đã cảnh báo về mối lo ngại này Theo thống kê của WHO, năm 1985 trên thế giới có 30 triệu người mắc ĐTĐ thì đến năm 2000 con số này đã tăng lên 175,4 triệu và 2010 là 239,3 triệu người Tại Châu Âu, tỷ lệ người dân mắc ĐTĐ là 2-5%, Đông Nam Á là 1,64-4,27%[12] Ở Việt Nam, đây là một bệnh thường gặp (1-2,5% dân số) và có tỷ lệ tử vong cao nhất trong các bệnh nội tiết Theo thống kê của Bộ Y tế từ năm 2002 đến 2012 tổng số ca mắc ĐTĐ ở Việt Nam đã tăng 211%, chiếm tỉ lệ 5,7% dân số năm 2012 Trong đó ĐTĐ typ 2 chiếm 90%[14].Glipizid là một thuốc đái tháo đường (nhóm sulfonylurea) được sử dụng ở những bệnh nhân tiểu đường typ 2 (tiểu đường không phụ thuộc insulin) Cơ chế tác dụng của thuốc là kích thích sản sinh insulin nhiều hơn từ mỗi tế bào beta của tuyến tụy Do đó thuốc làm tăng nồng độ insulin trong máu, gây hạ đường huyết Ngoài ra, glipizid làm tăng số lượng receptor của insulin ở các tế bào, đặc biệt là tế bào mỡ, hồng cầu, bạch cầu đơn nhân; do đó làm tăng tác dụng của insulin Do glipizid có thời gian bán thải ngắn, 2-4 giờ [3] nên glipizid thích hợp bào chế dưới dạng thuốc giải phóng kéo dài

Để tiếp tục nghiên cứu bào chế về viên nén glipizid giải phóng kéo dài và dựa trên các kết quả nghiên cứu trước, chúng tôi tiến hành đề tài:

“Thẩm định quy trình bào chế viên nén glipizid giải phóng kéo dài ở qui mô 10.000 viên”

Với mục tiêu:

1 Đề xuất tiêu chuẩn chất lượng viên nén bao glipizid 10 mg giải phóng kéo dài

2 Thẩm định được quy trình bào chế viên nén bao glipizid 10 mg giải phóng kéo dài ở quy mô 10.000 viên

Hợp chất liên quan A

1.1.3 Dược động học

- Hấp thu: Glipizid hấp thu nhanh và hầu như hoàn toàn từ đường tiêu hóa Nồng

độ đỉnh huyết tương đạt được 2-2.5 giờ sau khi uống [5]

- Phân bố: Thuốc liên kết với protein huyết tương 98-99% sau khi uống hoặc tiêm tĩnh mạch, chủ yếu là albumin Thuốc phân bố nhanh và có thể tích phân bố nhỏ, khoảng 0,04 lít kg-1 dao động trong khoảng 0,07-0,19 lít kg-1 [5]

- Chuyển hóa: Glipizid chuyển hóa mạnh chủ yếu ở gan, các chất chuyển hóa ban đầu

là các dẫn xuất hydroxyl hóa không hoạt tính và các chất liên hợp phân cực, hai sản phẩm phụ là trans-4-hydroxyglipizid và cis-3-hydroxyglipizid Các chất chuyển hóa chính của glipizid là sản phẩm hydroxyl thơm và không có tác dụng hạ đường huyết

- Thải trừ: Glipizid được đào thải chủ yếu do biến đổi sinh học gan, khoảng <10% được bài tiết dưới dạng không đổi trong nước tiểu và phân, khoảng 90% được bài tiết dưới

dạng các sản phẩm chuyển hóa trong nước tiểu (80%) và phân (10%) Thời gian bán thải từ 2-4 giờ [5]

- Đái tháo đường phụ thuộc insulin

- Đái tháo đường nhiễm toan thể ceton hôn mê hoặc không hôn mê hoặc bị bệnh nặng

- Suy gan, suy thận

- Phụ nữ có thai và cho con bú [3][5]

1.1.7 Liều lượng và cách dùng

Glipizid thường được cho uống một lần vào buổi sáng khoảng 30 phút trước khi ăn

để giảm tối đa nồng độ glucose máu sau khi ăn Xác định liều glipizid phải dựa vào kết quả kiểm tra glucose trong máu, nước tiểu và phải tùy theo từng người bệnh để đạt được hiệu quả điều trị tối ưu [3][5]

1.1.8 Một số chế phẩm chứa glipizid

Bảng 1.1 Một số chế phẩm chứa glipizid

Biệt dược Hàm lượng (mg) Dạng bào chế Hãng sản xuất

Metaglip Kết hợp glipizid 2,5 và

metformin.HCl 250 Viên nén Bristol- Myers Squibb

1.2 THUỐC GIẢI PHÓNG KÉO DÀI

1.2.1 Khái niệm

Thuốc GPKD là những chế phẩm có khả năng giải phóng dược chất liên tục theo thời gian để duy trì nồng độ dược chất trong phạm vi điều trị trong khoảng thời gian dài nhằm nâng cao hiệu quả điều trị, giảm bớt tác dụng phụ của thuốc và giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh [2]

1.2.2 Ưu nhược điểm của thuốc tác dụng kéo dài

- Duy trì được nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị, giảm được dao động nồng độ thuốc trong máu (tránh được hiện tượng đỉnh – đáy), do đó giảm được tác dụng không mong muốn của thuốc

- Giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm được phiền phức, tránh được bỏ thuốc, quên thuốc, thức dậy giữa đêm để uống thuốc… đảm bảo được sự tuân thủ của người bệnh theo chế độ liều đã được chỉ định

- Nâng cao được sinh khả dụng (SKD) của một số thuốc do thuốc được hấp thu đều đặn, triệt để hơn

- Giảm lượng thuốc cho cả đợt điều trị do đó tuy giá thành của một liều thuốc thường cao hơn dạng quy ước nhưng giá thành của cả liệu trình điều trị lại giảm

có sai sót trong quá trình bào chế hay những thay đổi sinh học ở cá thể người bệnh đều

có thể dẫn đến thất bại trong đáp ứng lâm sàng so với ý đồ thiết kế ban đầu

- Chỉ có ít dược chất bào chế được dưới dạng thuốc GPKD [2]

1.2.3 Hệ cốt thân nước

Nguyên tắc cấu tạo: Phối hợp dược chất với một polyme thân nước, đóng vai trò

như một cốt mang thuốc Sau khi uống, cốt sẽ trương nở, hòa tan và ăn mòn từ từ trong đường tiêu hóa để kéo dài sự giải phóng dược chất [2]

Nguyên liệu tạo cốt: là các tá dược có phân tử lượng lớn trương nở và hòa tan trong

nước như: alginat, gôm adragant, gôm xanthan, CMC, HPMC… [2]

Cơ chế giải phóng:

Quá trình giải phóng dược chất của hệ không chỉ phụ thuộc vào sự hoà tan của cốt mà còn phụ thuộc rất nhiều vào sự khuếch tán dược chất từ lớp gel Sự khuếch tán dược chất biểu thị theo phương trình Noyes-Whitney:

D h

Trong đó: D là hệ số khuếch tán dược chất

h là bề dày khuếch tán

A là tổng diện tích bề mặt tiếp xúc của dược chất với môi trường hoà tan

Cs là nồng độ bão hoà của dược chất

C là nồng độ của dược chất trong môi trường hoà tan [2]

Hình 1.1 Mô hình hệ cốt hòa tan, ăn mòn Phương pháp bào chế:

Khi bào chế cốt thân nước, người ta phối hợp dược chất với tá dược, xát hạt rồi dập viên

Ưu điểm hệ:

+ Kỹ thuật bào chế đơn giản, áp dụng được với nhiều loại dược chất

+ Nguyên liệu tạo cốt thường rẻ tiền, không độc và dễ kiếm

+ Viên nén dạng cốt HPMC tránh được sự bùng liều, dễ đồng đều giữa các lô mẻ

Nhược điểm hệ:

+ Hệ khó đạt được sự giải phóng theo động học bậc không

Các dược chất đã được chế dưới dạng cốt hòa tan và ăn mòn như: theophylin, quinin sulfat, clopheniramin maleat…[2]

1.3.THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT THUỐC

1.3.1.Khái niệm thẩm định

Thẩm định quy trình là một biện pháp nhằm đảm bảo quá trình sản xuất có khả năng tạo ra một cách đồng nhất thành phẩm có chất lượng đạt yêu cầu Thẩm định là việc tạo lập chứng cứ trên hồ sơ rằng các bước then chốt trong quá trình sản xuất được tiến hành đồng nhất và có khả năng tái lặp Một quá trình sản xuất đã thẩm định là một quá trình

đã được chứng minh là đảm bảo được những yêu cầu đặt ra [26]

1.3.2.Quy định chung

Thẩm định quy trình thường được hoàn thành trước khi phân phối và bán sản phẩm thuốc (thẩm định tiên lượng) Thông thường là tối thiểu 3 lô sản xuất liên tiếp được thẩm định Trong những trường hợp đặc biệt, khi mà việc thẩm định tiên lượng là

Dược chất phân tán trong cốt

khụng khả thi thỡ cần phải thẩm định quy trỡnh trong quỏ trỡnh sản xuất thường quy (thẩm định đồng thời) Đụi khi, cỏc quy trỡnh đang được sử dụng cũng cần được thẩm định (thẩm định hồi cứu) [26]

Nhà xưởng, hệ thống, và thiết bị mỏy múc sử dụng phải được đỏnh giỏ và cỏc phương phỏp phõn tớch cũng phải được thẩm định Cỏc nhõn viờn tham gia vào cụng việc thẩm định cũng phải được đào tạo thớch hợp [26]

1.3.3.Các loại hình thẩm định

1.3.3.1 Thẩm định hồi cứu

Đối với những sản phẩm đó được đưa ra thị trường từ trước, cú thể tiến hành thẩm định hồi cứu Thẩm định hồi cứu gồm cú phõn tớch khuynh hướng (sử dụng biểu đồ …) của cỏc số liệu đó cú trong quỏ trỡnh sản xuất và kiểm tra chất lượng (vớ dụ cỏc kết quả định lượng, thử độ hoà tan, pH, vv…) Cần cú phõn tớch số liệu từ 10 – 20 lụ sản phẩm được sản xuất với cựng quy trỡnh sản xuất ổn định để chứng minh quy trỡnh sản xuất được kiểm soỏt và “cú đủ năng lực” Năng lực (Cpk) đạt điểm 1.0, 1.3 hoặc 2.0 thể hiện sigma 3, 4, 6 tương ứng Việc đo lường Cp hoặc Cpk được chấp nhận là một phương phỏp thống kờ dựng trong kiểm nghiệm [17][30][32][33]

1.3.3.2 Thẩm định đồng thời

Là việc thẩm định tiến hành đồng thời khi tiến hành sản xuất thương phẩm Trong trường hợp cỏc thuốc hiếm, khi số lượng lụ sản xuất mỗi năm dự kiến là ớt, thỡ cú thể chấp nhận thẩm định đồng thời [16][17][30][32]

1.3.3.3 Thẩm định tiờn lượng

Thẩm định tiờn lượng là việc thiết lập bằng văn bản về một QTSX, quy trỡnh thao tỏc,

hệ thống, thiết bị hoặc cơ chế dựng trong sản xuất dựa trờn đề cương cú trước Thẩm định được tiến hành trước khi sản xuất thường quy sản phẩm để bỏn [16][17][30][32]

1.3.3.4 Thẩm định lại (Tái thẩm định)

Thẩm định lại nhằm chứng minh QTSX không bị ảnh h-ởng (khi có sự thay đổi) hay vẫn luôn luôn cho sản phẩm đạt chất l-ợng (sau một thời gian dài) Thẩm định lại đ-ợc thực hiện bằng ph-ơng pháp thực nghiệm [16][30][32]

Có 2 loại hình thẩm định lại:

- Thẩm định lại đột xuất (khi có thay đổi biết tr-ớc): nguyên liệu (khác tỷ trọng,

độ nhớt, cỡ hạt ), nhà sản xuất nguyên liệu, thông số quy trình (thời gian trộn, nhiệt

độ sấy ), thiết bị sản xuất (thay thiết bị bao trộn trống bằng thiết bị bao trộn lập ph-ơng ), cơ sở vật chất (chuyển x-ởng sản xuất ), bàn giao quy trình cho bên khác, phát hiện bất th-ờng

- Thẩm định lại định kỳ (sau một thời gian) Trong thẩm định lại định kỳ chủ yếu

là xem xét lại các dữ liệu nhằm đảm bảo QTSX vẫn đ-ợc kiểm soát

1.3.4.Nội dung thẩm định

Kế hoạch thẩm định quy trỡnh vạch ra cỏc bước chớnh thức thẩm định quy trỡnh được tiến hành trờn cỏc lụ sản xuất ở quy mụ thương phẩm Trong đú cần cú những thụng tin sau: a) Bản mụ tả ngắn gọn quy trỡnh sản xuất trỡnh bày dưới dạng bản vẽ hoặc sơ đồ

b) Bản túm tắt cỏc giai đoạn then chốt, những biến số cần kiểm soỏt và lý giải về việc lựa chọn chỳng;

c) Tiờu chuẩn của thành phẩm (tiờu chuẩn xuất xưởng)

d) Phương phỏp phõn tớch chi tiết (tham chiếu trong hồ sơ)

e) Kiểm soỏt trong quy trỡnh sản xuất và cỏc tiờu chớ chấp nhận

f) Những phộp thử bổ sung dự định tiến hành (cú cỏc tiờu chớ chấp nhận và thẩm định quy trỡnh phõn tớch thớch hợp);

g) Kế hoạch lấy mẫu – lấy ở đõu, khi nào và bằng cỏch nào

h) Chi tiết cỏch ghi lại và đỏnh giỏ kết quả

i) Khung thời gian dự kiến tiến hành thẩm định [26]

1.3.5.Thông số thẩm định:

Thông số thẩm định là thuộc tính hay tính chất cần thẩm định Đó là những thông số mà sự biến đổi của chúng có thể tác động đến chất l-ợng của thuốc Nếu kiểm soát đ-ợc các thông số này sẽ cho phép đảm bảo quy trình hay thiết bị đạt đến tiêu chuẩn kỹ thuật và chất l-ợng một cách ổn định Những thông số này phải đ-ợc nhận dạng và kiểm soát[30][34]

QTSX đ-ợc chia ra thành từng công đoạn nhỏ, và đ-ợc thể hiện qua l-u đồ L-u

đồ nhận dạng toàn bộ các quá trình hoạt động, các trang thiết bị đ-ợc sự dụng, các giai đoạn trong quá trình sản xuất, các nguyên liệu khác nhau đ-ợc đ-a vào Trong mỗi giai đoạn sẽ nhận dạng các nguy cơ từ đó xác định các thông số trọng yếu của quy trình Xây dựng ma trận ảnh h-ởng giúp cho việc nhận dạng các thông số với mức độ ảnh h-ởng cao nhất đến các giai đoạn chính của quy trình hoặc tính chất của sản phẩm Từ những thông số trọng yếu đ-ợc nhận dạng, sẽ xác định các chỉ tiêu

đánh giá cho từng thông số

Như vật cần tiến hành qua cỏc bước sau để nhận dạng được cỏc thụng số trọng yếu:

- Vẽ lưu đồ QTSX để phõn tớch cỏc giai đoạn trọng yếu

- Lập bảng liệt kờ cỏc thụng số trọng yếu phải kiểm soỏt hay thẩm định cho mỗi cụng đoạn sản xuất và chỉ ra cỏc chỉ tiờu đỏnh giỏ tương ứng

- Lập bảng phân tích mức độ ảnh hưởng của mỗi thông số quy trình đến các tính chất phụ thuộc tương ứng [16] [21]

1.4 THẨM ĐỊNH TIÊN LƯỢNG MỘT QUY TRÌNH SẢN XUẤT

Hồ sơ tài liệu gốc Triển khai nhà xưởng

Hình 1.2 Sơ đồ các giai đoạn trong quá trình nghiên cứu sản xuất một thuốc mới [16]

1.4.2.Quá trình nghiên cứu công thức

Nghiên cứu công thức cung cấp những thông tin cơ bản về hoạt chất, dạng bào chế,

và tác động của nguyên liệu cũng như tá dược có trong sản phẩm Quá trình này được thử nghiệm với lô phòng thí nghiệm có cỡ lô cơ bản từ 3-5kg, 3-5 lít hay 3000-5000 đơn vị, nhỏ hơn 100 – 1000 lần so với quy mô sản xuất công nghiệp [16] [30]

1.4.3.Nghiên cứu xây dựng quy trình

Sản xuất thực và kiểm soát thường lệ

Đánh giá ban đầu về yêu cầu của sản xuất Đánh giá hiệu năng của sản xuất

Thiết bị và nhà xưởng hoàn tất

Đặc điểm hoạt chất, thành phần sản phẩm Tiêu chuẩn nguyên liệu Phương pháp phân tích Báo cáo về độ ổn định

Lưu đồ quy trình sản xuất

Tiêu chuẩn nguyên liệu Tiêu chuẩn thiết bị Tiêu chuẩn thành phẩm Báo cáo về “Nhận dạng các thông số”

Lưu đồ quy trình

Đề cương thẩm định QTSX Báo cáo thẩm định QTSX

Dữ liệu quy trình

Dữ liệu thử nghiệm thành phẩm Báo cáo độ ổn định

Tài liệu sản xuất gốc

Nghiên cứu công thức

Mặc dù nghiên cứu xây dựng quy trình bắt đầu sau khi nghiên cứu công thức nhưng đôi khi nó cũng tiến hành đồng thời

Phần lớn các hoạt động xây dựng quy trình được thực hiện ở thiết bị pilot hoặc thiết

bị sản xuất công nghiệp

Quy mô thử nghiệm pilot nhỏ hơn khoảng 10 lần so với sản xuất và thường gấp 10 lần cỡ lô phòng thí nghiệm Quy mô pilot này được dùng để hỗ trợ phát triển quy trình

và các nghiên cứu độ ổn định chính thức [16] [30]

Chương trình xây dựng quy trình nên đáp ứng được các mục tiêu sau:

 Xây dựng quy trình phù hợp để sản xuất một sản phẩm đáp ứng được tất cả:

- Các tiêu chuẩn kỹ thuật của sản phẩm; điều kiện về kinh tế; thực hành tốt sản xuất thuốc hiện hành

 Nhận dạng được những thông số chính ảnh hưởng đến thuộc tính của sản phẩm

 Nhận dạng được những tiêu chuẩn kỹ thuật trong quy trình và các phương pháp thử

 Nhận dạng được các trang thiết bị chung hoặc riêng biệt theo yêu cầu

Xây dựng quy trình có thể chia thành một số giai đoạn:

- Thiết kế; kiểm chứng thông số giới hạn quy trình; kiểm chứng quy trình

Sơ đồ dưới đây phác thảo các bước của quy trình và trang thiết bị được dùng trong nghiên cứu các dạng thuốc uống:

Bảng 1.2 Sơ đồ quy trình nghiên cứu một sản phẩm [16]

Thiết kế quy trình  Chuẩn bị lưu đồ

 Chuẩn bị ma trận ảnh hưởng

 Xây dựng các quy trình thực nghiệm

 Xây dựng các tiêu chuẩn thiết kế

 Chuẩn bị kế hoạch nghiên cứu và đề cương

 Sửa đổi đề cương và kế hoạch nghiên cứu

 Xây dựng giá trị cho các biến quan trọng

 Xây dựng dung sai cho các biến quan trọng

Chứng minh quy trình  Xác định sự thay đổi tính chất sản phẩm

dưới những điều kiện không đổi của quy trình

 Chuẩn bị các tài liệu chuyển giao quy trình

 Hoàn thành chi tiết kỹ thuật sản phẩm

“Lưu đồ” của quy trình nhận dạng toàn bộ các quá trình hoạt động và trang thiết bị được sử dụng, và các giai đoạn mà tại đó các nguyện liệu khác nhau được thêm vào

“Lưu đồ” trong bảng 1.5 vạch ra trình tự các bước của quy trình và thiết bị cụ thể sẽ được dùng trong nghiên cứu một chế phẩm thuốc rắn đường uống Lưu đồ này cung cấp một cơ sở hợp lý để nghiên cứu một danh sách chi tiết các biến và các chỉ tiêu [16]

Ma trận ảnh hưởng: một khi các biến số và chỉ tiêu đánh giá tương ứng được nhận dạng, nó sẽ có ích để tóm tắt những mối quan hệ chặt chẽ trong ma trận ảnh hưởng Dựa

vào những ảnh hưởng trước đó, mỗi một biến của quy trình được đánh giá mức độ ảnh hưởng của nó trên mỗi giai đoạn của quy trình hoặc đến tính chất của sản phẩm Mức độ ảnh hưởng này có thể lớn, vừa, ít hoặc chưa xác định được Xây dựng ma trận ảnh hưởng giúp cho việc nhận dạng biến với mức độ ảnh hưởng cao nhất đến giai đoạn chính của quy trình hoặc đặc tính của sản phẩm Các biến này đều có tiềm năng quan trọng cho việc kiểm soát quy trình liên tục và cần được bao gồm trong các dữ liệu thử nghiệm sớm nhất Một số có thể tiếp tục được phát hiện trong suốt thời gian nghiên cứu phát triển nâng cỡ

lô [16]

Hình 1.3 Lưu đồ sản xuất viên nén

 Kiểm chứng thông số giới hạn quy trình [16]:

Máy nhào trộn cao tốc

- Xác nhận thông số quan trọng quy trình, và xác định những ảnh hưởng của chúng đến chất lượng, đặc điểm sản phẩm

- Xây dựng điều kiện của quy trình trong mỗi công đoạn vận hành

 Xác định giới hạn hoạt động của các thông số:

Thử thách thông số quan trọng quy trình sẽ thử toàn bộ các thông số quy trình được nhận dạng Việc nghiên cứu này nhằm xác định:

- Tính khả thi của quy trình thiết kế

- Giới hạn của các thông số

- Xác định giới hạn hoạt động trong quy trình để đảm bảo chấp nhận được thành phẩm và đảm bảo hiệu suất

- Xác nhận tính hợp lệ của các phương pháp thử

- Giới hạn thất bại của mỗi thông số quan trọng hay “tình huống xấu nhất”

Dưới đây là bảng các tiêu chí cần phải đánh giá ở mỗi giai đoạn trong suốt quy trình sản xuất viên nén

Bảng1.3 Phân tích các thông số quan trọng của quy trình

Phân bố kích thước hạt Mất khối lượng do làm khô

Sự phân hủy

 Kiểm chứng quy trình [16]:

Kiểm chứng quy trình được yêu cầu trước khi quy trình được nâng cỡ lô và chuyển giao sang sản xuất Yếu tố quan trọng này là việc áp dụng một quy trình lấy mẫu đã được thiết kế hoàn chỉnh chủ yếu tập trung vào các công đoạn trọng yếu Sử dụng các

quy trình thử nghiệm đã được thẩm định Trong giai đoạn này các thử nghiệm được tiến hành trên nhiều biến số hơn giai đoạn sản xuất thường lệ Một số lô lặp lại cho phép xác định các biến thiên trong lô và giữa các lô

1.4.4 Nghiên cứu trên quy mô công nghiệp

Sự chuyển tiếp từ quy mô pilot sang quy mô công nghiệp đòi hỏi kế hoạch chi tiết

và sự thực hiện cẩn thận Mặc dù một số lượng lớn thông tin đã được thu thập trong suốt quá trình phát triển quy trình nhưng không phải lúc nào quy trình nâng cấp cũng đúng như dự kiến Có nhiều thông số không tuyến tính khi nâng cỡ lô Thực tế, nâng cỡ

lô có nhiều yếu tố có thể khá phức tạp và không dự đoán được Thường thì quy trình càng nhiều vấn đề phức tạp thì việc ảnh hưởng khi nâng cỡ lô càng nhiều

Việc lên kế hoạch thực hiện cũng giống như giai đoạn nhận dạng các biến số và kiểm chứng quy trình Những nghiên cứu khi kết thúc giai đoạn này cần thực hiện theo các điều kiện của GMP, như vậy các sản phẩm đạt tiêu chuẩn có thể được xem xét như một lô thành phẩm đem bán [16] [30]

1.4.5 Thực hiện thẩm định quy trình sản xuất

Thẩm định QTSX chính thức được thực hiện khi các quy trình sau được hoàn hành:

- Việc đánh giá nhà xưởng, thiết bị cũng như các yêu cầu về hiệu chuẩn thiết bị thử nghiệm phải có đầy đủ

- Nhân viên thực hiện phải được đào tạo và hiểu rõ quy trình cũng như các yêu cầu của quy trình

- Việc thiết kế, tối ưu hóa công thức đã được hoàn thành

- Các thử nghiệm với lô pilot đã được hoàn thành trong đó các công đoạn trọng yếu và các biến số của quy trình đã được nhận dạng, các giới hạn vận hành cho mỗi thông số được cung cấp

- Các thông tin chỉ tiêu kỹ thuật của sản phẩm và của QTSX đã được cung cấp bao gồm tài liệu chứng minh tính ổn định

- Đã có ít nhất một thử nghiệm đánh giá trên quy mô công nghiệp đã được tiến hành và cho thấy ở quy mô này, không có sự sai lệch có ý nghĩa so với hiệu năng mong đợi của quy trình

- Trừ những QTSX phức tạp hay khi tiêu chuẩn của thành phẩm đòi hỏi quá chặt chẽ, thường số lô được thẩm định là 3 lô sản xuất công nghiệp, trong đó số lô thử nghiệm đánh giá nâng cỡ lô thành công có thể tính là lô đầu tiên [30]

1.4.6 Thẩm định quy trình sản xuất viên nén

1.4.6.1 Các thành phần trong công thức

Xác định tính chất lý hóa chính của một dược chất nào đó là rất cần thiết để xem xét trong nghiên cứu dạng thuốc, bao gồm:

- Độ tan của dược chất

- Phân bố kích thước tiểu phân và kích thước tiểu phân trung bình

- Trạng thái vật lý: kết tinh hay vô định hình

- Tỷ trọng biểu kiến

- Khả năng chịu nén

- Tính hút ẩm

- Điểm chảy [21]

1.4.5.2 Đánh giá và lựa chọn quy trình

Xác định các giai đoạn trọng yếu trong quá trình sản xuất viên nén [21]:

 Trộn bột khô

Giai đoạn trộn bột khô có thể xảy ra một hoặc nhiều lần trong suốt quá trình sản xuất viên nén Đặc tính vật lý của dược chất và tá dược là những yếu tố tạo nên sự đồng đều Nguyên liệu mà đặc tính vật lý càng giống nhau càng dễ đạt được sự đồng đều Những mục cần được xét:

- Độ đồng đều hàm ẩm của hạt sau khi sấy

- Dung lượng, khả năng sấy của thiết bị

- Kiểm tra viên nén trong quá trình gồm: hình thức, độ cứng, khối lượng, độ bở,

độ rã, độ đồng đều khối lượng, độ hòa tan, tạp phân hủy

1.4.6.3 Các giá trị kiểm soát trong quy trình

Mỗi sản phẩm đều có thể đã có những đặc tính riêng của nó đòi hỏi phải có các thử nghiệm đặc biệt nhưng nhìn chung các thử nghiệm yêu cầu cho thuốc viên gồm:

 Hàm ẩm trong hạt khô: Mất khối lượng do làm khô có thể được dùng để xác định

có hay không lượng dung môi đã mất đi tới mức chấp nhận trong quá trình sấy khô

 Phân bố kích thước hạt: là thông số cực kỳ quan trọng, ảnh hưởng đến độ nén của viên, độ cứng, độ dày, độ rã, độ hòa tan, sự thay đổi về khối lượng và độ đồng đều hàm lượng, thông số này được xác định bằng phân tích rây

 Độ đồng đều trong quá trình trộn: những mẫu trong quá trình trộn được lấy và phân tích để đảm bảo rằng dược chất đã được phân tán đồng đều Thời gian trộn thích hợp phải được xây dựng Kỹ thuật lấy mẫu là rất quan trọng để thử nghiệm này có giá trị

 Độ cứng viên: được xác định định kỳ để đảm bảo rằng viên đạt độ cứng cần thiết cho việc đóng gói, vận chuyển và không ảnh hưởng đến độ hòa tan

 Độ dày viên: Độ dày viên cũng được kiểm tra định kỳ trong suốt quá trình dập viên và nó gián tiếp liên quan đến độ cứng viên

 Độ rã: được xác định trong suốt quá trình sản xuất

 Khối lượng viên: Khối lượng viên là một thông số quan trọng mà GMP khuyến cáo phải kiểm soát trong suốt quá trình dập viên Vì vậy trong thực tế sản xuất, khối lượng viên được chọn làm thông số kiểm soát quy trình và được đánh giá bằng việc sử dụng các công cụ toán thống kê [21]

1.4.6.4 Kiểm soát quy trình bằng phương pháp thống kê

Với thẩm định tiên lượng một QTX, các nội dung thường được khảo sát là [21]:

- Tính phân phối chuẩn

- Vẽ biểu đồ Shewhart và biện luận

- Vẽ biểu đồ Cusum và biện luận

 Biểu đồ Shewhart:

Nguyên tắc: Dựa trên sự trình bày đồ thị để so sánh giá trị trung bình với một giá trị

lý thuyết trong trường hợp sự phân phối các giá trị theo quy luật chuẩn, từ đó cho phép theo dõi sự biến thiên giá trị trung bình của các mẫu và phát hiện sự dịch chuyển giá trị trung bình của quy trình

Thường hai loại biểu đồ được sử dụng đồng thời: biểu đồ Shewhart (kiểm soát giá trị trung bình) và biểu đồ Shewhart R (kiểm soát phạm vi quan sát)

 Biểu đồ Cusum:

Nguyên tắc: biểu diễn trên đồ thị các tổng giá trị tích lũy của các độ lệch giữa giá trị quan sát với giá trị trung tâm, gồm tổng tích lũy phía trên và tổng tích lũy phía dưới Khảo sát biểu đồ Cusum nhằm tìm khuynh hướng biến thiên giá trị trung bình của quy trình Biểu đồ Cusum nhạy với những biến thiên chậm và thường xuyên có biên độ nhỏ từ 0,5 - 2 Biểu đồ Cusum biểu diễn trên đồ thị các tổng giá trị tích lũy của các độ lệch giữa giá trị quan sát với giá trị trung tâm

Hình 1.4 Biểu đồ Cusum của QTSX cần thẩm định

Nếu QT có xu hướng lệch xa trung tâm, tổng tích lũy các giá trị lệch này sẽ tăng Khi một trong hai tổng tích lũy vượt quá giá trị kiểm soát H thì QTSX được xem là không kiểm soát

Chỉ báo hiệu năng [33]:

Hiệu năng của QTSX có thể được diễn tả dưới dạng các chỉ số hiệu năng

- Chỉ báo hiệu năng tổng quát Cp:

Cp cho biết tình trạng biến thiên của các giá trị quan sát xung quanh giá trị trung bình của quy trình

H-L: giới hạn trên – giới hạn dưới (tức là khoảng dung sai cho phép)

6 : được xem là độ phân tán toàn phần của quy trình

- Chỉ báo hiệu năng tới hạn Cpk:

Cho biết sự tương quan giữa giới hạn cho phép với giới hạn kiểm soát và xác định vị trí của giá trị trung bình của quy trình đối với giá trị mong muốn Khi giá trị trung bình càng tiến gần đến giá trị mong muốn, giá trị Cpk càng cao (hiệu năng của quy trình càng tốt) Quy trình được kiểm soát tốt thì Cp=Cpk Trái lại, khi sự lệch tâm càng quan trọng thì sự khác biệt giữa Cp và Cpk càng lớn Vì vậy mục tiêu là phải điều chỉnh Cp càng gần Cpk càng tốt Cpk thường được chấp nhận với giá trị 1,33

+Chỉ báo hiệu năng điều chỉnh (Rr)

100(%)

pk r p

C R C

 +Chỉ báo tình trạng lệch tâm (Cpm)

6

m

H L C

C R C

Trong đó:

H: Giới hạn trên L: Giới hạn dưới σ: Độ lệch chuẩn quần thể

 : Độ lệch chuẩn ước tính

X: Giá trị trung bình của mẫu

X0: Giá trị mong đợi của mẫu

- HÖ sè ph©n t¸n hµm l-îng CV ®-îc tÝnh theo c«ng thøc:

+ Trung b×nh mÉu:  n

i i

x n

x 1

+ Độ lệch chuẩn:

 

11

Hiện nay trên thế giới đã có một số công trình nghiên cứu về bào chế glipizid:

 Mahalaxml.R và cộng sự đã nghiên cứu cải thiện độ tan của glipizid trong viên thẩm thấu bằng cách sử dụng chất tăng thấm và chất tăng độ hòa tan cho dược chất Tác giả đã khảo sát chất tăng thấm là Na LS (4%) và chất tăng độ tan là một amin hữu cơ (trimethamin: hàm lượng thay đổi 0%; 5%; 10%; 16%; 28%) đồng thời khảo sát sự ảnh hưởng của pH (1,2; 4,5; 6,8), tốc độ cánh khuấy (50; 75; 100 vòng/phút) Viên nhân chứa 10mg glipizid, khối lượng viên 300mg được bao bằng màng bán thấm CA với chất hóa dẻo PEG 400 (10% khối lượng so với CA), chất tạo vi lỗ sorbitol với hàm lượng thay đổi (0%; 10%; 30; 50% khối lượng so với CA) Kết quả cho thấy trimethamin và

Na LS đều cải thiện độ tan, lượng chất tạo vi lỗ càng lớn thì tốc độ giải phóng dược chất càng nhanh [24]

 Ritesh B.Patel cùng các cộng sự đã tiến hành nghiên cứu hệ giải phóng dược chất kiểm soát theo cơ chế thẩm thấu bằng phức hợp của glipizid với hydroxypropyl-beta-cyclodextrin: tối ưu công thức sử dụng phương pháp phân tích bề mặt Sau khi khảo sát ảnh hưởng của các tá dược HPMC K4M, HP-β-CD, PEG 400 và một số tá dược khác đến khả năng giải phóng kéo dài, nghiên cứu này đã chỉ ra rằng phức hợp giữa glipizid với HP-β-CD với tỷ lệ 2:1 làm tăng khả năng hòa tan và giải phóng dược

chất tốt nhất Từ đó phát triển bằng cách kết hợp glipizid đưa vào phức hợp hệ thẩm thấu [29]

 Rajan K Verma, Sanjay Garg đã nghiên cứu khả năng giải phóng glipizid từ dạng bào chế bơm thẩm thấu dạng vi lỗ Tác giả đã khảo sát ảnh hưởng của viên nhân, độ dày màng bao, tỷ lệ khối lượng chất tạo kênh so với CA và một số yếu tố khác Cụ thể, trong viên nhân tác giả khảo sát hàm lượng chất tăng độ tan (trimethamin: 0%; 25,02%; 48,61%), hàm lượng chất tạo áp suất thẩm thấu (NaCl: 9,22%; 12,22%) và loại tá dược độn (manitol hay fructose); độ dày màng bao (0%; 24,8%; 50%)… Từ đó rút ra kết luận: khả năng giải phóng dược chất phụ thuộc vào mức độ hòa tan dược chất trong nhân, tỷ lệ nghịch với độ dày màng bao và tỷ lệ thuận với tỷ lệ chất tạo kênh [27]

 Đối với hệ cốt glipizid, Jamzad và cộng sự đã nghiên cứu sử dụng các tá dược kiểm soát giải phóng dược chất từ cốt như HPMC K15M, HPMC K100M, HPMC K100LV, PEO và các tá dược độn để dập thẳng thành viên nén Viên bơm thẩm thấu Glucotrol XL được lựa chọn làm viên đối chiếu Thông qua đánh giá tương quan giữa mức độ hydrat hóa hệ cốt, sự ăn mòn và các đặc tính của cấu trúc để lựa chọn công thức tối ưu cho khả năng giải phóng tương tự như Glucotrol XL (f2>50) Nghiên cứu cho thấy khi sử dụng PEO làm tá dược tạo cốt ăn mòn thì mức độ hydrat hóa và trương nở thấp hơn so với sử dụng các HPMC và bắt đầu bị ăn mòn bề mặt ngay từ những giờ đầu tiên của thử nghiệm hòa tan Ngoài ra, PEO có độ bền kéo thấp nên sử dụng MCC như một chất trợ nén trong quá trình dập thẳng, đồng thời chất này có bản chất ưa nước, do

đó khi phối hợp có thể cải thiện mức độ hấp thu nước và cải thiện các đặc tính khiếm khuyết của hệ, kết quả khi thử nghiệm hòa tan cho f2= 58,16, trong khi dùng hệ cốt HMPC K15M và HPMC K100LV cho f2= 58,02 Động học của quá trình giải phóng liên quan trực tiếp tới sự đồng bộ giữa quá trình trương nở, ăn mòn và giải phóng phân đoạn [20]

 Jolly M Sankalia và cộng sự đã nghiên cứu bào chế viên nén glipizid giải phóng kéo dài theo cơ chế cốt Qua đó đánh giá được ảnh hưởng của polyme như EC, HPMC K4M, HPMC K15M, HPMC K100LV, HPMC K100M, xanthan lên khả năng giải phóng dược chất Nghiên cứu chỉ ra khả năng kiểm soát giải phóng glipizid của giảm dần theo các polyme như sau: K4M > K15M > K100M Nồng độ xanthan, EC càng cao thì lớp gel càng dày làm giảm giải phóng glipizid Ngoài ra còn đánh giá được ảnh hưởng của tá dược độn (Starch 1500 và MCC) tới tốc độ giải phóng glipizid từ hệ cốt; Starch và MCC làm tăng nhanh giải phóng glipizid do đặc tính rã vốn có của chúng [23]

 Tác giả Hồ Đình Triều, trong nghiên cứu bào chế viên glipizid giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu đã chỉ ra rằng: tỷ lệ chất tạo kênh (PVP K30) ảnh hưởng

đến khả năng giải phóng dược chất từ viên thẩm thấu Tốc độ giải phóng dược chất tỷ lệ thuận với tỷ lệ PVP, viên có tỷ lệ PVP càng cao thì tốc độ giải phóng càng nhanh Không có PVP thì giải phóng chậm nhất, đến 16 giờ thì giải phóng được 66,8% lượng glipizid có trong viên, khi tăng tỷ lệ PVP lên 10%, 15% thì mức độ và tốc độ giải phóng dược chất từ viên tăng, sau 16 giờ giải phóng được tương ứng 83,6% và 96,2% lượng dược chất có trong viên Viên có tỷ lệ PVP lớn nhất (20%) thì cả mức độ và tốc độ đều tăng, sau 12 giờ đã giải phóng gần như hoàn toàn lượng glipizid trong viên (99,9%) Trong nghiên cứu này, tác giả dùng muối Na3PO4 với mục đích vừa tạo áp suất thẩm thấu vừa tạo vi môi trường kiềm mạnh trong viên nhằm cải thiện độ tan của glipizid Kết quả là xây dựng được công thức bào chế viên nén glipizid theo cơ chế bơm thẩm thấu với thành phần viên nhân gồm có glipizid (10 mg), PVP K30 (12 mg), Manitol (237 mg), Na3PO4 (15 mg) [9]

 Cũng nghiên cứu về bào chế viên glipizid giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu, tác giả Bùi Thị Lan Phương đã khảo sát được một số yếu tố ảnh hưởng đến khả năng giải phóng dược chất từ viên thẩm thấu như sau: Khi độ dày màng bao tăng lên thì thời gian tiềm tàng dài, tốc độ giải phóng dược chất giảm; khi đường kính miệng giải phóng tăng lên thì tốc độ giải phóng dược chất tăng; pH và tốc độ khuấy không ảnh hưởng đến tốc

độ giải phóng dược chất; và việc tăng áp suất thẩm thấu làm giảm khả năng giải phóng dược chất [6]

 Trong nghiên cứu bào chế viên nén glipizid giải phóng kéo dài dạng cốt thân nước của Phạm Thị Giang, sau khi khảo sát các công thức viên nén glipizid dạng cốt thân nước với tá dược khác nhau thì thấy HPMC K100M và HPMC K100LV không thích hợp dùng riêng lẻ để bào chế viên glipizid GPKD do nếu sử dụng một mình HPMC K100M thì phần trăm giải phóng dược chất từ viên nén glipizid GPKD rất chậm, trong khi sử dụng một mình HPMC K100LV thì tốc độ giải phóng dược chất rất nhanh Sự kết hợp 2 loại HPMC K4M và HPMC K100LV ở tỷ lệ 50:50 đáp ứng được yêu cầu thiết kế viên glipizid GPKD, và tốc độ giải phóng dược chất của viên tương đương viên Glucotrol XL với f2=60,51 [13]

 Trần Văn Được đã nghiên cứu và tối ưu hóa công thức viên cốt thân nước glipizid giải phóng kéo dài sử dụng tá dược HPMC K4M và HPMC K100LV [15] dựa trên kết quả nghiên cứu của Phạm Thị Giang [13] Kết quả là bào chế được viên nén glipizid 10mg giải phóng kéo dài có thành phần viên như sau: glipizid (10mg), HPMC K4M (54,49mg), HPMC K100LV (57,79mg), lactose (47,72mg), magnesi stearat (2mg), Aerosil (1mg), PVP/ethanol 960 10,08% vừa đủ [15]

1.6 ĐỘ ỔN ĐỊNH THUỐC

1.6.1.Đại cương về độ ổn định

Độ ổn định của thuốc là khả năng của thuốc (nguyên liệu hoặc thành phẩm) bảo quản trong điều kiện xác định giữ được những đặc tính vốn có về vật lý, hóa học, vi sinh, tác dụng dược lý và độc tính trong giới hạn qui định của tiêu chuẩn chất lượng Tuổi thọ của thuốc là khoảng thời gian tính từ khi thuốc sản xuất ra đến khi thuốc còn đáp ứng được các yêu cầu chất lượng theo tiêu chuẩn qui định, trong điều kiện bảo quản xác định

Hạn dùng của thuốc là thời hạn ghi trên bao bì của nhãn thuốc đảm bảo thuốc vẫn còn đáp ứng yêu cầu chất lượng theo tiêu chuẩn xin đăng ký lưu hành

Thời hạn sử dụng thuốc là khoảng thời gian kể từ ngày sản xuất đến khi hết hạn dùng thuốc

Nghiên cứu độ ổn định bao gồm một loạt các thử nghiệm để đánh giá độ ổn định của chế phẩm thuốc nhằm chứng minh hạn sử dụng của chế phẩm [2][7]

1.6.2 Các kiểu thử nghiệm dùng trong nghiên cứu độ ổn định

- Kiểu thử nghiệm nhanh: thử nghiệm ở nhiệt độ cao trong một 1-12 tuần nhằm xác định nhanh các yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định, từ đó chọn lựa công thức thuốc, thông số kỹ thuật trong qui trình sản xuất

- Kiểu thử nghiệm đầy đủ: thực hiện ở các điều kiện nhiệt độ và độ ẩm khác nhau kéo dài trong 5 năm nhằm mục đích tìm hạn dùng tuổi thọ của thuốc

- Kiểu thử nghiệm ngắn hạn: thực hiện trong điều kiện và thời gian giới hạn nhằm xem xét đánh giá khi có sự thay đổi các thông số kỹ thuật nào đó trong sản xuất

- Kiểu thử nghiệm từng phần: chỉ đánh giá một số chỉ tiêu nhằm xem xét đánh giá một ảnh hưởng đặc biệt nào đó

- Thử nghiệm đầy đủ bao gồm thử nghiệm dài hạn, thử nghiệm lão hóa cấp tốc, thử nghiệm khác nghiệt

- Thử nghiệm lão hóa cấp tốc: là các thử nghiệm nghiên cứu làm tăng tốc độ phân hủy hóa học cũng như phân hủy vật lý của thuốc bằng cách bảo quản thuốc trong các điều kiện có tác động cao hơn mức độ bình thường ở điều kiện thực

- Thử nghiệm khắc nghiệt được coi là đồng nghĩa với lão hóa cấp tốc tuy nhiên nó thường dùng các yếu tố tác động phân hủy thuốc ở mức độ cao hơn Thử nghiệm khắc nghiệt thường nâng nhiệt độ lên cao hơn 10oC so với lão hóa cấp tốc, độ ẩm trên 75% hoặc cao hơn nữa

- Thử nghiệm dài hạn (trong điều kiện thực): là thử nghiệm bảo quản thuốc trong điều kiện thực, toàn bộ các chỉ tiêu chất lượng theo tiêu chuẩn đều được đánh giá kéo

dài theo thời gian đến khi thuốc không còn đáp ứng chất lượng đề ra Thử nghiệm dài hạn có ý nghĩa xác định chính xác tuổi thọ, thời hạn sử dụng thuốc [2][7]

1.6.3 Thiết kế mẫu thử

- Lựa chọn lô thử:

+ Tiến hành ít nhất trên 03 lô ở qui mô sản xuất

+ Qui trình sản xuất đã áp dụng cho các lô thử phải là qui trình sẽ áp dụng cho các

lô sản xuất và phải cho ra sản phẩm có cùng chất lượng và đạt cùng tiêu chuẩn chất lượng như sản phẩm dự định lưu hành

+ Khi có thể, các lô chế phẩm phải được sản xuất từ các lô nguyên liệu dược chất khác nhau

- Tần số thử nghiệm:

Theo quy định chung của WHO, Việt Nam ở vùng khí hậu IV, do vậy điều kiện bảo quản

và tần số thử nghiệm trong nghiên cứu độ ổn định được quy định theo bảng dưới đây [2][7]

Bảng 1.4 Điều kiện bảo quản và tần suất thử nghiệm

Nghiên cứu Điều kiện bảo quản Tần suất thử nghiệm Số lô thử

Thực

Nhiệt độ 300C ± 20C

Độ ẩm tương đối 75% ± 5%

Năm đầu: 3 tháng/lần

Năm thứ 2: 6 tháng/lần Các năm sau: 1 năm/lần

Tối thiểu 2 lô đối với dạng bào chế qui ước

và dược chất bền vững Tối thiểu 3 lô đối với dạng bào chế tới hạn hoặc dược chất kém bền vững

Cấp tốc

Nhiệt độ 400

C ± 20C

Độ ẩm tương đối 75% ± 5%

độ dày từ 10-100 micromet, quá trình bao nhanh ít ảnh hưởng đến viên nhân

+ Polyme là thành phần chính và có ảnh hưởng quyết định đến tính chất màng bao Trong bao bảo vệ thường sử dụng HPMC E6, HPMC E15, PVA, Eudragit E

+ Chất hóa dẻo: cùng với các polyme, chất hóa dẻo có tác dụng làm tăng độ mềm dẻo của màng bao, tránh nứt vỡ và tăng độ bám dính của màng bao và nhân bao

Thường phối hợp với các chất hóa dẻo và các polyme tương đối giống nhau về mặt hóa học Một số chất hóa dẻo thường hay được sử dụng như: Glycerin, Polyethylen Glycol (PEG) 200 – 6000, diburyl phtalat, triethyl acetat

+ Chất rắn vô cơ: có tác dụng cải thiện màu sắc màng bao, chống dính khi bao và tăng độ dày màng bao, giảm lượng polyme cần sử dụng

+ Chất màu: làm tăng vẻ đẹp cho sản phẩm, dễ dàng phân biệt sản phẩm, cản sáng

để làm tăng độ ổn định của thuốc

+ Dung môi: Có vai trò quan trọng trong quá trình bao vì chúng là phương tiện để hình thành lớp màng bao trên nhân, dung môi hòa tan và phân tán polyme và các chất khác để thu được màng bao liên tục, nhẵn và có độ bền thích hợp Có thể dùng nước hay dung môi hữu cơ như methanol, ethanol, isopropanol [2]

1.7.1 Các polyme hay sử dụng cho mục đích bảo vệ

- Hydroxypropyl Methyl Cellulose (HPMC)

- HPMC là dẫn chất của cellulose với nhóm thế là methyl và hydroxypropyl Các loại HMPC khác nhau có tỷ lệ các nhóm thế khác nhau Màng bao HPMC cứng, có sức căng cao, ít hút ẩm, bền với các yếu tố ngoại môi, không mùi và ít ảnh hưởng tới thời giãn rã của viên

- HPMC E6: có độ nhớt thấp, dung dịch 2% (kl/tt) có độ nhớt 6 mPas

- HPMC E15: có độ nhớt thấp, dung dịch 2% (kl/tt) có độ nhớt 15mPas

- Eudragit E: có tính chất hạt trắng tới vàng, mùi amin, độ nhớt thấp, tan trong dung dịch pH nhỏ hơn 5.0 , trương nở và thấm với pH trên 5.0

- Polyvinyl Alcohol (PVA) là một polyme tổng hợp Số monome của PVA thường

từ 500 đến 5000, khối lượng phân tử từ 20 000 tới 200 000 Khối lượng phân tử của PVA quyết định độ nhớt của dung dịch PVA trong nước PVA tan trong nước nóng, ít tan trong cồn 95 o, không tan trong dung môi hữu cơ PVA thường được dùng trong bao phim, bôi trơn, chất ổn định hỗn dịch và tăng độ nhớt

1.7.2 Các nghiên cứu về hệ màng bao và quá trình bao

Bley O Và cộng sự đã thực hiện nghiên cứu bao bảo vệ các dược chất nhạy cảm với độ ẩm Viên được bao bảo vệ là viên nén chứa 100 – 300 mg bột tỏi đông khô Màng bao bảo vệ có chứa hydroxypropyl methylcellulose (HPMC), poly(vinyl alcohol), ethyl cellulose và poly(methacrylat-methylmethacrylat) Tỷ lệ khối lượng màng bao từ

10 tới 20 % khối lượng viên, lượng chất hóa dẻo TEC sử dụng từ 10 đến 25% so với lượng polyme Sau khi bao, viên được ủ ở 60oC trong 3 giờ, bảo quản trong điều kiện nhiệt độ phòng, độ ẩm 75% Lượng nước hấp thụ và hàm lượng dược chất allicin còn lại trong viên trong suốt quá trình bao và quá trình bảo quản được theo dõi Qua đó nhận thấy lượng nước hấp thụ dưới 2,7% và dược chất không bị ảnh hưởng Sự giảm hàm lượng hoạt chất chỉ xảy ra khi nhiệt độ trên nhiệt độ bao Lớp bao với các polyme khác nhau sẽ cho hiệu quả giảm tốc độ hấp thụ nước khác nhau, nhưng không làm giảm được mức độ hấp thụ nước trong quá trình bảo quản ở điều kiện thường Viên nén bao với poly (vinylalcohol) và poly (methacrylat – methylmethacrylat) cho thấy tỷ lệ hấp thụ nước là thấp nhất (lần lượt tương ứng với 0,49% và 0,57%/ngày) Sấy lại ở nhiệt độ cao sau khi bao cũng không cải thiện được khả năng bảo vệ chống ẩm của màng polyme, nhưng làm giảm hàm lượng nước trong viên Độ ổn định của chế phẩm được cải thiện đáng kể khi bao bằng poly (vinyl alcohol) và poly (methacrylat – methylmethacrylat) [25]

Trong một nghiên cứu khác của nhóm tác giả trên về tầm quan trọng của trạng thái polyme tới khả năng chống ẩm của màng bao Các polyme được khảo sát bao gồm Methocell E5 (HPMC E5), Eudragit EPO và Opadry (PVA) Viên trần được sử dụng trong nghiên cứu là viên nén chứa 100 mg bột đông khô Viên sau khi bao tăng 10% khối lượng, được bảo quản trong nhiều điều khiện khác nhau, với nhiệt độ từ 2-37oC và các độ

ẩm khác nhau bằng các dung dịch bão hòa muối natri nitrat ( 72,3% RH), natri clorid (74,4 %RH), kẽm sulfat (84,9%RH), đồng sulfat (97,9% RH), nước tinh khiết (100,0% RH) Tại các thời điểm xác định trong quá trình bảo quản viên bao được lấy ngẫu nhiên

và đánh giá về lượng nước hấp thụ Sử dụng phương pháp quét nhiệt vi sai (DSC) và nhiễu xạ tia X để khảo sát tính chất màng bao Nghiên cứu đã đưa ra kết luận: có sự khác biệt lớn giữa tốc độ thấm nước qua màng của 3 màng bao sử dụng HPMC E5 cho kết quả tốc độ hấp thụ nước vào viên nén cao nhất Điều này giải thích bằng tính thân nước của polyme và sự trương nở của HPMC trong quá trình nước hấp thụ vào trong viên Eudragit

E có tốc độ hấp thụ chậm nhất Còn PVA có đồ thị tốc độ hấp thụ nước khác hẳn với 2 polyme trên Giai đoạn đầu, màng bao PVA có khả năng ngăn hơi nước khá tốt, nhưng sau đó tốc độ hấp thụ nước của viên tăng lên theo thời gian, tới một giá trị cực đại rồi giảm xuống Hiện tượng này được giải thích bằng việc thay đổi cấu trúc của PVA trong

quá trình hơi nước thấm vào trong, sau giai đoạn này, lượng nước trong viên tăng lên, làm giảm Gradien của độ ẩm và làm giảm động lực của quá trình thấm nước, do đó tốc

độ hấp thụ nước giảm xuống Nghiên cứu chỉ ra tốc độ hấp thụ nước của màng bao PVA tại các độ ẩm và nhiệt độ khác nhau Với cả độ ẩm và nhiệt độ tốc độ hấp thụ đều chia làm 2 vùng tuyến tính riêng biệt Tại nhiệt độ phòng môi trường có độ ẩm dưới 66%, tốc

độ hấp thụ nước của viên gần như không đáng kể (đồ thị có độ dốc thấp), khi độ ẩm tăng, tốc độ hấp thụ nước tăng mạnh Khi khảo sát ảnh hưởng của yếu tố nhiệt độ tại môi trường độ ẩm 75%, khi nhiệt độ dưới 160C thì tốc độ hấp thụ nước của viên rất thấp Khi nhiệt độ tăng lên tốc độ hấp thụ nước cũng tăng mạnh [22]

Chương 2 VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ

2.1.1 Nguyên liệu

Bảng 2.5 Nguyên liệu, hóa chất dùng trong nghiên cứu

TT Nguyên liệu và hóa chất Nguồn gốc Tiêu chuẩn

Nguyên liệu dùng trong sản xuất

Chemtech, Trung Quốc

EP 6.0

2 Hydroxypropyl Methyl Cellulose K4M Mỹ USP 32

5 Hydroxypropyl Methyl Cellulose K100LV Mỹ USP 32

Nguyên liệu dùng trong kiểm nghiệm

12 Kali dihydrogen phosphat Trung Quốc Tinh khiết hóa học

Nguyên liệu dùng trong bao màng cho viên

18 Hydroxypropyl methyl cellulose E15 Mỹ USP 32

19 Polyethylen glycol 6000 Trung Quốc BP 2009

2.1.2.Thiết bị

Bảng 2.6 Các thiết bị dùng trong nghiên cứu

Thiết bị dùng trong bào chế viên

Thiết bị dùng trong bao màng viên

10 Máy khuấy từ

11 Máy bao tầng sôi Mini Caleva

Thiết bị dùng trong kiểm nghiệm

16 Máy đo quang phổ hấp thụ HITACHI U-1900 Nhật Bản

17 Máy thử độ hòa tan ERWEKA DT 60, DT 600 Đức

18 Hệ thống sắc ký lỏng Agilent Technologies 1200 Mỹ

21 Máy đo tỷ trọng biểu kiến ERWEKA SMV Đức

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.2.1 Nội dung nghiên cứu

Công thức viên nén trần glipizid 10 mg giải phóng kéo dài đã được nghiên cứu và tối

ưu hóa ở quy mô 200 viên Công thức này được dùng để nghiên cứu thẩm định quy trình bào chế Đồng thời nhằm hạn chế tính hút ẩm của HPMC trong viên, chúng tôi dự định thiết lập công thức màng bao chống ẩm cho viên nghiên cứu Do vậy những nội dung sau được tiến hành:

 Xây dựng công thức màng bao bảo vệ viên

- Khảo sát ảnh hưởng của các tá dược bao tới khả năng hút ẩm viên

- Lựa chọn công thức màng bao bảo vệ viên

 Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng viên nén glipizid 10mg GPKD

- Nâng cấp quy trình bào chế viên glipizid 10mg lên quy mô 1000 viên dựa vào công thức tối ưu

- Khảo sát và đề xuất được chỉ tiêu chất lượng của viên nghiên cứu

 Thẩm định quy trình sản xuất viên nén bao glipizid 10 mg GPKD

- Xây dựng ma trận thông số quy trình ảnh hưởng lên các chỉ tiêu chất lượng viên glipizid 10mg giải phóng kéo dài

- Thẩm định 3 lô bào chế viên glipizid giải phóng kéo dài quy mô 10.000 viên/lô

 Theo dõi độ ổn định của viên bào chế được

2.2.2 Đối tượng nghiên cứu

- Thuốc thử: chế phẩm nghiên cứu, bào chế trên dây chuyền quy mô10.000 viên/lô

- Viên đối chiếu: Glipizid XL (Hăng sản xuất: Pfizer, hạn sử dụng: 05/2017), Glynase

(Hãng sản xuất: USV Limited, số lô: 26002642, hạn sử dụng:11/2016)

2.2.3 Phương pháp nghiên cứu

2.2.3.1 Phương pháp bào chế

Viên nén glipizid 10 mg được bào chế theo phương pháp xát hạt ướt

Công thức viên nén glipizid cụ thể như sau:

Bảng 2.7 Thành phần công thức viên nén glipizid 10mg GPKD

Hydroxypropyl Methyl Cellulose K4M 32,46 mg

Hydroxypropyl Methyl Cellulose K100LV 47,48 mg

+ Xát hạt qua rây 1,0mm sấy hạt ở 50- 600C trong 2 giờ

- Sửa hạt: kiểm tra hàm ẩm (2-3%), sau đó sửa hạt qua rây 1000

- Trộn tá dược trơn:

+ Tá dược trơn rây qua rây 0,125mm

+ Hạt sau khi sửa đem trộn với tá dược trơn

- Dập viên: Dập viên bằng chày cối có đường kính 8mm bằng máy dập viên quay

tròn đảm bảo độ cứng viên 6-9kP Khối lượng viên lý thuyết là 186mg

2.2.3.2 Phương pháp bao màng bảo vệ cho viên

Tiến hành khảo sát các yếu tố công thức màng bao bảo vệ cho mẻ 20g viên nén glipizid 10mg giải phóng kéo dài trên máy bao tầng sôi mini Caleva với các thành phần trong bảng 2.8

 Mô tả quy trình bao

- Hòa tan acid stearic vào một phần EtOH 96% tạo dung dịch A

- Phân tán HPMC E15 vào hỗn hợp dung môi EtOH 96%: nước tinh khiết (tỷ lệ

1:1 kl/kl) cho tới khi trương nở hoàn toàn, thêm PEG 6000 tạo dung dịch B