Dias R.J. và cộng sự đã nghiên cứu bào chế viên nén KDSH kiểm soát giải phóng dược chất (GPDC) chứa ACV. Thí nghiệm được thiết kế theo mô hình 32 yếu tố với các biến độc lập là CP 934P và HPMC K100M, những tá dược có ảnh hưởng tới khả năng trương nở, KDSH và GPDC in - vitro. Kết quả nghiên cứu cho thấy cả
9 mẫu viên bào chế đều có khả năng GPDC kéo dài 12 giờ. Hai loại polyme sử
dụng đều kết dính tốt trên niêm mạc dạ dày cừu. Khi tăng nồng độ 2 polyme thì khả
Trong nghiên cứu này, khối lượng CP 934P thay đổi trong phạm vi hẹp (50 – 55 mg) so với HPMC K100M (45 – 135 mg) nên tác giả nhận thấy ảnh hưởng của HPMC K100M tới các biến đầu ra chiếm ưu thế hơn. Thông qua những kết quả thu nhận được, công thức tối ưu được lựa chọn để làm cơ sở cho những nghiên cứu tiếp theo [19]. Khả năng hòa tan và hấp thu của viên nén ACV KDSH bào chế có chứa natri lauryl sulfat ở các nồng độ khác nhau (2 – 4 %) với vai trò là chất tăng thấm và viên nén qui ước trên thị trường ACIVIR 200mg được nghiên cứu. Mô hình ruột lộn
được sử dụng để nghiên cứu tính thấm và khả năng KDSH của viên nén bào chế. Tác giả đã nghiên cứu tương quan giữa hòa tan và hấp thu in - vitro qua niêm mạc ruột non gà để dựđoán ảnh hưởng của tốc độ hòa tan và thấm tới hấp thu thuốc từ
viên nén bào chế và chế phẩm trên thị trường. Kết quả nghiên cứu cho thấy viên nén qui ước có hệ số thấm của ACV thấp nhất 0,778×10-9 cm/giây. Viên nén KDSH bào chế có hệ số thấm tăng theo nồng độ natri lauryl sulfat trong công thức, viên nén chứa 4% natri lauryl sulfat có hệ số thấm cao nhất 5,231×10-9 cm/giây, có triển vọng cải thiện SKD của ACV [18].
Panigrahy R.N. và cộng sự [29] tiến hành nghiên cứu bào chế viên nén ACV KDSH dạng cốt theo phương pháp dập thẳng, sử dụng các polyme KDSH CP 971P, natri alginat, HPMC K15M. Các nghiên cứu về tương tác giữa các thành phần được phân tích bằng quang phổ hồng ngoại cho thấy không có sự tương tác giữa dược chất và polyme. Kết quả thực nghiệm chứng minh tất cả các mẫu viên bào chế đều
đạt chất lượng tốt về độ cứng (5 - 6 kg/cm2), mật độ (~ 1 g/cm3), hàm lượng dược chất (> 90 %) và thời gian kết dính ex - vivo (> 12 giờ); trong đó CP 971P có khả
năng KDSH tốt hơn HPMC K15M và natri alginat. Viên nén bào chế đều có khả
năng trương nở tốt, GPDC kéo dài 12 giờ theo động học bậc không. Nghiên cứu độ ổn định của lô tối ưu cho thấy các đặc tính lý hóa của thuốc không thay đổi đáng kể
sau 90 ngày bảo quản ở điều kiện lão hóa cấp tốc (nhiệt độ 40°C, độ ẩm tương đối 75%).
Safaa S. El Gamal và cộng sự [32] đã tiến hành nghiên cứu bào chế viên nén nổi dạng cốt chứa ACV, sử dụng polyme HPMC 4000, compritol 888 và natri bicarbonat. Nghiên cứu khả năng nổi in - vitro chứng minh viên bào chế với 10% NaHCO3 cho khả năng nổi tốt nhất. Tăng lượng tá dược tạo khí không những không có ảnh hưởng tốt đến thời gian nổi mà còn làm tăng nhanh quá trình giải phóng dược chất. Tất cả mẫu viên bào chếđều thể hiện khả năng nổi tốt với thời gian tiềm
tàng dao động từ 35 - 160 giây và duy trì sự nổi trong suốt quá trình thử nghiệm (12 giờ). Thời gian tiềm tàng tăng khi tăng lượng HPMC 4000. Quá trình giải phóng dược chất tuân theo mô hình động học khuếch tán Higuchi. Các nghiên cứu quang phổ hồng ngoại và DSC chỉ ra không có sự tương tác giữa dược chất và polyme. Mẫu viên tối ưu được trộn thêm 100mg chất cản quang bari sulfat và tiến hành đánh giá thời gian lưu lại dạ dày trên người tình nguyện bằng phương pháp chụp X quang. Kết quả nghiên cứu cho thấy viên lưu lại dạ dày trong thời gian là 5 giờ. Đây là một kết quả khả quan cho những nghiên cứu tiếp theo.
Shahi S.và cộng sự [36] đã tiến hành nghiên cứu bào chế viên nén nổi ACV theo phương pháp dập thẳng, kết hợp 2 loại polyme làm chậm giải phóng: HPMC K15M và oxit polyethylen (Polyox WSR 303). Biến độc lập là nồng độ Polyox WSR 303 (X1) và HPMC K15M (X2); biến phụ thuộc là % ACV giải phóng ở thời
điểm 3, 9 và 12 giờ (Q3, Q9, và Q12). Phân tích ANOVA và phân tích hồi quy cho thấy có sự tác động đáng kể của loại và tỷ lệ polyme tới các biến đầu ra. Các thành phần khác của viên bao gồm tá dược tạo khí natri bicarbonat kết hợp với acid citric khan, polyvinyl pyrolidon (PVP K30) đóng vai trò là chất kết dính khô và tá dược
độn là Avicel PH 102. Kết quả nghiên cứu cho thấy độ dày của tất cả mẫu viên dao
động trong khoảng 4,98 ± 0,07 – 5,17 ± 0,1 mm; độ cứng đạt 5 kg/cm2. Thời gian tiềm tàng tăng khi độ cứng của viên tăng (> 5 – 6 kg/cm2). Các mẫu viên bào chế đều thể hiện khả năng nổi tốt với thời gian tiềm tàng (tlag) dưới 1 phút và duy trì sự
nổi trong 12 giờ. Thông qua kết quả nghiên cứu, công thức F2 với thành phần Polyox WSR 303 (50 mg) và HPMC K15M (15 mg) cho kết quả tốt nhất (thời gian tiềm tàng 9,73 ± 0,46; Q3: 18,94 ± 1,20; Q9: 60,29 ± 0,96; Q12: 82,65 ± 0,75; độ
cứng : 5,1 ± 0,123). Nghiên cứu độ ổn định của lô tối ưu cho thấy các đặc tính lý hóa của thuốc không có sự thay đổi đáng kể và hàm lượng dược chất vẫn đạt trên 100% trong 3 tháng bảo quản ởđiều kiện lão hóa cấp tốc
Sapkal S.B. và cộng sự [33] đã nghiên cứu bào chế viên nén nổi, KDSH ACV dùng kết hợp cả 3 polyme: HPMC K100M, HPMC K15M và CP 934P, tác nhân tạo khí là natri bicarbonat kết hợp với acid citric. Kết quả nghiên cứu cho thấy cả 7 công thức với tỷ lệ polyme khác nhau đều thể hiện khả năng nổi in - vitro tốt, trong đó công thức 7 chứa 280 mg HPMC K100M – 70 mg HPMC K15M – 100 mg CP 934P có thời gian nổi kéo dài nhất (> 24 giờ) và sau 24 giờ giải phóng 99,45% ACV. Lô 7 được nghiên cứu độổn định ởđiều kiện lão hóa cấp tốc trong 2 tháng và
cho thấy không có sự thay đổi đáng kể về khả năng GPDC. Do đó, công thức 7
được lựa chọn là công thức tối ưu để tiếp tục những nghiên cứu tiếp theo.
Tavakoli N. [39] và cộng sựđã tiến hành nghiên cứu bào chế hệ nổi, KDSH chứa ACV theo phương pháp dập thẳng. Các thành phần cơ bản của viên gồm tá dược tạo khí (natri hydrocarbonat kết hợp với acid citric), polyme KDSH HPMC K4M kết hợp với CP hoặc Natri carboxy methyl cellulose, Polyvinyl pyrrolidon, natri alginat. Nghiên cứu khả năng nổi cho thấy viên chứa 15% tá dược tạo khí có tlag là 10 - 30 giây, thời gian nổi kéo dài 24 giờ. Sau 12 giờ, khoảng 60 - 90% ACV
được giải phóng. Tốc độ giải phóng dược chất giảm khi tăng tỷ lệ polyme. Thông qua các kết quả nghiên cứu cho thấy viên bào chế với 15 % tá dược tạo khí, 20 – 30% HPMC K4M, 30 % NaCMC (hoặc 20 % PVP, 20 % natri alginat) có khả năng nổi tốt và giải phóng dược chất in - vitro kéo dài. Tóm lại, sự kết hợp của một polyme cellulose (HPMC) với một hoặc nhiều polyme có nguồn gốc tự nhiên hoặc polyme được sản xuất bằng phương pháp tống hợp hóa học có thể bào chế một hệ
nổi, KDSH đạt các yêu cầu về thời gian tiềm tàng, thời gian nổi, khả năng kết dính và tốc độ giải phóng dược chất.
Gần đây, tại trường ĐH Dược Hà Nội, đã có một số công trình nghiên cứu về
dạng thuốc kết dính sinh học. Điển hình là dạng viên nén ACV KDSH đặt phụ khoa GPKD trong vòng 12 giờ được bào chế với các polyme KDSH như CP 934P, HPMC E6, HPMC E15, Hydroxyl propyl cellulose và PVP. Kết quả nghiên cứu cho thấy việc kết hợp CP 934P và HPMC E6 ở tỷ lệ thích hợp cho phép bào chế được viên nén ACV có khả năng KDSH tốt và kiểm soát giải phóng dược chất kéo dài 12 giờ [3]. Để hoàn thiện nghiên cứu, đáp ứng nhu cầu thực tế, viên nén ACV KDSH
đặt phụ khoa được tiếp tục nghiên cứu để kéo dài quá trình giải phóng dược chất 24 giờ. Nghiên cứu đã bước đầu xây dựng mô hình đánh giá giải phóng in – vivo trên thỏ. Kết quả thu được đã chứng tỏ viên nén bào chế có khả năng KDSH tốt và kiểm soát GPDC kéo dài 24 giờ [4].
Tóm lại, hệ nổi, KDSH chứa ACV được tập trung nghiên cứu trong những năm gần đây và những kết quả thu được cho thấy những ưu điểm vượt trội của dạng bào chế này so với các viên quy ước thông thường. Trong nước hiện chưa có đơn vị
nào sản xuất hệ thuốc KDSH chứa ACV, vì vậy đề tài đặt vấn đề nghiên cứu bào chế và đánh giá sinh khả dụng chế phẩm này nhằm nâng cao hiệu quảđiều trị của hoạt chất, đồng thời phát triển một hệ thuốc mới, có khả năng ứng dụng vào thực tiễn.
Từ các nghiên cứu đã thực hiện, có thể rút ra một số nhận xét như sau: (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
- Phương pháp bào chế hay được sử dụng là phương pháp dập thẳng, rất ít nghiên cứu tiến hành bào chế viên theo phương pháp xát hạt ướt. Nguyên nhân có thể do khả năng trương nở mạnh của các polyme KDSH trong môi trường thân nước, gây khó khăn trong quá trình xát hạt cũng như trong việc tìm kiếm một tá dược dính phù hợp.
- Các polyme KDSH hay được sử dụng là Carbopol (CP 934P, CP971P), hydroxyl propyl methyl cellulose (HPMC K100M, HPMC K15M, HPMC K4M), natri alginat. Các mẫu viên bào chế với các polyme trên ở tỷ lệ thích hợp đều đạt các yêu cầu chất lượng đã đề ra: kết dính tốt với niêm mạc dạ dày, kéo dài quá trình giải phóng dược chất trên 12 giờ. Trong đó, Carbopol thể hiện khả năng kết dính tốt nhất do Carbopol liên kết với glycoprotein màng nhầy bằng liên kết hydro, lực Van der Waal, những liên kết đóng vai trò quan trọng nhất trong quá trình KDSH.
- Đểđảm bảo duy trì tốt khả năng lưu giữ thuốc ở dạ dày giúp cho quá trình hấp thu dược chất ổn định hơn, nhiều nghiên cứu đã tiến hành kết hợp hệ nổi và hệ KDSH. Natri bicarbonat và acid citric là hai tá dược sinh khí hay được sử dụng với mục đích bào chế viên có thời gian tiềm tàng ngắn và thời gian nổi kéo dài 12 giờ. Khi thử
nghiệm trên người, viên bào chế cho thấy thời gian lưu tại dạ dày trên 5 giờ.